郭軍
主任醫(yī)師 教授
科主任
腫瘤內(nèi)科連斌
主任醫(yī)師 副教授
4.0
腫瘤內(nèi)科盛錫楠
主任醫(yī)師 教授
3.9
腫瘤內(nèi)科斯璐
主任醫(yī)師 教授
3.9
腫瘤內(nèi)科崔傳亮
主任醫(yī)師 副教授
3.8
腫瘤內(nèi)科王軒
副主任醫(yī)師 副教授
3.8
腫瘤內(nèi)科遲志宏
主任醫(yī)師
3.8
腫瘤內(nèi)科毛麗麗
主任醫(yī)師
3.7
腫瘤內(nèi)科唐碧霞
副主任醫(yī)師
3.7
腫瘤內(nèi)科鄢謝橋
副主任醫(yī)師
3.7
李思明
副主任醫(yī)師 講師
3.7
腫瘤內(nèi)科白雪
副主任醫(yī)師 副教授
3.7
腫瘤內(nèi)科周莉
主治醫(yī)師
3.7
腫瘤內(nèi)科李娟
主治醫(yī)師
3.7
腫瘤內(nèi)科魏曉婷
主治醫(yī)師
3.7
腫瘤內(nèi)科段榮
醫(yī)師
3.6
腫瘤內(nèi)科齊忠慧
醫(yī)師
3.6
黑色素瘤可分為五種亞型:皮膚型、肢端型、黏膜型,眼部黑色素瘤、原發(fā)不明黑色素瘤。其中黏膜黑色素瘤中國人群高發(fā)且預(yù)后極差,總體生存率明顯低于皮膚黑色素瘤。國際上皮膚黑色素瘤已經(jīng)建立了規(guī)范的AJCC分期系統(tǒng),但大多數(shù)用于皮膚黑色素瘤分期的預(yù)后指標(biāo),如原發(fā)腫瘤厚度和潰瘍,或使用前哨淋巴結(jié)活檢進(jìn)行分期,均尚未顯示適用于黏膜黑色素瘤。因此,提出、建立和驗(yàn)證適用于不同原發(fā)部位黏膜黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)化分期系統(tǒng)的臨床需求迫在眉睫。近日,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授團(tuán)隊(duì)基于中國研究在AnnSurgOncol期刊率先提出黏膜黑色素瘤國際分期新標(biāo)準(zhǔn)。郭軍教授團(tuán)隊(duì)前期發(fā)表于AnnOncol(2017)、AnnSurgOncol(2018)的兩項(xiàng)研究結(jié)果于全球首次比較不同原發(fā)部位黏膜黑色素瘤的自然病程、轉(zhuǎn)移模式,結(jié)果提示頭頸(鼻咽、口咽)、消化道(食管、直腸肛管)、泌尿生殖道(泌尿道、婦科生殖道)等部位來源黑色素瘤的1/2/5年生存率相似,提示不同部位來源的黏膜黑色素瘤具有類似的生物學(xué)行為、自然病程、轉(zhuǎn)移模式,為黏膜黑色素瘤的臨床研究設(shè)計(jì)及未來分期系統(tǒng)的建立奠定了基礎(chǔ)?;谇捌谘芯炕A(chǔ),本研究進(jìn)一步擴(kuò)大了隊(duì)列,共納入全國4個(gè)中心(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心、吉林大學(xué)第一醫(yī)院、云南省腫瘤醫(yī)院)的1814例黏膜黑色素瘤患者(這也是迄今為止報(bào)道的世界上黏膜黑色素瘤最大研究隊(duì)列),經(jīng)過多因素分析,再次驗(yàn)證了不同原發(fā)部位黏膜黑色素瘤具有類似的預(yù)后,適用于統(tǒng)一分期。研究發(fā)現(xiàn),對于黏膜黑色素瘤,原發(fā)腫瘤厚度和潰瘍不是獨(dú)立預(yù)后因素,提出腫瘤浸潤深度(T1,腫瘤侵犯黏膜或黏膜下層;T2,腫瘤侵犯肌層;T3,腫瘤侵犯外膜;T4,腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu))為早中期黏膜黑色素瘤的分層預(yù)后因素。不同于皮膚黑色素瘤,III期黏膜黑色素瘤按區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)分為:IIIA,1個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1);IIIB期,≥2個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2)。對于晚期黏膜黑色素瘤,皮膚黑色素瘤的分層因素得到驗(yàn)證并應(yīng)用?;诖?,提出黏膜黑色素瘤分期國際新標(biāo)準(zhǔn),StageI:T1N0M0;StageII:T2-4N0M0;StageIIIA:T1-4N1M0;StageIIIB:T1-4N2M0;StageIV:TanyNanyM1。該分期系統(tǒng)為全球首個(gè)針對于不同原發(fā)部位黏膜黑色素瘤的分期系統(tǒng),未來將有助于規(guī)范化黏膜黑色素瘤分期,為臨床診治和轉(zhuǎn)化研究提供基礎(chǔ)。參與該項(xiàng)研究的團(tuán)隊(duì)還包括中山大學(xué)腫瘤防治中心張曉實(shí)教授、吉林大學(xué)第一醫(yī)院吳荻教授、云南省腫瘤醫(yī)院李科教授等團(tuán)隊(duì),研究同時(shí)得到了美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心CharlesM.Balch教授和JeffreyE.Gershenwald教授的大力指導(dǎo),值得一提的是,CharlesM.Balch、JeffreyE.Gershenwald兩位教授是近幾版皮膚黑色素瘤AJCC分期系統(tǒng)的最主要貢獻(xiàn)專家。
阿昔替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期粘膜黑色素瘤的臨床研究3年更新數(shù)據(jù)李思明,吳曉雯,鄢謝橋,周莉,遲志宏,斯璐,崔傳亮,唐碧霞,毛麗麗,連斌,王軒,白雪,代杰,孔燕,XiongwenTang,馮輝,姚盛,KeithTFlaherty,郭軍,盛錫楠粘膜黑色素瘤(mucosalmelanoma,MM)是一種起源于粘膜的黑色素瘤亞型,最常見于口腔、鼻腔、胃腸道和泌尿生殖道。粘膜黑色素瘤在西方人群中是一種罕見的黑色素瘤亞型,僅占所有黑色素瘤的1-2%;但在亞洲人群中是第二常見的亞型,約占其黑色素瘤發(fā)病的20-30%。粘膜黑色素瘤病程隱匿但侵襲性強(qiáng),多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是疾病晚期,預(yù)后極差,其5年總生存(overallsurvival,OS)率僅為25%左右。晚期黑色素瘤長期以來缺乏有效治療手段。無論粘膜來源還是皮膚來源的黑色素瘤(cutaneousmelanoma,CM),其對化療的敏感性極差??寡苌傻陌邢蛑委熇绨⑽籼婺釂嗡幹委煹染传@療效突破。隨著以分子變異特征為導(dǎo)向的精準(zhǔn)治療時(shí)代的來臨,黑色素瘤的治療也逐漸轉(zhuǎn)向針對特異性基因突變的精準(zhǔn)靶向治療,例如針對BRAF突變的新藥研究獲得了療效突破。但粘膜黑色素瘤中BRAFV600突變發(fā)生率較低,針對BRAF突變的靶向藥物在粘膜黑色素瘤的臨床應(yīng)用十分有限。在過去的十年中,以PD-1抗體和CTLA-4抗體為代表的免疫治療的出現(xiàn),為皮膚黑色素瘤的臨床治療帶來了巨大的進(jìn)步,但同樣對粘膜黑色素瘤治療的改善有限。臨床研究表明,來自亞洲人群和高加索人群的粘膜黑色素瘤患者接受PD-1單抗治療的總體客觀緩解率(ORR)分別為0%-13.3%,以及23.3%。由于化療、靶向治療、免疫治療單藥治療療效差強(qiáng)人意,我們需要不斷探索新型、有效的治療方式,以期改變當(dāng)前粘膜黑色素瘤的治療現(xiàn)狀。體內(nèi)研究則表明,在小鼠結(jié)腸癌模型中同時(shí)抑制VEGF和PD-1通路,可增加T細(xì)胞浸潤,并協(xié)同抑制腫瘤生長。此外,血管正常化理論也認(rèn)為,抗VEGF治療能夠?qū)е卵苤厮芎驼;?,克服抑制性免疫微環(huán)境,并增加免疫細(xì)胞浸潤和活化,從而與免疫治療起到協(xié)同作用,并在IFNγ介導(dǎo)的血管重塑進(jìn)程中進(jìn)一步促進(jìn)血管正?;?。因此,我們北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開始嘗試靶向與免疫治療的聯(lián)合,并于2017年開展了一項(xiàng)1b期前瞻性臨床研究,應(yīng)用阿昔替尼聯(lián)合特瑞普利單抗(一種PD-1單抗)一線治療轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤患者(ClinicalTrials.gov官網(wǎng)的臨床試驗(yàn)注冊號:NCT03086174)。在2018年披露的初步結(jié)果中,該聯(lián)合方案顯示出可控的安全性,以及良好的抗腫瘤活性(ORR48.3%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間[PFS]7.5個(gè)月),研究結(jié)果發(fā)表于腫瘤學(xué)頂級雜志JournalofClinicalOncology(JCO)中。該聯(lián)合方案的療效數(shù)據(jù)取得歷史性突破[29],從而被美國食品和藥物管理局(FDA)授予孤兒藥和快速通道認(rèn)定,批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤的一線治療。正是由于這種突破性療效,阿昔替尼與特瑞普利單抗聯(lián)合方案被寫入國內(nèi)外黑色素瘤臨床指南,成為轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤的重要一線治療選擇之一。近期我們把該研究開展3年以后的療效和安全性數(shù)據(jù)做了更新,更新研究數(shù)據(jù)于2022年2月在線發(fā)表于JournalforImmunoTherapyofCancer(JITC)雜志中(影響因子:13.751)。更新數(shù)據(jù)顯示如下:截至更新日期(2021年4月2日)為止,患者的中位隨訪時(shí)間為42.5個(gè)月。29例未接受過化療的轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤患者的中位總生存時(shí)間(OS)達(dá)到了20.7個(gè)月,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)仍為7.5個(gè)月,客觀緩解率(ORR)為48.3%。而且患者一旦出現(xiàn)腫瘤緩解,其中位的緩解持續(xù)時(shí)間可達(dá)13.4個(gè)月。所有患者的1年、2年、3年的總生存率分別為62.1%、44.8%和31.0%。該更新數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了阿昔替尼聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤的突破性療效。在這次的更新研究中,我們利用入組患者的病理切片進(jìn)行基因檢測,并進(jìn)行基因表達(dá)譜分析和其它生物標(biāo)志物分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)由12基因組成的基因表達(dá)譜(GEP)信號值與患者的PFS和OS時(shí)間顯著相關(guān),該12基因由8個(gè)免疫相關(guān)基因(CD274/PD-L1,CXCR6,CD27,CXCL9,IDO1,TIGIT,PDCD1LG2/PD-L2,LAG3)和4個(gè)血管生成相關(guān)基因(ANGPTL5,ANGPTL6,CD34,KDR)組成。GEP分值高的患者中位OS時(shí)間能達(dá)到35.6個(gè)月,中位PFS時(shí)間也能達(dá)到17.7個(gè)月。提示12基因GEP分析對于阿昔替尼與特瑞普利單抗的聯(lián)合治療具有較好的療效預(yù)測價(jià)值。
2021年ASCO腎癌治療進(jìn)展 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 鄢謝橋 盛錫楠近年來,以PD-1/L1單抗為代表的免疫治療影響了整個(gè)腎癌領(lǐng)域,晚期腎癌的一線治療已經(jīng)是以免疫聯(lián)合治療為主,免疫治療也逐漸前移,今年ASCO會(huì)議報(bào)告免疫治療用于高危腎癌術(shù)后輔助的臨床研究,另外非透明細(xì)胞腎癌的治療,也在不斷探索,我們將本屆ASCO會(huì)議關(guān)于腎癌的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述,供大家參考。一、高危腎癌術(shù)后輔助免疫治療取得突破高危腎癌的術(shù)后輔助治療,一直是臨床研究的熱點(diǎn),自從抗血管靶向藥物在晚期腎癌的治療取得突破以后,幾乎所有靶向藥物都開展用于高危腎癌的輔助治療研究,僅僅舒尼替尼用于高危腎癌術(shù)后輔助治療的3期臨床研究獲得無進(jìn)展生存獲益,但由于治療的生活質(zhì)量以及長期生存不能獲益,并未獲得國內(nèi)外的廣泛認(rèn)可,因此高危腎癌輔助治療仍未獲得實(shí)質(zhì)性突破。2021年ASCO會(huì)議報(bào)告了一項(xiàng)帕博利珠單抗用于高危腎透明細(xì)胞癌術(shù)后輔助治療的隨機(jī)對照雙盲III期臨床研究(KEYNOTE-564研究),入組患者要求符合下列特征之一:病理分期T2合并4級或肉瘤樣分化、任意級別T3或T4、任意T分期合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后,按照1:1隨機(jī)接受帕博利珠單抗或安慰劑治療一年,主要研究終點(diǎn)為無病生存期(DFS),次要終點(diǎn)包括OS和安全性結(jié)果。 整個(gè)研究共入組994例患者,兩組患者基線特征相似,兩組PD-L1 CPS≥1者分別為73.6%與76.9%。中位隨訪24.1月,首次既定的期中分析結(jié)果兩組患者中位DFS未達(dá)到,帕博利珠單抗治療組較安慰劑組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低32%(HR 0.68,95%CI 0.53-0.87,P=0.001),12月DFS率分別為85.7%和76.2%,24月DFS率分別為77.3%和68.1%,達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。亞組分析顯示,幾乎所有亞組更有利于帕博利珠單抗治療組。生存分析方面:兩組患者中位總生存未達(dá)到,帕博利珠單抗治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低46%(HR 0.54,95%CI 0.30-0.96,P=0.001),12月OS率分別為98.6%和98.0%,24月OS率分別為96.6%和93.5%。安全性方面:兩組治療相關(guān)的3-5級不良反應(yīng)分別是18.9%和1.2%,均未發(fā)生治療導(dǎo)致的死亡。KEYNOTE-564是首個(gè)對腎細(xì)胞癌輔助免疫治療表現(xiàn)出陽性結(jié)果的臨床研究,證實(shí)高危腎癌術(shù)后輔助免疫治療可以改善無復(fù)發(fā)生存,改變了高危腎癌輔助治療的格局,同期我們也看到類似的臨床研究也正在開展中,如IMmotion010研究、Checkmate914研究、Prosper研究、RAMPART研究,希望能夠重復(fù)KEYNOTE564研究的結(jié)果。但同時(shí)我們也要理性分析這項(xiàng)臨床研究,作為輔助治療,研究隨訪時(shí)間仍然較短,無進(jìn)展生存事件發(fā)生率兩組僅僅為22%與30%,因此包括總生存方面在內(nèi),仍需要更長時(shí)間的隨訪。同時(shí)看到亞組分析似乎年齡小于65歲、男性、ECOG評分為0分、PD-L1陽性人群更能獲益,這其中轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的人群似乎獲益更顯著,結(jié)合免疫輔助治療3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率將近20%,因此未來輔助免疫治療仍然需要在高危人群中進(jìn)行篩選,不是所有高危腎癌人群均適合輔助免疫治療。二、晚期腎透明細(xì)胞癌的治療1.晚期腎透明細(xì)胞癌的一線免疫聯(lián)合治療本次ASCO大會(huì)公布了數(shù)項(xiàng)免疫聯(lián)合靶向治療用于晚期腎癌一線治療3期臨床研究的長期隨訪數(shù)據(jù),這些隨訪數(shù)據(jù)不僅再次驗(yàn)證了其療效,但也看到長期隨訪數(shù)據(jù)獲得了更多治療相關(guān)信息,有利于臨床治療決策。(1) KEYNOTE-426研究42.8個(gè)月的隨訪KEYNOTE-426研究是一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼對照用于晚期腎透明細(xì)胞癌一線治療的隨機(jī)對照3期臨床研究,也是第一項(xiàng)評估晚期腎癌全人群接受免疫聯(lián)合治療的臨床研究,2019年ASCO-GU公布了其初步結(jié)果,推動(dòng)晚期腎癌一線治療全人群進(jìn)入免疫聯(lián)合靶向治療時(shí)代,此次ASCO會(huì)議公布了其中位隨訪42.8月的研究結(jié)果。結(jié)果顯示仍然在組接受治療的兩組患者比例分別為14.5%和9.4%,而出組后接受后續(xù)治療的比例分別為58.8%和73.0%,這些后續(xù)治療中,免疫治療分別為21.6%和68.7%,接受VEGFR抑制劑的比例分別為88.2%和68.7%。42.8個(gè)月的長期隨訪顯示帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼治療組的中位生存時(shí)間分別為45.7個(gè)月與40.1個(gè)月(HR 0.73,95%CI 0.60-0.88,P<0.001),中位PFS時(shí)間為15.7個(gè)月與11.1個(gè)月,療效持續(xù)時(shí)間分別為23.6個(gè)月與15.3個(gè)月。值得關(guān)注的是基于IMDC危險(xiǎn)評分的亞組分析顯示低危組生存未達(dá)到顯著獲益,HR為1.17,42個(gè)月的生存率為72.3%與73%,而中高危組仍然顯示長期生存獲益,HR為0.64,而無進(jìn)展生存方面,同樣顯示低位組未達(dá)到顯著獲益,而中高危組獲益。因此該研究數(shù)據(jù)長期隨訪顯示帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼可以顯著改善無進(jìn)展生存以及總生存,但亞組分析顯示與中高危人群比較,低危組未能顯著獲益。(2)CLEAR研究 CLEAR研究是一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合依維莫司與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的隨機(jī)對照III期臨床研究,2021年ASCO-GU公布了CLEAR研究的初步結(jié)果,相較于舒尼替尼對照組,侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間顯著延長。本次ASCO大會(huì)報(bào)告了生活質(zhì)量分析,結(jié)果顯示侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組改善了生活質(zhì)量與癥狀評分,另外數(shù)項(xiàng)壁報(bào)分析了CLEAR研究一些亞組結(jié)果。摘要4560更新了CLEAR研究侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組與舒尼替尼對照組中不同人群療效結(jié)果,兩組中高危人群中位PFS分別為22.1和5.9月(HR0.36 [95% CI 0.28-0.47]),低危人群分別為28.1和12.9月(HR 0.41,95% CI 0.28-0.62),不同危險(xiǎn)人群的中位OS均未達(dá)到,中高危組HR為0.58 (95% CI 0.42-0.80),低危組為1.15(95%CI 0.55-2.40),客觀有效率方面兩組中高危人群分別為72.4% vs 28.8%,低危人群分別為68.2% vs 50.8%??傮w而言,IMDC各危險(xiǎn)分層和總體人群相似,侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組相比舒尼替尼對照組表現(xiàn)出更高的反應(yīng)率和更多的生存益處。另外有意思的方面是分析了兩組中具有腎臟靶病灶的患者分別為78人和74人,中位PFS分別為22.1月和7.5月(HR 0.40,95%CI 0.25-0.65),中位OS分別為未達(dá)到和30.7月(HR 0.44,95%CI 0.26-0.77),ORR分別為71.8%和27%(OR 10.55)。無腎臟靶病灶患者中位PFS分別為25.8月和9.4月(HR 0.38,95%CI 0.30-0.49),中位OS HR 0.76(95%CI 0.54-1.09),ORR分別為70.8%和38.5%(OR 3.78)。相對于無腎臟靶病灶患者,有腎臟靶病灶的患者聯(lián)合治療組表現(xiàn)出更高的反應(yīng)率和更多的生存益處。 (3)CheckMate 9ER研究CheckMate9er研究為一項(xiàng)納武單抗聯(lián)合卡博替尼與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的隨機(jī)對照III期臨床研究,2020年ESMO大會(huì)報(bào)道了CheckMate 9ER研究的初步結(jié)果顯示納武單抗聯(lián)合卡博替尼較舒尼替尼治療組可以顯著改善無進(jìn)展生存時(shí)間與客觀有效率。本次ASCO會(huì)議更新了該研究中位隨訪23.5個(gè)月的數(shù)據(jù)。納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療組與舒尼替尼安慰劑組的中位OS分別為未達(dá)到和29.5月(HR 0.66,95%CI 0.50-0.87, P=0.0034)。兩組患者中位PFS分別為17.0月和8.3月(HR 0.52,95%CI 0.43-0.64, P<0.0001),ORR分別為54.8%和28.4%。分析的亞組包括:IMDC危險(xiǎn)分層(低中高組)、受累器官數(shù)量(≥1 vs 1);靶病變直徑之和(sDTL< 72.1 mm vs ≥72.1 mm),以及肝、骨或肺轉(zhuǎn)移,無論是無進(jìn)展生存時(shí)間,還是總生存方面,所有亞組顯示更能從納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療組獲益。 (4)JAVELIN Renal 101該研究是一項(xiàng)全球性,多中心,隨機(jī),對照研究,對比阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼安慰劑組,用于晚期腎癌一線治療的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn),初步結(jié)果顯示PD-L1表達(dá)陽性患者聯(lián)合治療組可顯著延長中位無進(jìn)展生存期PFS與總生存期OS。摘要4574更新了JAVELIN Renal 101研究第3次中期分析及不同IMDC危險(xiǎn)分層中的療效。阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼治療組的中位OS分別為42.2與37.8月,中位PFS分別為13.9月和8.5月(HR 0.67,95%CI 0.568-0.785, P<0.0001)。不同危險(xiǎn)分層亞組分析顯示,中位PFS方面低危、中危、高危人群分別為20.7 vs 13.8月(HR 0.71,95%CI 0.490-1.02),12.9 vs 8.4月(HR 0.71,95%CI 0.578-0.866)和8.7 vs 4.2月(HR 0.45,95%CI 0.304-0.678),總生存方面中低危、中危、高危人群分別是NE vs NE(HR 0.66,95%CI 0.356-1.22),42.8 vs 37.8月(HR 0.84,95%CI 0.649-1.08)和21.3 vs 11.0(HR 0.60,95%CI 0.399-0.912)。另外一項(xiàng)關(guān)于腸道菌群治療提供晚期腎癌一線免疫治療的臨床研究值得思考,近年來的證據(jù)表明腸道微生物組在免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中具有有效的調(diào)節(jié)作用,該作用與特定的細(xì)菌種類、累積的微生物多樣性相關(guān)。CBM-588的主要成分是產(chǎn)丁酸細(xì)菌丁酸梭菌,回顧性分析顯示,CBM-588可以通過各種途徑,增強(qiáng)免疫治療在非小細(xì)胞肺癌中的抗腫瘤作用。本次ASCO大會(huì)報(bào)道了CBM-588對接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗(nivolumab/ipilimumab,nivo/ipi)治療的mRCC患者的腸道菌群調(diào)節(jié)作用,及其對臨床預(yù)后的改善作用。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放對照研究,患者按2:1的比例隨機(jī)接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治療。nivo/ipi劑量為3mg/kg和1mg/kg,q3w,持續(xù)12周,其后nivo 480mg q4w。CBM-588口服劑量為80mg bid。 在基線檢查和12周時(shí)收集糞便進(jìn)行細(xì)菌分析。研究的主要終點(diǎn)是從基線到第12周雙歧桿菌的變化。次要終點(diǎn)包括微生物多樣性變化和,ORR和PFS。2019年4月至2020年11月該研究共入組30例患者,可評估患者29名(基因組測序排除1例肉瘤患者)。其中男性21人,中位年齡為66歲,10例(34%)有肉瘤樣病變,24例(83%)為IMDC中危。 結(jié)果顯示Nivo/ipi+CBM-588組ORR顯著提高(58% vs 20%;P=0.024),PFS明顯延長(55 vs 10.7周,P<0.001)。 兩組間3/4級毒性無顯著差異。這是第一個(gè)證實(shí)細(xì)菌增強(qiáng)ICI反應(yīng)的隨機(jī)、前瞻性研究,研究結(jié)果顯示CBM對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用,并顯著提高了nivo/ipi治療晚期ccRCC的ORR、PFS和OS。但另一方面,會(huì)后討論談及的兩個(gè)問題仍需回答:1,腸道菌群的改善是來自于ORR獲益,還是CBM的改善?2,nivo/ipi獲得SD的患者比例遠(yuǎn)高于CBM+nivo/ipi組,CBM是否可增加SD患者的臨床獲益,這些問題值得進(jìn)一步探索研究。2.晚期腎透明細(xì)胞癌的二線治療(1)伏羅尼布與依維莫司聯(lián)合用于晚期腎透明細(xì)胞癌的二線治療(CONCEPT研究)伏羅尼布(Vorolanib,CM082)是國內(nèi)外合作研發(fā)的一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑,主要靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板衍化生長因子受體(PDGFR)等。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展的 伏羅尼布與依維莫司聯(lián)合用于晚期腎癌的Ⅰ期臨床研究結(jié)果表明,Vorolanib 200 mg 推薦劑量聯(lián)合治療的客觀有效率為 35.7%,中位無進(jìn)展生存期(PFS)為 7.4 個(gè)月。 在此基礎(chǔ)上,由郭軍教授牽頭,全國三十多家研究中心啟動(dòng)了伏羅尼布聯(lián)合依維莫司、單藥CM082、以及單藥依維莫司用于晚期腎癌既往靶向藥物治療失敗后隨機(jī)對照III期臨床研究(CONCEPT研究),患者以1:1:1的比例隨機(jī)接受聯(lián)合用藥或伏羅尼布及依維莫司單藥治療。 主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括總生存率(OS)、客觀有效率(ORR)和安全性。2016年11月和2019年6月期間,共399例患者入組該研究,結(jié)果顯示聯(lián)合組的中位PFS明顯長于單藥依維莫司組(10.0 vs 6.4月,HR 0.70,95%CI,0.52- 0.94,P=0.0171),而單藥伏羅尼布的中位PFS與依維莫司組相當(dāng)(6.4 vs 6.4 月,HR 0.94,95%CI 0.69-1.24,P=0.6856)。OS數(shù)據(jù)尚不成熟,分別為30.4個(gè)月[95% CI,16.5-NE),30.5個(gè)月(95%CI,22.8-NE)和25.4個(gè)月(95%CI 19.4-NE)。三組患者的ORR分別為24.8%、10.5%和8.3%。這是目前全球第一個(gè)靶向藥物聯(lián)合用于晚期腎癌二線治療的隨機(jī)對照III期研究,也是國內(nèi)泌尿腫瘤界開展的第一項(xiàng)III期臨床研究,結(jié)果證實(shí)既往VEGF-TKI治療失敗的晚期透明細(xì)胞癌患者,二線接受伏羅尼布聯(lián)合依維莫司治療安全有效,特別是對于目前免疫治療前移至一線治療后二線治療的重要選擇。(2)谷氨酰胺酶抑制劑與卡博替尼聯(lián)合Telaglenastat(Tela)是一種首創(chuàng)的口服的選擇性的谷氨酰胺酶抑制劑,阻止谷氨酰胺的利用以及關(guān)鍵的下游路徑,臨床前研究顯示Tela與卡博替尼(cabo)或依維莫斯在抗腎癌腫瘤細(xì)胞治療中具有協(xié)同作用。本次ASCO大會(huì)報(bào)道了Tela聯(lián)合卡博替尼治療晚期ccRCC的II期研究數(shù)據(jù)(CANTATA,NCT03428217),該研究是隨機(jī)、對照、雙盲的全球性研究。按1:1的比例隨機(jī)接受Cabo(每天一次,每次60毫克)和Tela(每天一次,每次800毫克) BID)或安慰劑,直到疾病進(jìn)展/不可接受的毒性,并根據(jù)之前的 PD-(L)1抑制劑治療(Y/N)與IMDC危險(xiǎn)評分進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(PFS)。兩者患者基線情況相似,既往接受免疫治療的比例均為62%,接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗的比例均為29%。中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月,Tela+Cabo組和Pbo+Cabo組的中位PFS分別為9.2和9.3個(gè)月,中位OS分別為22.2月和24.8月。ORR分別為31%和28%。無論是PFS還是OS,均未獲得顯著性差異。亞組分析顯示,既往免疫治療人群,聯(lián)合治療獲得的mPFS在數(shù)值上更長(11.1vs 9.2個(gè)月,HR=0.77,95% CI:0.56-1.06)。安全性方面,兩組的不良事件發(fā)生率相似。整體臨床研究結(jié)果提示谷氨酰胺酶抑制劑Tela的加入并不能提高卡博替尼的療效,但在既往免疫治療人群中有獲益傾向,因此可以進(jìn)一步這方面的嘗試。 (3)法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗一項(xiàng)來自中國的原創(chuàng)研究(摘要號:4550)是由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授牽頭的2期試驗(yàn),旨在評價(jià)卡瑞普利單抗聯(lián)合法米替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌或不可切除尿路上皮癌的療效和安全性。法米替尼(Famitinib)是一種多靶點(diǎn)TKI,可靶向作用于VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、RET、FLT-3以及TAM家族等。考慮到抗血管可能與抗PD-1存在協(xié)同效應(yīng),該研究選擇法米替尼(20mg qd)聯(lián)合卡瑞普利單抗(200mg q3w)作為后線治療方案。腎癌隊(duì)列共入組38例晚期患者,多數(shù)(84.2%)患者既往接受過系統(tǒng)治療,大部分存在肺(78.9%)、肝(15.8%)等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。中位隨訪18.8個(gè)月顯示,ORR達(dá)到60.5%,其中一線治療及后線治療的ORR分別為84.6%和48%;DCR為89.5%,一線和后線治療的DCR分別為100%和84.0%;中位PFS為NR,一線和后線治療的PFS分別為NR和13.4個(gè)月。三、晚期非透明細(xì)胞癌的治療近些年,非透明細(xì)胞癌的研究熱度不減,主要是晚期非透明細(xì)胞癌的治療臨床工作中仍然是個(gè)難點(diǎn),治療上雖然參考透明細(xì)胞癌的治療,但整體治療效果欠佳,缺乏有效率的治療手段,本屆ASCO會(huì)議仍然有許多這方面的研究,值得參考。1. 免疫治療 HCRN GU16-260研究探討了一種新的mRCC免疫治療模式,即先接受Nivo單藥治療,48周時(shí)達(dá)到PR/CR的患者繼續(xù)單藥Nivo至96周;PD/SD的患者則替換為Nivo+Ipi雙免治療至96周。去年ASCO大會(huì)報(bào)道了該研究mRCC人群的數(shù)據(jù)顯示,Nivo單免一線治療或序貫Nivo+Ipi雙免挽救治療模式的ORR為29.1%,RECIST評估的ORR(irORR)為35%。2021年ASCO大會(huì)進(jìn)一步報(bào)道了晚期非透明細(xì)胞癌的治療,研究共入組了35例nccRCC患者,中位年齡63歲,89%為男性;IMDC低、中、高危分占23%、51%、26%;乳頭狀、嫌色細(xì)胞、未分類分占54%、17%、29%。結(jié)果顯示:ORR為14.3%(CR 2例,PR 3例,SD 16例,PD 14例),irORR為22.9%。按組織學(xué)來看,乳頭狀ORR僅為5%(1/19),嫌色細(xì)胞為13%(1/6),未分類30%(3/10);9例肉瘤樣改變患者中有3例達(dá)到PR/CR。中位PFS為4.0個(gè)月(95%CI:2.7~4.3)。從這項(xiàng)研究來看,Nivo單免一線治療在nccRCC中的療效有限,主要見于肉瘤樣和未分化類型;在16例SD/PD患者中,即便序貫Nivo+Ipi挽救治療,僅有1例達(dá)到治療緩解。結(jié)合HCRN GU16-260研究mRCC總體數(shù)據(jù),以及既往的靶向或免疫治療研究來看,在nccRCC一線治療中,單獨(dú)抗PD-1治療似乎并未獲得令人滿意的療效;聯(lián)合策略可能是下一步的一線治療探索方向。2. 免疫聯(lián)合治療去年ESMO報(bào)道的CheckMate-9ER研究顯示,卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗(Cabo+Nivo)作為晚期RCC一線治療可顯著改善患者生存獲益;今年ASCO-GU報(bào)道的SWOG1500研究則提示,在針對晚期nccRCC的四種靶向治療方案(卡博替尼、舒尼替尼、克唑替尼、賽沃替尼)中,卡博替尼的療效搶眼,ORR和mPFS分別為23%和9.0個(gè)月。2021年ASCO大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)卡博替尼聯(lián)合納武單抗用于晚期非透明細(xì)胞癌的2期研究,該研究納入了47例既往0-1線治療的晚期nccRCC患者,其中隊(duì)列1為乳頭狀、未分型、基因易位腎細(xì)胞癌(n=40,其中26例既往未經(jīng)治療),隊(duì)列2為嫌色腎細(xì)胞癌(n=7)。患者均接受卡博替尼40mg/d聯(lián)合納武利尤單抗240mg/2w(或480mg/4w)。中位隨訪13.1個(gè)月發(fā)現(xiàn),隊(duì)列1的ORR為48%(95%CI:16.3~NE),其中一線治療達(dá)到了54%;該隊(duì)列也取得了12.5(95%CI:6.3~16.4)個(gè)月的mPFS和28(95%CI:16.3~NE)個(gè)月的mOS;顯示了良好的療效和生存獲益。隊(duì)列2的7例患者均未獲得治療緩解。不良事件總體上與既往3期試驗(yàn)相似。從這項(xiàng)早期探索階段的研究來看,Cabo+Nivo在乳頭狀、未分類、基因易位等晚期nccRCC中顯示了良好的療效,值得未來進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模研究來驗(yàn)證。賽沃替尼(Savolitinib)是一種選擇性的MET-TKI,去年ASCO大會(huì)報(bào)道的3期SAVOIR研究顯示在MET突變的乳頭狀腎細(xì)胞癌(pRCC)中,Savolitinib相較于舒尼替尼的ORR(27% vs 7%)、PFS(7.0 vs 5.6個(gè)月)、OS(NR vs 13.2個(gè)月)有一定程度改善,但無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,該研究已提前終止。CALYPSO研究是一項(xiàng)1/2期研究,入組了41例pRCC患者,旨在探討Savolitinib聯(lián)合度伐利尤單抗的療效和安全性。去年ASCO-GU大會(huì)報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示該療法具有一定的治療活性,ORR為29%,mPFS和mOS分別為4.9(95%CI 2.5~12.0)個(gè)月和12.3(95%CI 5.8~21.3)個(gè)月。該研究中有14例患者為MET驅(qū)動(dòng)基因陽性pRCC,此次ASCO大會(huì)進(jìn)一步報(bào)道此隊(duì)列人群的數(shù)據(jù),這14例MET陽性的pRCC患者中,10例既往未接受過治療,1例為PD-L1陽性;IMDC低、中、高危分別5例、8例、1例。經(jīng)中位隨訪26.8個(gè)月顯示,確認(rèn)的有效率(RR)為57%(8/14),持續(xù)緩解時(shí)間(DoR)為9.4個(gè)月(95%CI:3.9~NR);中位mPFS和mOS分別為10.5(95%CI 2.9~15.7)個(gè)月和12.3(95%CI 7.3~NR)個(gè)月。我們知道MET是乳頭狀腎癌(尤其是1型pRCC)的重要驅(qū)動(dòng)基因,CALYPSO研究提示在Savolitinib基礎(chǔ)上聯(lián)合度伐利尤單抗具有良好的療效反應(yīng),尤其是MET陽性的pRCC。該研究表明,MET仍將是未來pRCC治療的重要靶點(diǎn),靶向MET和抗PD-1/L1或?qū)⑻峁┮环N新的聯(lián)合治療模式。3.靶向治療腎集合管癌(CDC)是一種十分少見(~1%)的腎細(xì)胞癌病理類型,患者預(yù)后較差,中位生存約為1年。目前針對晚期CDC的治療選擇仍十分有限。既往歐洲研究中,吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC)治療mCDC的ORR為26%;北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授領(lǐng)導(dǎo)的前瞻性多中心研究則提示,索拉非尼聯(lián)合GC方案的ORR為30.8%,mPFS和mOS分別為8.8個(gè)月和12.5個(gè)月。2021年ASCO大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)前瞻、單中心、2期BONSAI研究,將卡博替尼用于mCDC一線治療。研究共入組了25例患者,給予口服卡博替尼60mg每天一次,直至進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果顯示,在23例完成治療的患者中,ORR為35%,其中有6例SD,1例CR,7例PR。中位PFS為6個(gè)月。雖然該研究中卡博替尼單藥治療的ORR并未比既往以化療為基礎(chǔ)的治療方案有顯著提高,但其單藥療效也顯示一定的療效和良好的耐受性。未來或可進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模研究,或探索其他卡博替尼的聯(lián)合治療模式,以進(jìn)一步改善mCDC患者的生存預(yù)后。
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