楊慧
主任醫(yī)師
3.5
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科趙年貴
副主任醫(yī)師 副研究員
3.4
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科江貴源
主任醫(yī)師
3.3
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科左翠云
副主任醫(yī)師
3.3
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科柯明耀
主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科林亞樂
主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科薩本信
主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科謝紅旗
主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科吳雪梅
主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科薛克營
主任醫(yī)師
3.2
林連城
副主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科雍雅智
副主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科羅炳清
副主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科林巖
副主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科謝臻瑜
副主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科黃銳
副主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科陳智德
副主任醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科王建強(qiáng)
醫(yī)師
3.2
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科張艷娜
主治醫(yī)師
3.1
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科文建平
主治醫(yī)師
3.1
李婧文
醫(yī)師
3.1
胃食管反流病應(yīng)該如何治療呢?治療方法有三個(gè)方面:1、改善生活方式;2、藥物治療;3、嚴(yán)重的胃食管反流病和相關(guān)的并發(fā)癥需要手術(shù)治療。治療之前我們需了解一下食管損傷的情況,而了解食管損傷的情況我們需要做胃鏡進(jìn)行觀察及隨訪,在胃鏡下可把食管損傷分為4種層度:A級(jí)(輕度)僅有較小的損傷;B級(jí)(中度)損傷較大;C級(jí)(較重)多處損傷連在一起;D級(jí)(很嚴(yán)重)大面積損傷。 如何改善生活方式來治療胃食管反流??? 無論食管損傷程度如何,首選需要改善生活方式。首先平躺休息時(shí)需要抬高床頭,讓身體處于半臥位的狀態(tài),有利于食管內(nèi)食物進(jìn)入胃內(nèi),減少胃內(nèi)容物逆流至食管,以此改善胃食管反流的癥狀;第二就是減輕體重,肥胖患者腹壓增大,膈肌上抬,更容易反流;第三避免睡前2~3小時(shí)進(jìn)食,進(jìn)食后避免馬上睡覺;第四戒煙戒酒,因?yàn)闊熅瓶蓪?dǎo)致食管下段肌肉松弛,加重胃食管反流。改善生活方式的另一重點(diǎn)就飲食上需要注意什么呢?首先避免使用可誘發(fā)胃食管反流病的食物,例如濃茶、咖啡、巧克力、酸性食物、高脂食物,這五類食物都可加重反流。此外反流可能影響我們的心理、情緒,所以我們要重視心理問題,保持樂觀的情緒,確診胃食管反流病后,應(yīng)重視但不應(yīng)過度緊張,以積極的態(tài)度面對(duì)疾病,樹立戰(zhàn)勝疾病的信心,注意控制不愉快的想法,保持樂觀的態(tài)度,因長時(shí)間的心理問題回導(dǎo)致反流癥狀更易發(fā)生。 胃食管反流病如何進(jìn)行藥物治療? 治療胃食管反流病的常見藥物可分為三種:質(zhì)子泵抑制劑,可抑制胃酸分泌,下調(diào)胃酸的濃度,減少反流、反酸引起的癥狀及損傷;H2受體拮抗劑,同樣可抑制胃酸分泌,但其抑酸效果弱于質(zhì)子泵抑制劑;抗酸藥物,可中和胃酸,延緩、防止反酸及酸性食物引起的食管損傷及癥狀。在這三種藥物中,質(zhì)子泵抑制劑是治療胃食管反流病的首選藥物。 藥物治療分三種情況:首先在未知食管損傷層度的情況下,患者拒絕做胃鏡檢查,觀察食管損傷情況,我們就需要經(jīng)驗(yàn)性藥物治療,采用標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑,每天兩次,療程1~2周,評(píng)估藥物治療的效果和結(jié)果,若癥狀明顯改善,即支持胃食管反流病的診斷,癥狀無明顯改善則需進(jìn)一步評(píng)估;其次就是在做了胃鏡發(fā)現(xiàn)食管有輕度或中度是食管損傷,或者內(nèi)鏡下沒有看到食管損傷,但是患者存在反流等癥狀,此時(shí)我們需給與初始治療,初始治療結(jié)束后,需要按需治療或者維持治療。第三即內(nèi)鏡下看到重度食管損傷,需要初始治療和積極的維持治療,因?yàn)橹卸鹊氖彻軗p傷會(huì)造成因反流引起的嚴(yán)重并發(fā)癥。對(duì)于初始治療無論是否存在食管損傷,均需要嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程服藥。如何服藥呢?采用標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑每天一次,飯前30~60分鐘空腹服用,為了達(dá)到更理想的癥狀控制和食管炎愈合狀態(tài),質(zhì)子泵抑制劑的療程至少8周。初始治療后需要跟進(jìn)情況進(jìn)行維持治療。對(duì)于重度食管損傷的患者,需積極維持治療,標(biāo)準(zhǔn)劑量每日一次,持續(xù)服藥。對(duì)于無食管損傷或者輕中度損傷的患者,可采用維持治療或者按需治療,所謂的按需治療,就是在出現(xiàn)癥狀時(shí)用藥,在癥狀緩解時(shí)停藥。 是否遵醫(yī)囑服藥對(duì)胃食管反流病治療成功與否發(fā)揮重要作用,切忌自行停藥,數(shù)據(jù)顯示在自行停藥的患者里半年后的復(fù)發(fā)率達(dá)到80-90%。服藥期間注意定期隨訪,頻繁出現(xiàn)不適癥狀應(yīng)及時(shí)就診。
傳統(tǒng)的腎癌治療手段包括手術(shù)(根治性或部分腎切除術(shù)等),細(xì)胞因子治療(干擾素等),化學(xué)治療和激素治療。對(duì)于晚期腎癌而言,目前這些傳統(tǒng)治療手段療效欠佳,細(xì)胞因子治療雖然起到調(diào)節(jié)免疫的作用,但它無法直接消滅腫瘤細(xì)胞,而化療和激素治療已被證明通常對(duì)腎細(xì)胞癌無效。 隨著科技的發(fā)展和進(jìn)步,靶向治療就是針對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制中某些特有的信號(hào)傳導(dǎo)通路,采用小分子物質(zhì)來干擾這些通路,從而大大提高了其抑制腫瘤細(xì)胞生長的效率,達(dá)到控制和消滅腫瘤的目的。 以舒尼替尼(索坦)和索拉非尼(多吉美)為代表的靶向治療能通過同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成的雙重作用,從而達(dá)到縮小腎癌病灶的目的。全球已有超過130,0002萬名腎癌患者從舒尼替尼和索拉非尼的治療中獲益,其已經(jīng)成為晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。
【適應(yīng)癥】 用于治療慢性髓性白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。 用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。 用法用量 開始劑量:一開始治療就應(yīng)由對(duì)慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。 本品應(yīng)口服,宜在進(jìn)餐時(shí)服藥,并飲一大杯水。通常成人每日一次。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。 不能吞咽膠囊的病人(兒童),可以將膠囊內(nèi)藥物分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時(shí),避免藥物與皮膚或眼睛接觸,或者吸入(見孕婦和哺乳期婦女),接觸打開的膠囊后應(yīng)立即洗手。 ——CML病人的治療劑量 成人 對(duì)慢性期患者的推薦劑量為400毫克/日,對(duì)急變期和加速期患者為600毫克/日。 只要有效,就應(yīng)持續(xù)服用。 如果血象許可,沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng),在下列情況下劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日,或從600毫克/日增加到800毫克/日(400毫克,口服,分2次服用):疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng),已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。 3歲以上兒童及青少年 到目前為止,兒童患者的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。依據(jù)成人的劑量,推薦日劑量為:慢性期260mg/m2(最大劑量:400mg)、加速期和急變期340mg/m2(最大劑量:600mg),制訂兒童患者的每日推薦劑量,計(jì)算所得劑量一般應(yīng)接近或在100mg左右, 12歲以下兒童的劑量一般應(yīng)盡可能接近或在50mg左右。尚無3歲以下兒童治療的經(jīng)驗(yàn)。 ——GIST病人的治療劑量 對(duì)不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者, 本品的推薦劑量為400毫克/日。 在治療后未能獲得滿意的反應(yīng),如果沒有藥物不良反應(yīng),劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日。 治療時(shí)間: 對(duì)于GIST病人,本品應(yīng)持續(xù)治療,除非病情進(jìn)展。 下列情況中必須調(diào)整劑量: 如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留),應(yīng)停藥,直到不良反應(yīng)消失,然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。 嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整: 如膽紅素升高﹥正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高>正常范圍上限5倍,宜停止服用甲磺酸伊馬替尼,直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400毫克減少到300毫克,或從600毫克減少到400毫克;兒童和青少年從260mg/m2減少到200 mg/m2或從340 mg/m2減少到260 mg/m2。 中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整: 加速期或急變期(起始劑量600毫克/日或兒童和青少年340mg/m2/日):如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L),應(yīng)確定是否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)(抽取骨髓或活檢),如果血細(xì)胞減少癥是由白血病引起的,建議劑量減少到400毫克/日或兒童和青少年260mg/m2/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周,則進(jìn)一步減少劑量到300毫克/日或兒童和青少年200mg/m2/日,如血細(xì)胞持續(xù)減少4周,應(yīng)停藥,直到中性粒細(xì)胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用時(shí)劑量為300毫克/日或兒童和青少年200mg/m2/日。 CML慢性期及GIST患者(起始劑量400毫克/日或兒童和青少年260mg/m2/日):當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時(shí)應(yīng)該恢復(fù)用藥,治療可恢復(fù)為劑量400毫克/日或兒童和青少年260mg/m2/日,如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值,治療中斷后的重新治療劑量減至300mg/日或兒童和青少年200mg/m2/日。 肝功能衰竭患者的劑量: 肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可能升高。由于目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料,故無法提出劑量調(diào)整的建議。肝功能受損患者應(yīng)慎用本品,嚴(yán)重肝功能衰竭患者應(yīng)在認(rèn)真權(quán)衡危險(xiǎn)-效益比后,再使用本品。 腎功能衰竭和老年患者的劑量: 已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低,而年齡對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響,由于尚未在腎功能損害患者中進(jìn)行過臨床試驗(yàn),故無法提出劑量調(diào)整的建議。服用注意事項(xiàng) 【不良反應(yīng)】 多數(shù)患者在服用本品期間會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng),但絕大多數(shù)屬輕到中度。考慮到疾病本身也會(huì)產(chǎn)生癥狀,常難以明確它們的因果關(guān)系。 【禁忌】 對(duì)本品活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者禁用。 【注意事項(xiàng)】 甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象,第二個(gè)月每兩周查一次,以后則視需要而定(如每2-3個(gè)月查一次)。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少,應(yīng)調(diào)整劑量(見【用法用量】)。 開始治療前應(yīng)檢查肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶),隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定,必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會(huì)增加,肝功損害者慎用本品。嚴(yán)重肝功能衰竭者在認(rèn)真進(jìn)行危險(xiǎn)-效益比評(píng)估后,才能使用甲磺酸伊馬替尼(見【用法用量】)。應(yīng)謹(jǐn)記GIST患者可能有肝轉(zhuǎn)移,從而增加肝功能的損害。曾有一位常規(guī)服用對(duì)乙酰氨基酚治療發(fā)熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準(zhǔn)確的死因目前尚不知,同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和對(duì)乙酰氨基酚時(shí)需謹(jǐn)慎(見【藥物相互作用】)。 同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導(dǎo)劑(見【藥物相互作用】)可顯著降低伊馬替尼的總暴露量,因此增加潛在治療失敗的危險(xiǎn)。因此應(yīng)避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。 大約有1~2%服用本品的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留(胸水、浮腫、肺水腫和腹水),因此建議定期監(jiān)測(cè)體重, 應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)體重的增加,必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹С种委煛L貏e是兒童患者,水潴留可能不出現(xiàn)可以識(shí)別的水腫。 水潴留可以加重或?qū)е滦乃?,目前尚無嚴(yán)重心衰病人(按紐約心臟學(xué)會(huì)分類法的Ⅲ~Ⅳ級(jí))臨床應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)這些患者用本品要謹(jǐn)慎,青光眼的患者也應(yīng)慎用(見【不良反應(yīng)】)。 在嗜酸細(xì)胞增多癥(HES)及患有心臟病患者中,有個(gè)例報(bào)道發(fā)生心源性休克/左心室功能異常與伊馬替尼的初始治療有關(guān)。據(jù)報(bào)道,通過給予類固醇全身給藥治療,循環(huán)支持及暫停伊馬替尼,該癥狀是可逆的。骨髓增生異常/骨髓增生疾病也許與高的嗜酸細(xì)胞水平有關(guān)。對(duì)患有HES/CEL以及伴有高嗜酸細(xì)胞水平的,需進(jìn)行超聲心動(dòng)檢測(cè)及監(jiān)測(cè)血漿肌鈣蛋白,如果任一指標(biāo)是異常的,在初期使用伊馬替尼治療時(shí)應(yīng)考慮使用類固醇全身給藥(1-2mg/kg)進(jìn)行預(yù)防治療,連續(xù)使用1-2周。 在GIST臨床試驗(yàn)中,報(bào)告有8例病人(5.4%)出現(xiàn)胃腸道出血和4例病人(2.7%)出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同,腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi),也可能發(fā)生在肝內(nèi)。這類病人的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血,因此,在治療開始階段應(yīng)監(jiān)測(cè)病人的胃腸道癥狀。 當(dāng)伊馬替尼與高劑量的化療藥聯(lián)合使用時(shí),可發(fā)生一過性的肝毒性,如轉(zhuǎn)氨酶升高及高膽紅素血癥,因此在伊馬替尼與化療藥聯(lián)合使用時(shí),應(yīng)檢測(cè)肝功能并了解有關(guān)的與肝功能相關(guān)的不良反應(yīng)(見【不良反應(yīng)】)。 在格列衛(wèi)ò治療期間,對(duì)甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時(shí),有甲狀腺功能減退的報(bào)道,在這類患者中應(yīng)監(jiān)測(cè)其TSH水平。 有關(guān)本藥安全性和有效性的長期臨床資料尚有限。 臨床前研究表明,甲磺酸伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過研究。 對(duì)駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響 尚無有關(guān)對(duì)駕駛員或機(jī)器操縱者能力可能發(fā)生影響的信息和資料。該品不良反應(yīng)提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀,因此,當(dāng)患者開車或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠:動(dòng)物研究表明本品存在生殖毒性(見臨床前資料的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料,對(duì)胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要,否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼,必須告訴其對(duì)胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)建議其同時(shí)進(jìn)行有效的避孕。 哺乳:在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,甲磺酸伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物大量從乳汁中排出,但未進(jìn)行過人體研究,服用甲磺酸伊馬替尼的婦女不應(yīng)哺乳。 【兒童用藥】 3歲以上兒童使用本品參見【用法用量】。 【老年用藥】 已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低,而年齡對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響。藥物相互作用 可改變甲磺酸伊馬替尼血漿濃度的藥物 CYP3A4抑制劑:健康受試者同時(shí)服用單劑酮康唑(CYP3A4抑制劑)后,甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26%和40%,尚無與其它CYP3A4抑制劑(如:伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時(shí)服用的經(jīng)驗(yàn)。 CYP3A4誘導(dǎo)劑:健康志愿者服用利福平后,伊馬替尼的清除增加3.8倍(90%可信區(qū)間=3.5-4.3倍),但Cmax,AUC(0-24)和AUC(0-8)分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發(fā)現(xiàn),同時(shí)給予苯妥英藥物后,甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度降低,從而導(dǎo)致療效減低。其它誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥和含有St John麥汁浸膏制劑等,可能有類似問題,因此應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)服用。 甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度 甲磺酸伊馬替尼使辛伐他?。–YP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應(yīng)謹(jǐn)記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當(dāng)同時(shí)服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環(huán)孢素、匹莫齊特)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下,甲磺酸伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性,因此在與甲磺酸伊馬替尼同時(shí)服用時(shí),有可能增加系統(tǒng)對(duì)CYP2D6底物的暴露量,盡管尚未作專門研究,建議慎用。 甲磺酸伊馬替尼在體外還可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性,同時(shí)服用華法令后可見到凝血酶原時(shí)間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時(shí),若同時(shí)在用雙香豆素,應(yīng)短期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。 應(yīng)警告病人避免使用含有對(duì)乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥。 【藥物過量】 體征和癥狀 劑量超過800毫克/日的經(jīng)驗(yàn)有限,也無劑量過量的病例報(bào)告。若發(fā)生過量,應(yīng)密切觀察病人,并給予適當(dāng)?shù)闹С种委?。臨床試驗(yàn) 慢性髓性白血病臨床研究 對(duì)費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病急變期(髓性原始細(xì)胞危象)、加速期和經(jīng)α-干擾素治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三項(xiàng)開放、非對(duì)照性的II期臨床研究。 在一項(xiàng)大規(guī)模、開放、對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)中,病人為新診斷的費(fèi)城染色體陽性的慢性白血病(費(fèi)城+CML)。對(duì)兒童和青少年的治療在兩項(xiàng)I期研究中進(jìn)行。臨床研究病例中,38%-40%患者的年齡≥60歲,10~12%≥70歲。 新診斷的慢性期:一項(xiàng)在之前6個(gè)月內(nèi)首次診斷為CML的1106名患者入組的III期臨床試驗(yàn)中,比較甲磺酸伊馬替尼400毫克/天和α-干擾素(INF)5百萬IU/m2/天+阿糖胞苷(Ara-C)20毫克/m2/天(10天/月)的療效。80%的病人在服用試驗(yàn)藥物前曾接受羥基脲的治療,在試驗(yàn)的最初6個(gè)月,50%服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同時(shí)繼續(xù)服用羥基脲(平均分別為15和30天)。 在12個(gè)月后的中期分析,甲磺酸伊馬替尼組和IFN-Ara-C組的完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)分別為94.4%和54.6%,主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)為82.6%和20.3%,完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)為67.8%和7.4%。 采用經(jīng)驗(yàn)證的FACT-BRM問卷評(píng)價(jià)生活質(zhì)量, 甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評(píng)分均高于 IFN-Ara-C 組, 生活質(zhì)量數(shù)據(jù)表明, 接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人能夠保持心情愉快。 a-干擾素治療失敗的慢性期患者:(532例,起始劑量400毫克,每日一次)60%的患者獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),42%獲得了完全緩解,93%獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。 加速期:(235例,其中63%患者在加速期已接受過其他治療,235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克,每日一次;158例接受600毫克,每日一次)。結(jié)果70%患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng),28%患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng),25%患者獲得主要的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(即分裂中費(fèi)城染色體陽性細(xì)胞減少到<35%)18%獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析,發(fā)現(xiàn)400毫克和600毫克劑量組之間無明顯差異,但600毫克劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯,其持續(xù)時(shí)間更長。本研究中,600毫克劑量組的至疾病出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)間明顯不同。 急變期(髓性原始細(xì)胞危象):(260例,95例[37%]在進(jìn)入加速期或急變期后均已接受過化療,另165例[63%]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600毫克, 每日一次)。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì),31%的患者獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)(未接受過治療患者為36%,經(jīng)過治療的患者為22%),15%患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。未接受和接受過治療的患者的中位生存時(shí)間分別為7.7和4.7個(gè)月。 兒童和青少年:CML慢性期(15人)或CML急變期或費(fèi)城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組一項(xiàng)劑量逐漸增大的I期試驗(yàn), 其中28%的CML患者年齡在2-12歲, 50%在12-18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼,260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)資料的13例CML病人中,7人 (54%)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng), 4人(31%)獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng), 其相當(dāng)于85%的主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率。另有8名患兒(3名CML, 4名急性白血病)進(jìn)行另一項(xiàng)I期試驗(yàn), 3人接受的劑量為173-200毫克/m2/天,4人接受的劑量約為260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。與成人試驗(yàn)相比, 總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的臨床研究 對(duì)不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)病人進(jìn)行了一項(xiàng)開放、隨機(jī)、多國家參加的II期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中,共入選147例病人并隨機(jī)接受口服伊馬替尼400 毫克或600 毫克治療,每日一次,平均治療6-12個(gè)月(不超過24個(gè)月)。這些病人的年齡在18-83歲范圍內(nèi),病理診斷為C-Kit-陽性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST),且不能手術(shù)切除和/或?yàn)檗D(zhuǎn)移性。 400 毫克組的緩解率為37%,600 毫克組為43.2%,沒有完全緩解病例。 截止到平均隨訪7個(gè)月(7天-13個(gè)月)時(shí),所有緩解的病人未出現(xiàn)病情進(jìn)展。藥理毒理 作用機(jī)制/藥效學(xué)特性 伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。 此外,伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF),c-Kit受體的酪氨酸激酶,從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細(xì)胞表達(dá)活性kit突變,體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 臨床前和臨床資料提示,某些病人可能通過不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。 臨床前安全性數(shù)據(jù) 在經(jīng)伊馬替尼長期治療后,大鼠機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率增加, 并且猴子體內(nèi)通常被抑制的瘧疾感染病情加重。 致突變性 在一項(xiàng)體外細(xì)菌(Ames test) 實(shí)驗(yàn)、 一項(xiàng)體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞分析(小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn))和一項(xiàng)體內(nèi)大鼠微核實(shí)驗(yàn)中, 伊馬替尼均沒有顯示任何基因毒特性。在一項(xiàng)體外哺乳細(xì)胞基因碎片(clastogenicity)分析中 (中國地鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變),當(dāng)代謝激活時(shí),發(fā)現(xiàn)伊馬替尼有陽性的基因毒作用。出現(xiàn)在成品中的因生產(chǎn)過程而產(chǎn)生的兩個(gè)中間產(chǎn)物在Ames實(shí)驗(yàn)顯示致突變性,其中一個(gè)中間產(chǎn)物在小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中也呈陽性。 生殖毒性 一項(xiàng)生殖力實(shí)驗(yàn)中, 連續(xù)70天給予雄性大鼠60mg/kg(約相當(dāng)于最大臨床劑量800mg/天),睪丸和副睪的重量減輕, 同時(shí)精子的活動(dòng)度降低。狗口服劑量>30mg/kg時(shí),也觀察到其精子的產(chǎn)生有輕度到中度降低。 在一項(xiàng)雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的數(shù)量沒有變化, 但是在劑量60mg/kg而不是≤20mg/kg時(shí), 植入后胎兒的死亡明顯增加, 同時(shí)活胎數(shù)降低. 在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期的發(fā)育研究中,口服給予45mg/kg/天, 死胎的數(shù)量和出生后第0天到第4天之間死亡的數(shù)量增加。F1代仔鼠給予同樣的劑量, 從出生到終點(diǎn)解剖, 平均體重降低。F1代的生殖力沒有受到影響,但注意到45mg/kg/天劑量組吸收的數(shù)量增加, 同時(shí)能夠生育的胎兒的數(shù)量降低。母代動(dòng)物給予45mg/kg/天, F1代給予15mg/kg/天(臨床最大劑量800mg的1/4), 是沒有毒性作用的劑量水平。 在器官形成期給予大鼠伊馬替尼≥100mg/kg有致畸作用, 該劑量約相當(dāng)于臨床最大劑量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露腦和腦彭出, 以及缺失/缺損額骨和/或缺失頂骨。在≤30mg/kg組沒有觀察到上述作用。 致癌性 尚未進(jìn)行致癌研究。藥代動(dòng)力學(xué) 本品藥代動(dòng)力學(xué)是單劑量口服及達(dá)穩(wěn)態(tài)后評(píng)價(jià)的,劑量范圍在25~1000毫克。 本品劑量在25~1000毫克范圍內(nèi),其平均曲線下面積(AUC)的增加與劑量間存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量穩(wěn)態(tài)時(shí)在1.5~2.5倍。成人人群藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)無影響,體重的影響也可略而不計(jì)。 吸收 膠囊劑的平均絕對(duì)生物利用度為98%,口服一次本品后血漿AUC的變異系數(shù)波動(dòng)在40~60%之間。與空腹時(shí)比較,高脂飲食后本藥吸收率減少甚微(Cmax減少11%,tmax延后),AUC略減少(7.4%)。 分布 約95%與血漿蛋白結(jié)合,絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合,少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合,只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個(gè)機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高,分布容量為4.9 l /千克體重,但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。 代謝 人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物,在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑,因此,可影響同時(shí)給予藥物的代謝(見【藥物相互作用】)。 消除 甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時(shí),其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時(shí),7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81%,其中從大便中排泄68%,尿中排泄13%。約25%為原藥(尿中5%,大便中20%),其余為代謝產(chǎn)物,在糞便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。 特殊病人群的藥代動(dòng)力學(xué) 給予同樣的劑量(400毫克/天),GIST患者其穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。 依據(jù)初步的GIST病人的人群藥代動(dòng)力學(xué)研究,伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)有3項(xiàng)指標(biāo)的變化(白蛋白、WBC和膽紅素)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性影響。 低白蛋白水平降低清除(CL/f),正如較高的WBC水平。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調(diào)整。 兒童用藥 兒童和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用劑量會(huì)產(chǎn)生同樣的藥物暴露,分別相當(dāng)于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的劑量經(jīng)每日一次重復(fù)給藥后,第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。 肝腎功能衰竭 對(duì)肝、腎功能衰竭病人未進(jìn)行過臨床研究,這些患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼時(shí)要謹(jǐn)慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經(jīng)腎臟,估計(jì)腎功能衰竭患者服用不會(huì)出現(xiàn)問題。 【貯藏】 30℃以下保存
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