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疾病： 卵巢癌
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輸卵管切除術(shù)真的能夠預(yù)防卵巢癌嗎？最近，有位病人，5年前，因良性病變，行子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。2個(gè)月前發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，行分期手術(shù)治療，術(shù)后病理組織學(xué)檢查是：卵巢高級(jí)別漿液性腺癌（IIb期）。病人有疑問(wèn)，為什么5年手術(shù)時(shí)，沒(méi)有將雙側(cè)卵巢切除？如果切除了，不就不會(huì)得卵巢癌了！？要回答第一部分問(wèn)題，就要搞清楚預(yù)防性卵巢切除的指征。一般來(lái)說(shuō)，有卵巢癌家族性遺傳史者，一級(jí)親屬在35歲以后，且完成生育功能者，可以選擇預(yù)防性雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（BSO）。同時(shí)，受術(shù)者也應(yīng)當(dāng)清楚，絕經(jīng)前婦女（尤其是年輕的絕經(jīng)前婦女）接受BSO后，會(huì)導(dǎo)致過(guò)早絕經(jīng)和激素大幅變化，進(jìn)而影響生活質(zhì)量、性功能、骨骼健康和罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。那么，什么是卵巢癌遺傳性家族史呢？是指遺傳物質(zhì)發(fā)生變化，或由致病基因控制的疾病，遺傳給子代的現(xiàn)象。如攜帶BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性變異女性，罹患卵巢癌（和乳腺癌）的風(fēng)險(xiǎn)極高。攜帶BRCA1基因突變女性一生中患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為44%~61%，而攜帶BRCA2基因突變的風(fēng)險(xiǎn)為17%~24%，其中大多數(shù)為高級(jí)別漿液性卵巢癌。在患有高級(jí)別漿液性卵巢癌的婦女中，胚系致病性變異的發(fā)生率要高很多（20%~25%）。因此，識(shí)別出攜帶致病性變異的高級(jí)別漿液性卵巢癌女性患者，并對(duì)其親屬進(jìn)行檢測(cè)，這些攜帶者可以考慮采取預(yù)防性干預(yù)措施。盡管該患者5年前47歲，且完成了生育功能，但是，尚未絕經(jīng)，且沒(méi)有家族史，不符合BSO指征，所以，未行卵巢切除術(shù)，僅行輸卵管切除術(shù)。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)，目前建議，對(duì)所有確診為上皮性卵巢癌的婦女，在診斷時(shí)，進(jìn)行胚系檢測(cè)（對(duì)不攜帶胚系致病性變異的婦女進(jìn)行體細(xì)胞檢測(cè)），為其治療提供依據(jù)，并對(duì)發(fā)現(xiàn)變異婦女的親屬進(jìn)行后續(xù)咨詢和檢測(cè)。此外，還通過(guò)“回溯“計(jì)劃對(duì)以前診斷為卵巢癌但當(dāng)時(shí)未接受檢測(cè)的婦女進(jìn)行回溯檢測(cè)。盡管這些胚系基因突變?cè)谄胀ㄈ巳褐蟹浅：币?jiàn)（合計(jì)小于1%），但在高風(fēng)險(xiǎn)人群之外，有關(guān)此類篩查計(jì)劃的風(fēng)險(xiǎn)和益處的數(shù)據(jù)非常有限，所以，普通人群相關(guān)基因篩查是一個(gè)值得探討的方略，已有學(xué)者呼吁進(jìn)行人群基因檢測(cè)。要回答第二部分問(wèn)題很簡(jiǎn)單。歷史上，BSO一直被視為降低攜帶胚系致病性BRCA突變女性風(fēng)險(xiǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)。這不僅能將卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低80%~90%，還能將乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)減半，但是要搞清楚預(yù)防的概念。由于大部分高級(jí)別漿液性卵巢癌起源于輸卵管，輸卵管切除術(shù)可能會(huì)減少這些不良影響。越來(lái)越多的證據(jù)也表明，僅行輸卵管切除術(shù)也能顯著降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輸卵管切除術(shù)可將普通人群罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)減半，隨后大多數(shù)研究的數(shù)據(jù)也支持這一發(fā)現(xiàn)。在遺傳風(fēng)險(xiǎn)較高的女性中，單純輸卵管切除術(shù)也可能降低患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于根治性輸卵管切除術(shù)（切除輸卵管及其相連部分卵巢）的小型試驗(yàn)，納入121名絕經(jīng)前、年齡≥35歲、遺傳風(fēng)險(xiǎn)高的女性，其中40%女性繼續(xù)接受雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，中位隨訪7.3年后發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有人被診斷出新發(fā)婦科惡性腫瘤?？梢?jiàn)，預(yù)防是降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，減少發(fā)病率，而非完全避免相應(yīng)疾病的發(fā)生。不幸的是，這位病人，盡管切除了雙側(cè)輸卵管，也沒(méi)有避免罹患卵巢癌。綜上所述，攜帶BRCA1、BRCA2基因，或其他已知易感基因胚系致病性變異女性，在35歲、完成生育功能以后，有必要接受預(yù)防性雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)（BSO），其子代應(yīng)常規(guī)做基因篩查，并遵循上述原則。而普通人群女性，在行子宮切除術(shù)時(shí)，應(yīng)常規(guī)接受預(yù)防性雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。
低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療多線治療后復(fù)發(fā)卵巢癌：一項(xiàng)初步研究研究背景近年來(lái)，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在治療各類實(shí)體腫瘤方面顯示出良好的療效。在婦科腫瘤領(lǐng)域，該聯(lián)合療法已作為晚期/復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的二線治療被寫(xiě)入臨床指南，成為治療常規(guī)。但在傳統(tǒng)的20mg侖伐替尼推薦劑量下，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)所致停藥率均居高不下。既往研究表明，治療過(guò)程中侖伐替尼中斷時(shí)間較短的患者相比于中斷時(shí)間較長(zhǎng)的患者，有更好的生存結(jié)局；在復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌中，侖伐替尼劑量減低組（＜20mg）對(duì)比推薦劑量組（20mg），其療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率及停藥率大大降低。此外，卵巢癌作為致死率最高的婦科腫瘤，雖然一線治療（腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療）的療效多數(shù)滿意，但超過(guò)70%的患者最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，大多數(shù)患者最終會(huì)對(duì)鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性。對(duì)于鉑耐藥卵巢癌，傳統(tǒng)的非鉑化療有效率僅為10%-15%，而且既往多線治療累積的毒性使得患者后續(xù)也無(wú)法繼續(xù)接受高毒性化療。目前，鉑耐藥卵巢癌的治療模式正在向“去化療”方向轉(zhuǎn)變。近年來(lái)，一些新興療法如抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、人表皮生長(zhǎng)因子受體2抑制劑及抗體偶聯(lián)藥物索米妥昔單抗，對(duì)于鉑耐藥卵巢癌僅顯示出有限的反應(yīng)率，約為10-30%。有關(guān)侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療卵巢癌的報(bào)道有限，一些小型研究發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合療法對(duì)于復(fù)發(fā)/鉑耐藥卵巢癌初顯療效。基于以上，我們團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)評(píng)價(jià)低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療既往治療過(guò)的復(fù)發(fā)卵巢癌的有效性及安全性的初步研究，旨在為這類患者提供新的治療選擇。研究設(shè)計(jì)在這項(xiàng)單臂、前瞻性、探索性研究中，既往接受過(guò)一線以上復(fù)發(fā)治療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者被納入，接受低劑量侖伐替尼（根據(jù)患者體重，予8或12mg，每日一次）聯(lián)合PD-1抑制劑治療直到疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。研究的主要終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率（ORR），次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）及安全性。研究結(jié)果數(shù)據(jù)截止2023年12月31日，共15例卵巢癌患者，中位隨訪時(shí)間11個(gè)月。既往接受過(guò)治療的中位線數(shù)為3。80.9%的患者侖伐替尼起始劑量為8mg，其余患者為12mg；76.2%的患者接受的PD-1抑制劑為特瑞普利單抗（商品名：拓益）。ORR為46.7%（95%CI21.3%—73.4%），中位PFS及OS分別為4.1個(gè)月（95%CI2.6—5.6）和11.9個(gè)月（95%CI10.6—13.2）。安全性方面，總體入組人群無(wú)4、5級(jí)不良事件發(fā)生，38.1%的患者因不良反應(yīng)進(jìn)行了侖伐替尼的減量，在減量的患者中，侖伐替尼最低的使用劑量為4mg，僅有1位患者因不良反應(yīng)停止治療。研究結(jié)論這是首個(gè)在婦科腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的前瞻性研究。研究表明，低劑量侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療既往接受過(guò)復(fù)發(fā)后治療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者具有良好的療效及耐受性，研究結(jié)論值得在更大型的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。展望上述研究已于2024年4月在線發(fā)表于婦科腫瘤領(lǐng)域權(quán)威期刊InternationalJournalofGynecologicalCancer?；谠撗芯恐械蛣┝縼龇ヌ婺崧?lián)合PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)卵巢癌的亮眼數(shù)據(jù)，我們目前開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性單臂II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估侖伐替尼（石藥集團(tuán)）聯(lián)合特瑞普利單抗用于復(fù)發(fā)/鉑耐藥卵巢癌患者的有效性及安全性，該臨床試驗(yàn)已于美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站進(jìn)行了官方注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：NCT06241105），目前仍在招募患者中。該研究旨在為復(fù)發(fā)/鉑耐藥卵巢癌患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、降低不良反應(yīng)發(fā)生率的同時(shí)，提供一種新的“去化療”抗腫瘤治療選擇。