甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

抗精神病藥概述 精神分裂癥是一種常見(jiàn)的精神科疾病，主要是精神活動(dòng)與客觀現(xiàn)實(shí)的脫離，可表現(xiàn)為思維、情感等方面的障礙。精神分裂癥包括陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀，陽(yáng)性癥狀有躁動(dòng)、幻覺(jué)妄想之類，陰性癥狀包括情感淡漠、主動(dòng)性缺乏、意志減退等。抗精神病藥是一組用于治療精神分裂癥及其他精神病性精神障礙的藥物。在通常的治療劑量并不影響患者的智力和意識(shí)，卻能有效地控制患者的精神運(yùn)動(dòng)興奮、幻覺(jué)、妄想、敵對(duì)情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。 抗精神病藥可分為經(jīng)典抗精神病藥和非典型抗精神病藥。經(jīng)典抗精神病藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的4個(gè)多巴胺能通路，包括中腦皮質(zhì)通路、中腦邊緣通路、下丘腦漏斗結(jié)節(jié)通路和黑質(zhì)-紋狀體通路。非典型抗精神病藥除氨磺必利和阿立哌唑外，都僅對(duì)多巴胺D2受體產(chǎn)生較弱的親和力，并且更明顯地與5-HT1A,2A等受體產(chǎn)生較強(qiáng)的親和力，部分還具有調(diào)節(jié)谷氨酸能受體的作用。 不良反應(yīng)機(jī)制方面，經(jīng)典抗精神病藥陽(yáng)性癥狀的緩解是由于對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺通路D2受體阻斷的結(jié)果。對(duì)中腦皮質(zhì)、黑質(zhì)-紋狀體和漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)的D2受體阻斷則可引起相應(yīng)的不良反應(yīng)。非典型抗精神病藥對(duì)紋狀體多巴胺D2受體的阻斷與EPS相關(guān)。阻斷下丘腦-垂體軸特別是結(jié)節(jié)-漏斗部多巴胺D2受體，導(dǎo)致高催乳素血癥。 所以在臨床中，要根據(jù)患者癥狀學(xué)的特點(diǎn)、藥物作用及不良反應(yīng)的特點(diǎn)，還有患者對(duì)藥物的耐受性來(lái)綜合考慮，選擇合適的抗精神病藥物。并告知患者藥物可能出現(xiàn)的短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)，從小劑量開(kāi)始，緩慢加量，避免快速加量帶來(lái)的不良反應(yīng)。 抗精神病藥不良反應(yīng)的識(shí)別與對(duì)策 抗精神病藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)有錐體外系反應(yīng)、體重增加、QT間期延長(zhǎng)、血脂異常、高泌乳素血癥等。一般來(lái)說(shuō)，副作用較輕，患者可以耐受的，就不需要換藥。如果患者反應(yīng)比較大，不能耐受，可能就需要換藥了。 1、錐體外系反應(yīng)（EPS） 抗精神病藥物對(duì)黑質(zhì)-紋狀體D2受體的拮抗就會(huì)導(dǎo)致EPS，高效價(jià)、第一代抗精神病藥、大劑量時(shí)最易發(fā)生；氯氮平、奧氮平、喹硫平和阿立哌唑較為少見(jiàn)，但一旦發(fā)生可能會(huì)持續(xù)存在。首次發(fā)病的精神分裂癥患者服用抗精神病藥，8%的患者會(huì)出現(xiàn)帕金森癥，1%會(huì)出現(xiàn)肌張力障礙，11%靜坐不能。一般來(lái)說(shuō)，藥物對(duì)D2受體的占有率超過(guò)80%，EPS的發(fā)生率就會(huì)升高。 類帕金森綜合癥。主要表現(xiàn)為手足震顫或強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、思維遲緩、流涎。使用第一代抗精神病藥的患病率約20%，多見(jiàn)于老年女性、原有神經(jīng)系統(tǒng)損害（頭外傷、卒中等）。主要發(fā)生在抗精神病藥開(kāi)始使用或劑量增加后數(shù)天至數(shù)周。對(duì)應(yīng)治療策略包括：減少抗精神病藥劑量，換用帕金森癥風(fēng)險(xiǎn)低的抗精神病藥，給予抗膽堿能藥。需要注意的是，多數(shù)患者不需要長(zhǎng)期使用抗膽堿能藥。應(yīng)該至少每3月評(píng)估一次。盡量不在晚上服用（睡眠時(shí)通常無(wú)癥狀）。 肌張力障礙（無(wú)法控制的肌痙攣）。主要表現(xiàn)為身體任何部位肌肉痙攣，如眼上翻（動(dòng)眼危象），頭、頸向一側(cè)扭轉(zhuǎn)（斜頸），無(wú)法吞咽或清晰講話，極個(gè)別背部拱起或下頜脫位。使用第一代抗精神病藥的患病率約10%，多見(jiàn)于年輕男性、從未使用過(guò)神經(jīng)阻滯劑、使用高效價(jià)藥物（如氟哌啶醇）的患者。急性肌張力障礙可發(fā)生于服用抗精神病藥數(shù)小時(shí)內(nèi)（若肌注或靜注，數(shù)分鐘）；遲發(fā)性肌張力障礙發(fā)生于服藥后數(shù)月至數(shù)年?？筛鶕?jù)癥狀嚴(yán)重程度給予抗膽堿能藥，口服、肌注或靜注，切記患者可能無(wú)法吞咽，靜注后在5分鐘內(nèi)可見(jiàn)反應(yīng)，肌注后20分鐘可見(jiàn)反應(yīng)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙可能用ECT有效。 靜坐不能（坐立不安）。主要癥狀有主觀不快、內(nèi)心不安，有強(qiáng)烈渴望或沖動(dòng)去活動(dòng)，如：坐位時(shí)跺腳、不停徘徊；靜坐不能易誤診為精神病性激越。使用第一代抗精神病藥的患病率約25%，第2代抗精神病藥少見(jiàn)；發(fā)病率從高到低：阿立哌唑、魯拉西酮、利培酮、奧氮平、喹硫平和氯氮平。急性靜坐不能發(fā)生于開(kāi)始服藥或增加劑量后數(shù)小時(shí)至數(shù)周；遲發(fā)性靜坐不能發(fā)生較遲，在停藥后仍可持續(xù)。治療對(duì)策包括：減少抗精神病藥劑量，換用靜坐不能風(fēng)險(xiǎn)低的抗精神病藥?？墒褂闷蛰谅鍫?0~80mg/d（證據(jù)弱），氯硝西泮（低劑量）等減輕癥狀，需要注意的是，這些藥物都屬于非適應(yīng)證使用。 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（異常運(yùn)動(dòng)）?？梢?jiàn)面部、四肢各種動(dòng)作，如伸舌、鼓腮、舞蹈樣手部運(yùn)動(dòng)、骨盆聳動(dòng)等。使用第一代抗精神病藥的患病率約為5%，多見(jiàn)于老年女性、情感障礙患者、治療早期出現(xiàn)急性EPS者。可發(fā)生在服藥數(shù)月至數(shù)年后，約50%病例是可逆的。專家建議，在發(fā)現(xiàn)TD早期征象時(shí)，最初步驟是停用抗膽堿能藥，減少抗精神病藥的劑量。常規(guī)做法是停止所用的抗精神病藥，換成另一藥物。支持證據(jù)最充分的是氯氮平，喹硫平對(duì)紋狀體DA拮抗作用較弱，也有效。奧氮平和阿立哌唑也可以考慮。目前尚無(wú)證據(jù)支持利培酮的使用，從邏輯上也不應(yīng)考慮用于已經(jīng)發(fā)生TD的患者，因?yàn)槔嗤旧肀嚷鹊健⑧蚱胶蛫W氮平更易導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。 2、體重增加 如果患者在服藥后出現(xiàn)體重增加，特別是年輕女性，會(huì)增加她們的病恥感，影響治療的依從性。她們?cè)趯で鬁p肥治療的同時(shí)，還可能帶來(lái)一定的并發(fā)癥和醫(yī)療資源的耗費(fèi)。所以，患者在開(kāi)始接受抗精神病藥治療或換藥治療時(shí)，至少應(yīng)該稱量和記錄體重。在治療早期，在前3個(gè)月每周測(cè)查體重。理想情況下應(yīng)做好體重指數(shù)（BMI）和腰圍記錄，至少每6個(gè)月評(píng)估1次。造成體重增加的危險(xiǎn)因素包括：阻斷5-HT2C受體食欲增加；阻斷H1受體引起的貪食鎮(zhèn)靜；阻斷γ-氨基丁酸會(huì)減少運(yùn)動(dòng)；激活5-HT1A受體增加食欲；以及鎮(zhèn)靜引起的活動(dòng)減少；抗膽堿能作用引起的口干從而攝入高能飲料等。 早期干預(yù)可能阻止或減少體重增加，少吃能量多的食物，如低糖低脂類，控制住飲食再加上多鍛煉，可有效幫助到一些患者。如果患者體重增加時(shí)，醫(yī)生可選擇給予換藥，或指定行為訓(xùn)練項(xiàng)目。換藥為阿立哌唑、齊拉西酮等，對(duì)逆轉(zhuǎn)體重增加具有明確療效。藥物減肥要謹(jǐn)慎，僅限于行為學(xué)訓(xùn)練或換藥治療失敗，或迫切的軀體風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。 3、QT間期延長(zhǎng) 許多抗精神病藥與心電圖的改變有關(guān)，其中一些與嚴(yán)重的室性心律失常及心源性猝死有因果關(guān)系。盡管心源性猝死的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低，并且與藥物劑量相關(guān)，但它發(fā)生的幾率高于氯氮平所致的致死性粒細(xì)胞減少癥。QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率約為3%，老年患者比率可能達(dá)到6%。研究還表明，女性的發(fā)生率高于男性，這與雌激素有關(guān)，因?yàn)榇萍に嘏c心動(dòng)過(guò)緩有關(guān)，會(huì)誘發(fā)QT間期延長(zhǎng)。 將藥物對(duì)心臟QTc間期的影響進(jìn)行分類，按照從小到大的順序可分為： “無(wú)影響”：治療劑量或超量時(shí)均未見(jiàn)QTc延長(zhǎng)報(bào)道。 “低度影響”：超量時(shí)發(fā)生嚴(yán)重QTc延長(zhǎng)，或正常劑量?jī)H輕度延長(zhǎng)（＜10ms）的藥物。 “中度影響”：正常劑量使QTc延長(zhǎng)＞10ms，或建議心電監(jiān)測(cè)的藥物。 “高度影響”：使QTc明顯延長(zhǎng)的藥物（正常劑量致使QTc延長(zhǎng)＞20ms）。 所有被處方抗精神病藥的患者均需進(jìn)行QTc的監(jiān)測(cè)。入院時(shí)要進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)，若之前存在異?；蛞阎嬖谄渌ｋU(xiǎn)因素，每年體檢時(shí)都要檢查心電圖。新近使用有中度或高度QTc延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的抗精神病藥達(dá)到治療劑量，或新近合用抗精神病藥，均應(yīng)在一周內(nèi)檢測(cè)QTc。 QT間期延長(zhǎng)通常取決于血藥濃度，盡可能低劑量給藥。應(yīng)避免藥物相互作用，代謝受抑制使藥物濃度升高，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。有心率失常病史的患者，在藥物聯(lián)用時(shí)要謹(jǐn)慎。 4、血脂異常 吩噻嗪類抗精神病藥會(huì)升高甘油三酯及低密度脂蛋白（LDL）的濃度，降低高密度脂蛋白的含量（HDL）。非典型抗精神病藥對(duì)血脂影響的數(shù)據(jù)相對(duì)較多。奧氮平對(duì)血脂影響最大，喹硫平、利培酮次之。阿立哌唑和齊拉西酮對(duì)血脂的影響最小，可能輕度逆轉(zhuǎn)血脂異常。要定期進(jìn)行血脂篩查，換用新藥3個(gè)月后化驗(yàn)血脂，每年復(fù)查1次。使用氯氮平或奧氮平的患者，最好在治療的第1年每3個(gè)月化驗(yàn)血脂，之后每年復(fù)查1次。嚴(yán)重的甘油三酯血癥（空腹水平＞5mmol/L）是胰腺炎的危險(xiǎn)因素。 治療期間出現(xiàn)中、重度血脂異常，首先應(yīng)考慮換用對(duì)血脂影響較小的藥物。盡管不作為難治性患者的推薦策略，但氯氮平所致的高脂血癥可在換用利培酮后得到改善。對(duì)于抗精神病藥所致的血脂異常，阿立哌唑是現(xiàn)有情況下的換藥選擇。膽固醇水平升高的患者可從改善飲食結(jié)構(gòu)、改變生活方式或使用他汀類藥物治療中獲益。盡管沒(méi)有證據(jù)表明這能減低死亡率，當(dāng)僅有甘油三酯升高時(shí)，減少飽和脂肪的攝入、食用魚(yú)油和貝特類藥物都是有效的治療手段。 5、高泌乳素血癥 多巴胺抑制催乳素的釋放，因而預(yù)期多巴胺拮抗劑能夠提高血漿中催乳素的水平。催乳素的升高程度可能與劑量相關(guān)。催乳素水平持續(xù)升高與許多不良后果有關(guān)。包括月經(jīng)紊亂、乳房發(fā)育和溢乳以及乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)可能增加。使用升高催乳素的抗精神病藥前，測(cè)定催乳素水平。服藥3個(gè)月，是否有催乳素相關(guān)癥狀（溢乳、閉經(jīng)等）。懷疑有高泌乳血癥，再次測(cè)定血漿催乳素水平。 如果催乳素升高，且有癥狀，考慮換用對(duì)催乳素影響較小的抗精神病藥。如果催乳素升高，但無(wú)癥狀，與患者討論檢測(cè)結(jié)果的臨床意義，并共同做出決定：繼續(xù)目前的治療方案但要每年監(jiān)測(cè)催乳素水平，或者換用另一種抗精神病藥。 對(duì)于大多數(shù)伴有癥狀的高泌乳素血癥的患者，首選換用不升高催乳素的藥物。其次可在原治療基礎(chǔ)上選加阿立哌唑。合用的阿立哌唑治療催乳素的效果是劑量依賴性的：3mg/d有效，但6mg/d效果更好，不需要用更高的劑量。對(duì)于那些需要使用升高催乳素的抗精神病藥作為維持治療的患者，以及不能耐受阿立哌唑的患者，多巴胺激動(dòng)劑可能有效。金剛烷胺和溴隱亭都被使用過(guò)，但每種藥物都有加重精神癥狀的可能性。研究發(fā)現(xiàn)，植物制劑芍藥甘草湯也是有效的。 不良反應(yīng)相關(guān)科研實(shí)踐與思考 從藥品風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別等方面探討藥品和不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，以及不良數(shù)據(jù)的挖掘等角度開(kāi)展藥品不良反應(yīng)的相關(guān)科研工作。 藥品風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，可以發(fā)現(xiàn)藥品的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，初步評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的特點(diǎn)，為深入研究藥品的安全性提供線索或依據(jù)。 采用藥物流行病學(xué)或者循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，研究藥品與事件間的關(guān)聯(lián)性。 利用計(jì)算機(jī)技術(shù)開(kāi)展數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)潛在的藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。針對(duì)藥品不良反應(yīng)大數(shù)據(jù)的特征，對(duì)藥品不良反應(yīng)信息資源進(jìn)行處理、整合。