福建省福州兒童醫(yī)院

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疾?。? 黃褐斑
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黃褐斑治療進(jìn)展（上）【摘要】黃褐斑是一種常見(jiàn)的色素沉著過(guò)度疾病，大量研究揭示了黃褐斑的復(fù)雜性，其與光老化疾病發(fā)病機(jī)制相似，因此治療難度大。在既往的研究中，各種治療方法，如局部和系統(tǒng)治療、化學(xué)換膚和激光治療，在治療黃褐斑方面均表現(xiàn)出有效性。然而，盡管治療成功，黃褐斑往往會(huì)復(fù)發(fā)，主要原因是其固有的光老化特性。黃褐斑與光老化疾病共同特征包括基底膜破壞、日光彈性纖維增生、血管生成和真皮層肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，因此需要制定全面的治療策略。這種方法可能涉及解決表皮色素沉著過(guò)度，同時(shí)可恢復(fù)真皮正常成分。本文對(duì)臨床實(shí)踐中常用的傳統(tǒng)治療方法以及目前正在研發(fā)的黃褐斑治療新方法進(jìn)行了全面綜述。此外，我們還對(duì)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛的闡述。關(guān)鍵詞：黑變??；黃褐斑；病理學(xué)；皮膚老化；治療/?1?引言?//?黃褐斑是一種常見(jiàn)的獲得性色素沉著過(guò)度疾病，其特征是在日曬部位出現(xiàn)無(wú)癥狀、邊緣不規(guī)則、對(duì)稱沉積的淺至深棕色斑疹和斑塊。眾所周知，它通常會(huì)影響30或40歲的FitzpatrickIII-IV型皮膚的女性。黃褐斑最常見(jiàn)的病因是遺傳易感性、性激素和紫外線照射。黃褐斑通常對(duì)常規(guī)治療有耐藥性，甚至在成功治療后也經(jīng)常復(fù)發(fā)。為了理解治療黃褐斑的難度，有必要了解其發(fā)病機(jī)制。最近的幾項(xiàng)研究更新了我們對(duì)黃褐斑的認(rèn)識(shí)。//2?黃褐斑的發(fā)病機(jī)制?//?黃褐斑既往被認(rèn)為是一種黑色素細(xì)胞疾病。然而，最近的研究探討了真皮成分，如肥大細(xì)胞、日光彈性組織增生和新生血管形成與黑素細(xì)胞等成分在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中的作用。當(dāng)紫外線輻射累積時(shí)，就會(huì)發(fā)生慢性皮膚炎癥，激活成纖維細(xì)胞。隨后，紫外線照射的成纖維細(xì)胞分泌干細(xì)胞因子（SCF）,其通過(guò)與位于表皮中的受體c-kit的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)黑素生成。此外，與病變周?chē)Ｆつw相比，黃褐斑病變皮膚中衰老的成纖維細(xì)胞增多。衰老的成纖維細(xì)胞被認(rèn)為產(chǎn)生更多的皮膚衰老相關(guān)蛋白，例如SCF6。此外，在黃褐斑病變皮膚中，存在與Wnt信號(hào)通路相關(guān)的調(diào)節(jié)因子的上調(diào)。而且，黃褐斑患者的色素沉著皮膚中Wnt抑制因子-1（WIF-1）表達(dá)減少。WIF-1的下調(diào)可發(fā)生在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中，由于其通過(guò)上調(diào)經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路來(lái)刺激黑素生成和黑素小體的轉(zhuǎn)移，從而參與黃褐斑的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，卷曲相關(guān)蛋白2（FRP2）的釋放通過(guò)激活β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)黑素生成。此外，UV誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶2（COX-2）被認(rèn)為可以進(jìn)一步刺激黑素細(xì)胞。在黃褐斑病的皮膚病變中，觀察到懸垂的黑素細(xì)胞墜入真皮層，這是該疾病的特征，并且觀察到真皮黑色素吞噬細(xì)胞。真皮層的黑色素被認(rèn)為是由基底膜破壞引起的。使用過(guò)碘酸希夫-淀粉酶（D-PAS）染色和抗IV型膠原免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示來(lái)自Fitzpatrick皮膚類型IV和V的黃褐斑患者的95.5%和83%的皮膚樣本存在基底膜破壞。慢性紫外線照射激活基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）和MMP9，降解基底膜中的IV型和VI型膠原蛋白?；啄ご龠M(jìn)黑色素細(xì)胞和黑色素向真皮的下降，導(dǎo)致對(duì)針對(duì)表皮色素沉著的黃褐斑治療方法難以奏效。肥大細(xì)胞在黃褐斑患者皮膚中比在正常皮膚中更常見(jiàn)，紫外線輻射似乎能促進(jìn)真皮肥大細(xì)胞釋放組胺。組胺在黑色素生成中的作用尚不清楚，但據(jù)認(rèn)為與生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）相關(guān)，后者屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）超家族。此外，已知組胺通過(guò)H2受體激活蛋白激酶A來(lái)刺激人類黑素細(xì)胞。此外，長(zhǎng)期紫外線照射會(huì)增加肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶。肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶通過(guò)激活MMP的潛在形式或直接破壞細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分來(lái)促進(jìn)IV型膠原蛋白的降解。因此，肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶增加會(huì)導(dǎo)致黃褐斑患者基底細(xì)胞破壞。此外，肥大細(xì)胞釋放多種血管生成因子，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和TGF-β18。此外，長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外線會(huì)導(dǎo)致日光彈性纖維變性，其特征是真皮中彈性組織異常積累，這種現(xiàn)象在黃褐斑患者受損的皮膚中經(jīng)常觀察到。有人提出，肥大細(xì)胞分泌的胰蛋白酶通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生彈性蛋白，繼而在日光性彈性纖維變性過(guò)程中發(fā)揮作用。此外，肥大細(xì)胞分泌的顆粒酶B在長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外線照射后會(huì)促進(jìn)ECM降解。以前的研究報(bào)道了黃褐斑患者患處皮膚中的血管數(shù)量和大小顯著增加。在這些改變的血管中，VEGF表達(dá)上調(diào)。已知VEGF會(huì)觸發(fā)花生四烯酸的釋放以及胞質(zhì)磷脂酶A2的磷酸化和激活。盡管確切機(jī)制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通過(guò)提高蛋白酶激活受體-2（PAR-2）的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)黑色素生成。此外，微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素1被認(rèn)為具有刺激黑色素生成的能力。它通過(guò)激活內(nèi)皮素受體B來(lái)激活小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF），從而刺激黑色素生成?；诩韧闹R(shí)，很明顯黃褐斑不僅僅是一種表皮色素沉著障礙性疾??；相反，它是一種復(fù)雜的疾病，具有光老化疾病的特征（圖1）。這些因素使得有效治療黃褐斑具有挑戰(zhàn)性。為了解決這些問(wèn)題，研究工作一直致力于開(kāi)發(fā)針對(duì)黃褐斑潛在發(fā)病機(jī)制的治療方法。//?3?治療?//?1?防曬霜太陽(yáng)輻射的波長(zhǎng)光譜分為紅外線（780-5,000nm）、可見(jiàn)光（VL）（400-780nm）和紫外線（UV）（290-400nm）段。眾所周知，紫外線和可見(jiàn)光照射都會(huì)引起色素變化，這可以通過(guò)生理機(jī)制來(lái)解釋，即活性氧（ROS）的產(chǎn)生導(dǎo)致皮膚中炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)降解酶的釋放。最近的研究還表明，VL通過(guò)激活視蛋白3調(diào)控的鈣依賴性小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，繼而誘導(dǎo)持久性色素沉著。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，光保護(hù)對(duì)黃褐斑患者至關(guān)重要。事實(shí)上，Castanedo-Cazares等人將68名黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，分別接受UV-VL防曬霜或僅UV防曬霜。在8周時(shí)，前一組在黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（MASI）評(píng)分、比色值和黑色素評(píng)估方面分別比后一組提高了15%、28%和4%。類似地，Boukari等人設(shè)計(jì)了另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了兩種防曬霜組，它們的區(qū)別在于是否含有氧化鐵，氧化鐵是一種吸收紫外線的色素。作者報(bào)告了氧化鐵組在6個(gè)月時(shí)MASI評(píng)分顯著降低。鑒于這一系列的證據(jù)，建議使用含有氧化鐵或大粒徑（＞200nm）二氧化鈦和氧化鋅的防曬霜，盡管其存在由假白的不良化妝品問(wèn)題。2?局部治療1）?美白劑局部皮膚美白劑是治療黃褐斑的主流方法。這些化合物靶向酪氨酸酶，它是黑色素生成途徑中的限速酶。氫醌是酪氨酸酶抑制劑之一，幾十年來(lái)一直是治療色素沉著過(guò)度的基準(zhǔn)藥物。據(jù)推測(cè)，氫醌通過(guò)與酶結(jié)合或與酶活性位點(diǎn)的銅分子相互作用來(lái)抑制酪氨酸酶。這導(dǎo)致黑色素體形成減少，黑色素體內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，黑色素體降解增加，最終破壞黑色素細(xì)胞中膜細(xì)胞器。除了這種潛在機(jī)制，在臨床檢查中，氫醌確實(shí)導(dǎo)致了劑量依賴性的色素沉著減少，其中氫醌以不同的濃度（2%、3%和5%）局部應(yīng)用于患有日光性雀斑樣痣的手背。進(jìn)一步的研究也表明它具有美白效果。Ennes等人比較了分別使用4%氫醌霜和安慰劑治療黃褐斑的效果，發(fā)現(xiàn)兩組之間臨床完全緩解率存在顯著差異（38%vs8%）。盡管這些積累的證據(jù)保證了它的有效性，但安全問(wèn)題一直存在，這常常使人們對(duì)它的使用猶豫不決。例如，藥物全身吸收和藥物誘導(dǎo)的致癌作用，值得高興的是這兩個(gè)問(wèn)題已經(jīng)得到解決。此外，人們還提出了其他擔(dān)憂，如外源性褐黃病可能是由于使用氫醌引起的。從另一個(gè)角度來(lái)看，這些安全問(wèn)題促使研究人員研發(fā)具有低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新型化合物。4-正丁基間苯二酚、煙酰胺、抗壞血酸、白藜蘆醇、壬二酸和曲酸被提議作為備選藥劑。2）外用維A類藥物外用維A酸類藥物在治療黃褐斑方面已顯示出其有效性。維A酸類藥物被懷疑可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的更新，抑制黑色素體的轉(zhuǎn)移，并允許其他局部治療藥物經(jīng)皮滲透。Griffiths等人比較了0.1%維A酸乳膏與賦形劑在40周內(nèi)的效果，發(fā)現(xiàn)治療組68%的患者在比色法和組織學(xué)評(píng)估方面顯示出改善，而賦形劑組僅有5%的患者顯示出癥狀改善。值得注意的是，這種療法的效果直到24周才變得清晰，并且許多接受治療的患者（88%）出現(xiàn)了副作用，包括紅斑和脫屑。考慮到需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療才能產(chǎn)生臨床益處以及頻繁出現(xiàn)的刺激，維A酸可能不是一種好的單一療法。阿達(dá)帕林是一種合成類維生素A，已被應(yīng)用于黃褐斑患者。Dogra等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了阿達(dá)帕林0.1%凝膠與維A酸0.05%膏劑對(duì)亞洲印度黃褐斑患者的療效。作者報(bào)告了兩個(gè)組的療效相似，阿達(dá)帕林治療組和維A酸治療組的MASI評(píng)分分別降低了37%和41%，并且阿達(dá)帕林治療組的耐受性更好。值得注意的是，使用阿達(dá)帕林治療的患者報(bào)告的副作用明顯更少，并且耐受性更好。3）聯(lián)合外用用藥三聯(lián)復(fù)方軟膏（TCC）由氫醌、維甲酸和外用類固醇組成，廣泛用于黃褐斑治療。Taylor等人在一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表明，與三種活性成分的任何雙重組合相比，三聯(lián)復(fù)方軟膏具有更高的療效。接受TCC治療的參與者中，77%的人實(shí)現(xiàn)了完全或接近完全清除，而雙重組合組中只有47%的人達(dá)到了同樣的效果。FerreiraCestari等人也展示了TCC在療效方面優(yōu)于4%氫醌。使用TCC的受試者中，35%的人觀察到黃褐斑清除，即病灶幾乎等同于周?chē)つw，而單獨(dú)使用HQ的受試者中只有5%的人觀察到這種現(xiàn)象。有人解釋，TCC之所以產(chǎn)生更好的療效，可能是因?yàn)樗某煞志哂袇f(xié)同作用。具體來(lái)說(shuō)，局部類固醇被認(rèn)為可以改善由另外兩種成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而維A酸被認(rèn)為可以中斷氫醌的氧化并促進(jìn)其經(jīng)表皮皮滲透。鑒于氫醌濃度超過(guò)4%且療效超過(guò)3個(gè)月可能與新發(fā)褐黃病相關(guān)，因此通過(guò)與其他成分的聯(lián)合作用，組合配方將氫醌濃度限制在4%，這可能是褐黃病風(fēng)險(xiǎn)較低的原因。4）研究性治療方法由于學(xué)術(shù)研究揭示了黃褐斑發(fā)生和進(jìn)展的病理生理學(xué)機(jī)制，針對(duì)皮膚色素沉著各個(gè)環(huán)節(jié)的多種外用藥已被提出。通過(guò)抑制酪氨酸酶，小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏有效地減輕了亞洲人面部棕色色素沉著過(guò)度的問(wèn)題。局部質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），例如奧美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并為黃褐斑提供一種有希望的治療方法。把奧美拉唑涂抹在紫外線照射的人類受試者皮膚上，與未治療的對(duì)照組相比，前者3周后色素水平顯著降低。據(jù)推測(cè)，奧美拉唑通過(guò)抑制ATP7A增強(qiáng)酪氨酸酶降解來(lái)減少黑色素生成。除了這一發(fā)現(xiàn)，值得注意的是，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）可能會(huì)引發(fā)或加重白癜風(fēng)，臨床病例報(bào)告支持了這一觀點(diǎn)，這些報(bào)告中患者在口服后出現(xiàn)白癜風(fēng)復(fù)發(fā)或發(fā)展。甲巰咪唑是一種口服抗甲狀腺藥物，常用于治療甲亢。值得注意的是，甲巰咪唑的局部應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致色素減退，因此可用于治療黃褐斑和炎癥后色素沉著（PIH）患者。據(jù)信，甲巰咪唑作為一種有效的過(guò)氧化物酶抑制劑，可以阻斷黑色素的合成。Kasraee等人報(bào)道，在一名27歲的男性PIH患者中，使用5%甲巰咪唑局部治療后，色素沉著病變有中度至明顯改善。由于20名患者每天使用5%甲巰咪唑后，血清促甲狀腺激素、游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸水平?jīng)]有明顯變化，因此其對(duì)甲狀腺功能的影響可以忽略不計(jì)。