頭頸外科(耳鼻咽喉口腔甲狀腺)

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一種起源于甲狀腺C細(xì)胞的少見惡性腫瘤，約占甲狀腺癌的5-8%[1]。血清降鈣素和癌胚抗原（CEA）是MTC主要的腫瘤標(biāo)記物?，F(xiàn)回顧性分析以血清CEA升高為首要表現(xiàn)的3例MTC的臨床資料，來探討該病的診治特點(diǎn)。1. 病例資料1.1 一般資料收集以血清CEA升高為首要表現(xiàn)的MTC 3例，其中男2例，女1例，年齡分別為59歲、37歲、54歲。本組3例入院前均有血清CEA升高史，病程最短1月，最長24月，CEA升高范圍16.95~313.21μg/L（參考值：0~5μg/L），其他腫瘤指標(biāo)AFP、CA199、CA242、CA125、CA153均正常。本組1例患“慢性胃炎”10余年，1例有“膽石癥、甲亢”病史，其中2例患者的父親均有消化道惡性腫瘤史（分別為食管癌、胃癌）。體檢除1例觸及左側(cè)甲狀腺一枚3.5cm質(zhì)硬結(jié)節(jié)外，其余2例均未觸及甲狀腺明顯結(jié)節(jié)；3例均未觸及頸部明顯淋巴結(jié)腫大。1.2 診治經(jīng)過3例患者入院后全部行胸、腹部及盆腔CT掃描未見明顯異常，胃鏡、腸鏡僅提示慢性胃炎、慢性腸炎，未發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤性病灶，腹部、泌尿系超聲未見異常，1例女性患者行乳腺及婦科超聲檢查均屬正常改變。排除CEA升高常見的腫瘤后進(jìn)一步檢查甲狀腺超聲發(fā)現(xiàn)2例甲狀腺單發(fā)結(jié)節(jié)，1例雙側(cè)葉多發(fā)結(jié)節(jié)，上述結(jié)節(jié)直徑0.8 cm ~3.8cm，以中低回聲為主，邊界欠清晰，形態(tài)不規(guī)則，CDFI均顯示結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊血流信號較豐富，其中1例結(jié)節(jié)內(nèi)伴多發(fā)鈣化灶。頸部增強(qiáng)CT提示甲狀腺病灶密度均偏低，病灶大小同超聲所見，增強(qiáng)后有不同程度強(qiáng)化，3例均發(fā)現(xiàn)患側(cè)頸部淋巴結(jié)略腫大，增強(qiáng)后可見強(qiáng)化。本組3例甲狀腺功能及抗體均無異常。術(shù)前3例患者血清降鈣素均明顯升高，分別為：>2000ng/L、361.00ng/L、150.63 ng/L（參考值：0~8.4 ng/L）。術(shù)前擬診甲狀腺腫瘤行手術(shù)治療。1例行甲狀腺全切術(shù)加左頸改良式淋巴結(jié)清掃，1例行右側(cè)甲狀腺腺葉峽部切除加右頸改良式淋巴結(jié)清掃，另一例因術(shù)中冰凍提示結(jié)節(jié)性甲狀腺腫僅行右側(cè)甲狀腺腺葉、峽部及左甲狀腺部分切除，術(shù)后常規(guī)病理證實(shí)甲狀腺髓樣癌后再行右頸改良式淋巴結(jié)清掃術(shù)。1.3 結(jié)果本組3例患者術(shù)后病理證實(shí)為甲狀腺髓樣癌，均為單側(cè)單發(fā)病灶，大小分別為3.5cm×2.5cm×2.0cm、1.5 cm×0.8 cm×1.0cm、0.8cm×0.6cm×0.5cm，免疫組化：CEA（+），Calcitonin（+），Syn（+），TTF1(+)，CgA(+)，TG（-）。行頸部改良式淋巴結(jié)清掃的3例患者中術(shù)后僅1例發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3/19）。術(shù)后監(jiān)測隨訪血清降鈣素和CEA均降至正常范圍，值得一提的是同一病例血清CEA下降的速度較降鈣素緩慢，本組3例患者血清降鈣素在術(shù)后1月內(nèi)全部恢復(fù)正常，而CEA降至正常范圍至少需要1月，最長3月。術(shù)后隨訪至今，3例均健在，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移。2. 討論2.1 MTC概述甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞），是一種相對少見的甲狀腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在甲狀腺癌中所占的比例，一般認(rèn)為在3 %～12 % ，國外文獻(xiàn)報道為5 %～8%。MTC因其發(fā)病率不高，加之部分病例比較隱匿，臨床診斷比較困難，容易將MTC診斷為甲狀腺良性腫瘤、未分化癌、低分化濾泡癌及惡性淋巴瘤等，誤診率較高。MTC分為散發(fā)性和家族性兩大類，散發(fā)性甲狀腺髓樣癌(SMTC)臨床最多見，約占MTC的70 %～80 %，發(fā)病高峰年齡為50～60歲，女性稍多，常累及一側(cè)腺體，不伴其他內(nèi)分泌疾病。本組3例屬SMTC，平均年齡50歲，均為單側(cè)單發(fā)病灶，除MTC外未發(fā)現(xiàn)其他內(nèi)分泌腫瘤證據(jù)，與文獻(xiàn)報道相符。家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)僅占20 %～30 %，屬于常染色體顯性遺傳病，發(fā)病年齡較SMTC提前約10～20 歲，男女發(fā)病率無差別，大多數(shù)存在多中心病灶，易累及雙側(cè)腺體。MTC的預(yù)后較分化型甲狀腺癌差，據(jù)統(tǒng)計，5、10、15年生存率分別是78％、61.4％、57.5％。2.2 血清降鈣素、CEA與MTC的關(guān)系MTC屬APUD系腫瘤，能合成和分泌多種生物活性物質(zhì)，包括降鈣素、癌胚抗原(CEA)、促腎上腺皮質(zhì)激素、組織胺、淀粉樣蛋白、生長抑素、前列腺素和血管活性肽等。其中血清降鈣素和CEA在大多數(shù)MTC患者中表達(dá)增高，是MTC常用的腫瘤標(biāo)記物。血清降鈣素作為MTC最理想的診斷指標(biāo)，不僅能反映臨床上明顯的原發(fā)、繼發(fā)灶存在，而且能提示亞臨床病灶、術(shù)后殘留、微灶轉(zhuǎn)移。在未經(jīng)刺激的情況下，血清降鈣素水平＞100 ng/L，則提示存在MTC。對于基礎(chǔ)降鈣素正常，但臨床上懷疑者或基礎(chǔ)降鈣素稍高者，應(yīng)行五肽胃泌素激發(fā)試驗。另有研究發(fā)現(xiàn)血清降鈣素升高的水平與腫瘤負(fù)荷正相關(guān)，即腫瘤越大、存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則增高更明顯。術(shù)后監(jiān)測血清降鈣素，是判斷腫瘤是否徹底切除、有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的良好指標(biāo)。本組3例術(shù)前血清降鈣素均超過100 ng/L，且降鈣素水平隨著病灶直徑增大而顯著升高，由于其半衰期僅10~20min，故根治性手術(shù)后可迅速下降，本組最短1例術(shù)后4天，最長僅1月即全部恢復(fù)正常，支持上述觀點(diǎn)。但是，包括美國ATA在內(nèi)的甲狀腺結(jié)節(jié)治療指南均未常規(guī)推薦降鈣素檢測，且由于MTC病例數(shù)不多，許多醫(yī)院仍未開展該項業(yè)務(wù)，因此臨床上容易造成MTC漏診或者誤診。CEA由胎兒胃腸道上皮組織、胰和肝細(xì)胞合成，在妊娠前6個月內(nèi)CEA 含量增高，出生后血清中含量極微或者不存在。CEA是一種器官非特異性腫瘤相關(guān)抗原，目前已廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的輔助診斷、療效評價和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測，但CEA在甲狀腺腫瘤中的應(yīng)用則較少。事實(shí)上，甲狀腺癌CEA水平升高并不少見，有文獻(xiàn)報道超過50%的MTC存在血清CEA的高表達(dá)，表達(dá)水平與降鈣素具有同步性。有學(xué)者通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血清CEA與降鈣素可聯(lián)合用于評估MTC病人的危險度分層，即根據(jù)兩者升高的水平判斷是否存在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，術(shù)后隨訪監(jiān)測CEA變化也有助于檢驗是否存在病灶殘留以及病情有無進(jìn)展（如復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移）。由于血清CEA半衰期較降鈣素長，約為2~8天，因此MTC術(shù)后血清CEA恢復(fù)正常的時間將更長。本組3例患者均以血清CEA升高為首要表現(xiàn)，且2例存在消化道疾病史及家族史，診治初期篩查重點(diǎn)均集中于上述提及的常見腫瘤，入院行胃鏡、腸鏡、胸腹部CT及乳腺、婦科超聲等檢查未發(fā)現(xiàn)異常后才將診斷思路轉(zhuǎn)向甲狀腺腫瘤，通過檢測血清降鈣素，臨床考慮MTC，采取及時有效的手術(shù)治療后所有患者的血清CEA及降鈣素在術(shù)后3個月內(nèi)全部恢復(fù)正常，隨訪中也觀察到血清CEA下降的過程較降鈣素滯后。這提醒臨床醫(yī)生，當(dāng)面對CEA異常的病人時，我們要拓寬診斷思路，除了考慮常見的消化道、呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)等常見腫瘤外，還應(yīng)注意檢查甲狀腺以排除MTC的可能性，檢測血清降鈣素將有助于MTC的診斷。2.3 治療MTC對化療、放療及131I治療均不敏感。根治性手術(shù)是目前MTC首選的治療措施。但是，對于MTC的手術(shù)方式及淋巴結(jié)清掃范圍，學(xué)術(shù)界一直存在爭議。MTC呈多中心性，在FMTC 中累及雙側(cè)腺葉者可達(dá)80 %～90 % ，SMTC 亦有20 %累及雙側(cè)腺葉。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式上，有研究表明，單側(cè)、腫瘤直徑< 2cm的MTC，發(fā)生中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別是68. 4 %和79 %，對側(cè)區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為42%。從預(yù)后看，國內(nèi)外的臨床資料顯示：預(yù)后最好的患者是行甲狀腺全切和功能性頸清的年輕患者，故手術(shù)徹底性是影響預(yù)后的重要因素。因此，有些學(xué)者主張對所有MTC患者均行甲狀腺全切術(shù)及功能性頸清掃，以確保手術(shù)的徹底性，從而降低復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。由于國內(nèi)絕大多數(shù)為SMTC，一味推行甲狀腺全切加功能性頸清可能導(dǎo)致部分患者接受不必要的手術(shù)切除范圍，術(shù)后出現(xiàn)甲狀腺功能不足和甲狀旁腺功能低下等并發(fā)癥的風(fēng)險也大大增加，有文獻(xiàn)報道，該術(shù)式術(shù)后甲狀旁腺功能低下等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率可高達(dá)22 %，因此認(rèn)為局限于單側(cè)原發(fā)灶的MTC可行患側(cè)甲狀腺腺葉峽部切除及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，而對于腫瘤較大（＞2cm）、突破包膜甚至侵及周圍組織以及頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者則考慮甲狀腺全切術(shù)的基礎(chǔ)上行功能性頸清掃。對于FMTC家族中RET突變者，90％以上最終將發(fā)展成MTC，因此一旦發(fā)現(xiàn)RET突變陽性則需早期預(yù)防性手術(shù)以提高療效。

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤。近年來甲狀腺癌發(fā)病率明顯增加。手術(shù)一直是甲狀腺癌的最佳治療手段。盡管絕大多數(shù)甲狀腺癌經(jīng)過規(guī)范化的手術(shù)后治療效果很好，生存期很長甚至不影響生命，但是與全身其他惡性腫瘤一樣，仍然存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能，因此，術(shù)后積極和密切地配合醫(yī)生隨訪將有助于及時發(fā)現(xiàn)并處理復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶。隨訪間隔原則上應(yīng)當(dāng)終生隨訪，一般手術(shù)結(jié)束后的第二年內(nèi)每三個月隨訪一次，第二年至第五年至少每六個月隨訪一次，第五年以后至少一年一次，當(dāng)然如果出現(xiàn)與治療有關(guān)的不適，應(yīng)及時去醫(yī)院就診。隨訪內(nèi)容彩色超聲： 超聲檢查具有無創(chuàng)傷、無輻射、操作簡便等特點(diǎn)，因此常常是甲狀腺癌術(shù)后首選的隨訪方法，超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)體檢不能摸到的甲狀腺癌復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性病灶。甲狀腺功能：包括T3、T4、TSH等。經(jīng)歷甲狀腺部分或者全部切除手術(shù)后甲狀腺功能往往存在不足（甲狀腺功能減退），加上術(shù)后需要長期服用甲狀腺素片，有可能導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂，所以需要定期監(jiān)測甲狀腺功能，然后根據(jù)檢查的結(jié)果調(diào)整用藥。甲狀腺球蛋白：甲狀腺球蛋白由甲狀腺組織分泌，正常情況下有很少量的甲狀腺球蛋白釋放入血，正常值＜10μg/L。全甲狀腺切除術(shù)后降低或者測不出，甲狀腺球蛋白升高則需要警惕腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移。甲狀腺球蛋白小于1μg/L時復(fù)發(fā)的幾率很低，在1μg/L～10μg/L之間時，復(fù)發(fā)的幾率約為20%左右，大于10μg/L，復(fù)發(fā)幾率大于60%。所以，全甲狀腺切除術(shù)后，動態(tài)監(jiān)測血清甲狀腺球蛋白可以預(yù)測早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。血清降鈣素：降鈣素也是由甲狀腺組織分泌的，正常人血清中降鈣素含量甚微?；加屑谞钕偎铇影r，血清降鈣素水平明顯高于正常，手術(shù)切除甲狀腺髓樣癌后其血清含量會迅速下降，如恢復(fù)正常，說明切除徹底，如仍然較高提示腫瘤殘留或者已發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)后監(jiān)測血清降鈣素是監(jiān)測甲狀腺髓樣癌治療效果、早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移病灶的有效方法。此外，胸片、腹部B超、頭顱MRI、全身骨掃描、PET等檢查也有助于發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。隨訪用藥甲狀腺癌術(shù)后往往需要長期服用左旋甲狀腺素片（優(yōu)甲樂），應(yīng)根據(jù)TSH的水平調(diào)整甲狀腺素片的用量。每2～3個月應(yīng)檢查一次血清TSH值，將TSH值控制在正常與輕度甲狀腺功能亢進(jìn)之間。

甲狀腺結(jié)節(jié)大多數(shù)系良性病變，體積較小時對人體不會造成傷害，并不需要手術(shù)，定期復(fù)查即可。但出現(xiàn)下列情形時建議手術(shù)治療：第一，高度懷疑惡性，或者各種常規(guī)檢查沒有辦法排除惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)；第二、因氣管、食管或喉返神經(jīng)等受壓引起臨床癥狀；第三 胸骨后甲狀腺腫 第四 巨大甲狀腺腫影響美觀、工作和生活；第五 甲狀腺結(jié)節(jié)激發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)； 第六 甲狀腺結(jié)節(jié)導(dǎo)致患者長期心理負(fù)擔(dān)過重并堅決要求手術(shù)者。需要強(qiáng)調(diào)的是，良性甲狀腺結(jié)節(jié)應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥，需注意在切除病灶的前提上，盡量保留正常的甲狀腺組織。確診為惡性甲狀腺結(jié)節(jié)一定要做手術(shù)。甲狀腺手術(shù)也有禁忌，有些病人情況不允許，年紀(jì)大了或者身體各方面也不允許，心功能、腎功能都不好的也不能做手術(shù)，具體情況需要根據(jù)術(shù)前評估。 專家提示：若為良性且沒有其他方面問題，結(jié)節(jié)體積小的可以觀察為主，對于需要手術(shù)治療的良性甲狀腺結(jié)節(jié)，需要有明確的手術(shù)指征。惡性甲狀腺結(jié)節(jié)一般需要做手術(shù)。年紀(jì)過大以及重要器官不能耐受手術(shù)者，需要根據(jù)具體病情選擇保守治療手段。