血液內(nèi)科

摘要：侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)預(yù)后很差。雖然高度侵襲性NHLs(如伯基特淋巴瘤)患者推薦預(yù)防繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者由于其較低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險而面臨著具有挑戰(zhàn)性的臨床困境。目前的指南表明，預(yù)防可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)高風(fēng)險的DLBCL患者有利，然而，很難確定哪些患者真正處于高風(fēng)險。許多研究試圖澄清這個問題，但結(jié)果并沒有達(dá)到一致。在此，我將根據(jù)已有的報道，結(jié)合目前的預(yù)后模型、危險因素和預(yù)防方法，為預(yù)防DLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)提供了一種切實(shí)可行的方法。背景：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)約占每年診斷的成人非霍奇金淋巴瘤(NHLs)的三分之一[1]。繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累是一種并發(fā)癥，約5%的DLBCL患者發(fā)生。大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)發(fā)生在疾病診斷后的第一年之內(nèi)，患者的中位生存期只有幾個月[2-4]。RICOVER-60試驗(yàn)證明了CNS復(fù)發(fā)預(yù)后不良的結(jié)果，其中CNS復(fù)發(fā)后的中位生存期僅為2.5個月，在58例CNS復(fù)發(fā)患者中，約有三分之一的患者在完全緩解后復(fù)發(fā)[4]。西南腫瘤組在20年隨訪分析中發(fā)現(xiàn)，有25例患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，均發(fā)生在診斷后2年內(nèi)(中位5.4個月)，中位生存期僅為CNS復(fù)發(fā)后2.2個月[2]。相比于高度侵襲性NHLs(如Burkitt淋巴瘤和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤)CNS復(fù)發(fā)率超過30%，大多數(shù)DLBCL患者CNS復(fù)發(fā)發(fā)生率較低，所以并未將預(yù)防CNS復(fù)發(fā)納入常規(guī)治療中[5]。雖然預(yù)防性治療可以降低DLBCL患者CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但也增加預(yù)防性治療的藥物相關(guān)的毒性或鞘內(nèi)注射相關(guān)的操作風(fēng)險。確定哪些患者可能從預(yù)防性治療中獲益最多，以及哪些預(yù)防方法最有益，仍然是需要解決的最突出問題。一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)高危患者定義（1）建立中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)模型確定哪些患者是中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的高危人群十分重要。Hollender等人基于2002年回顧性分析，建立了包括：結(jié)外累及部位>1，白蛋白水平<3.5mg/dL，年齡為>60歲、乳酸脫氫酶(LDH)水平升高和腹膜后淋巴結(jié)受累在內(nèi)的5個因素的預(yù)后模型。研究人員建議在評估CNS預(yù)防候選方案時將患者分為低風(fēng)險(0-3個危險因素)和高風(fēng)險(4-5個危險因素)。高風(fēng)險患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為25%，而低風(fēng)險患者的復(fù)發(fā)率為6%[6]。美國NCCN指南建議使用CNS-IPI評估系統(tǒng)，該預(yù)測模型基于德國研究人員在2013年首次發(fā)表的2164例患者的數(shù)據(jù)(DSHNHL)，該模型基于以下6個特征:年齡> 60歲，血清LDH水平升高，生活狀態(tài)（ECOG）> 1,III期或IV期疾病，結(jié)外累及>1及腎臟或腎上腺受累[7，8]。將CNS復(fù)發(fā)患者分為低風(fēng)險(0-1個危險因素，估計(jì)CNS復(fù)發(fā)率<1%)、中風(fēng)險(2-3個危險因素，估計(jì)CNS復(fù)發(fā)率2%-10%)、高風(fēng)險(4-6個危險因素，估計(jì)CNS復(fù)發(fā)率>10%)三類。更新的結(jié)果證明2年高風(fēng)險組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為10%，而低風(fēng)險組和中風(fēng)險組的復(fù)發(fā)率分別為0.8%和2.9%，這一預(yù)后模型在英國的DLBCL患者數(shù)據(jù)集中也得到驗(yàn)證[8，9]。研究建議對中、高危患者進(jìn)行包括腰椎穿刺細(xì)胞學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)診斷工作，并考慮對高?；颊哌M(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療。近期Kanemasa等回顧性分析了413例NHL患者，該模型基于以下4個特征：結(jié)外累及> 1,低血清白蛋白水平,腹膜后淋巴結(jié)和處于III或IV期。將CNS復(fù)發(fā)患者分為低危組(0-2個危險因素)或高危組(3-4個危險因素)。當(dāng)該模型應(yīng)用于高?；颊邥r，獲得的5年中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率高于Hollender和DSHNHL模型(分別為26.4% vs 18.3%和17.6%)。而低危組患者的5年中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率低于Hollender和DSHNHL模型(分別為3.0%、5.6%和3.5%)。然而，該模型還沒有得到驗(yàn)證，只在小樣本的群體中進(jìn)行了評估[10]。表一總結(jié)了現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)預(yù)后模型的主要特點(diǎn)，雖然前面討論的所有模型都可用于臨床實(shí)踐，但Schmitz等人提出NCCN指南推薦的模型具有明顯的說服力。盡管預(yù)測模型能夠提高預(yù)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的特異性，但僅僅依靠它們來確定誰應(yīng)該接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防治療，這可能會遺漏部分判定為“低?！钡幕颊咭蛑委煵蛔悴?dǎo)致復(fù)發(fā)，部分判定為所謂的“高危”患者經(jīng)預(yù)防性治療后不會復(fù)發(fā)，可能導(dǎo)致部分患者過度治療。因此，有必要尋找額外的危險因素，結(jié)合目前的預(yù)后模型，提出新的預(yù)后體系以避免過度或治療不足。（2）其它指導(dǎo)預(yù)后因素在評估個別患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險時，必須考慮其他臨床風(fēng)險因素，而預(yù)后模型并沒有明確說明這些因素。從回顧性研究中得出，這些危險因素包括原發(fā)于乳腺，骨髓受累，睪丸受累，子宮受累(但不包括卵巢)及受累超過兩個結(jié)外部位(表2) [11-16]。雖然既往研究表明鼻竇受累與中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率增加有關(guān)，但最近的研究推翻了早期的發(fā)現(xiàn)，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為2%至4%，并無明顯升高[14]。目前發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物也與中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān)。伴有MYC和BCL2或BCL6雙重易位的雙打擊淋巴瘤的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累率升高。MD安德森癌癥中心發(fā)現(xiàn)其在3年內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的發(fā)生率為13%[17]。此外，免疫組化顯示MYC和BCL2或BCL6的雙表達(dá)與非雙表達(dá)相比，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。對428例患者的研究表明，雙表達(dá)組2年中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險為9.7%，而非雙表達(dá)組為2.2%(P =0.001)，值得注意的是，臨床上DLBCL患者中雙表達(dá)者(30%)明顯多于雙打擊淋巴瘤患者(5%)，這表明在臨床中雙表達(dá)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)可能更多見。當(dāng)生物標(biāo)志物與CNS-IPI聯(lián)合使用時，發(fā)現(xiàn)CNS-IPI中、高危組的雙表達(dá)淋巴瘤患者2年CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險分別高達(dá)11%和22.7%[18]。目前對于CD5陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是否具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)高風(fēng)險仍存在爭議。一項(xiàng)日本的研究納入337名CD5+彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，總體中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為14.54%（49/337），是否含有利妥昔單抗的化療方案并不能改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率，單純化療組中樞復(fù)發(fā)率16.34%（25/153），利妥昔單抗聯(lián)合化療中樞復(fù)發(fā)率13.04%（24/184），兩者無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]。另外一項(xiàng)臺灣學(xué)者的研究卻有不同的結(jié)果，研究納入174例年齡大于60歲的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，其中CD5陽性比例5.2%，結(jié)果顯示CD5表達(dá)為唯一獨(dú)立的預(yù)后不良因素。令人驚訝的是，研究結(jié)果顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)的總發(fā)生率為5.2%，但CD5+患者中沒有一例出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)(P = 1.00)。這與日本CD5+ DLBCL患者較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)形成鮮明對比[20]。彌漫大B細(xì)胞淋巴路細(xì)胞起源類型也影響著中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。一項(xiàng)GOYA的研究納入1418位DLBCL患者，接受GA101或利妥昔單抗聯(lián)合6-8療程CHOP方案化療，結(jié)果顯示CNS-IPI評分高危組和活化B細(xì)胞（ABC）亞型與中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)。根據(jù)高CNS-IPI評分和/或ABC亞型/未分類型(CNS-IPI-COO模型)3個風(fēng)險因素，確定了三個危險組:低風(fēng)險(無風(fēng)險因素，n= 450[48.2%])、中風(fēng)險(1個因素，n=408[43.7%])和高風(fēng)險(兩個因素，n=75[8.0%])，三組的兩年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率分別為0.5%、4.4%和15.2%。這說明結(jié)合高CNS-IPI和ABC亞型/未分類等因素，細(xì)胞起源也能預(yù)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，并確定了ABC亞型/未分類是個有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者亞組[21]。同樣，一項(xiàng)研究表明只在non-GCB亞型組可出現(xiàn)單克隆IgM升高，單克隆IgM升高具有預(yù)后不良特征，3年的無進(jìn)展生存23.5%，并且中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及比例高達(dá)41.2%[22]。這些均說明起源于ABC亞型和/或non-GCB亞型可能具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)高復(fù)發(fā)風(fēng)險。二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防:哪種策略是最好的?（1）鞘內(nèi)注射中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防，NCCN指南推薦鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷或靜脈注射甲氨蝶呤化療[7]。甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷的鞘內(nèi)注射是最常見的預(yù)防措施，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)高?；颊咧委熌Ｊ街兄匾M成，但由于前期許多研究為回顧性、患者人數(shù)較少或缺乏對照組等因素，這導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防的益處仍具有爭議[23,24]。因此，目前臨床大多建議遵循NCCN指南。在美羅華前時代的RICOVER-60研究提供了許多迄今為止關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防的一些最有趣的證據(jù)，結(jié)果顯示中樞預(yù)防可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率，但是，由于研究存在大量方案違背使結(jié)果存在爭議[4]。但是，在美羅華時代的DSHNHL研究研究顯示，對于骨髓、睪丸或上頭頸部淋巴瘤累及的患者予以4次的甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射進(jìn)行中樞預(yù)防，盡管有90例(43%)存在特定危險因素的患者并未接受預(yù)防，結(jié)果顯示接受預(yù)防治療組和未接受預(yù)防治療組在復(fù)發(fā)率上沒有顯著差異(2.5%對4.4%)[4]。因此，在美羅華時代，先前的預(yù)后模型判定為“高?！被颊呖赡懿⒉幌褚郧罢J(rèn)為的那么危險。當(dāng)使用預(yù)防治療時，NCCN指南建議使用4到8次的甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷預(yù)防[7]，雖然尚未徹底研究最有效的劑量和藥物組合數(shù)目，但似乎應(yīng)在病程中盡早進(jìn)行預(yù)防，以獲得最大的益處，因?yàn)榇蠖鄶?shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在診斷后不久[2-4]。雖然沒有明確的建議，但通常的做法是從診斷性腰椎穿刺開始預(yù)防，然后在每個系統(tǒng)化療周期或至少4次鞘內(nèi)注射，或每周兩次給藥[4，25]。但是它不太可能預(yù)防腦實(shí)質(zhì)的復(fù)發(fā)，因?yàn)榍蕛?nèi)給藥的甲氨蝶呤和阿糖胞苷的藥代動力學(xué)研究顯示在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的分布很差，并且藥物在中樞系統(tǒng)難以維持有效的血藥濃度[26]。但不幸的是大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)常常累及腦實(shí)質(zhì)[27]。盡管如此，中樞預(yù)防對高危的患者的確實(shí)有潛在的作用，尤其對于特殊亞型的雙打擊/表達(dá)淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤仍具有一定意義[28，29]。其次，對于狀況較差的患者，由于他們不能耐受密集的化療方案，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷在不影響患者的耐受性的情況下，藥物可以充分穿透血腦屏障預(yù)防中樞累及。雖然一般耐受性良好，但接受預(yù)防性治療的患者也可能會出現(xiàn)少見的、明顯的副作用，如化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎及腦脊液泄漏導(dǎo)致的低顱壓性頭痛[23，25，26]。因此，必須權(quán)衡鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的潛在好處與這些風(fēng)險。（2）全身系統(tǒng)性預(yù)防如前所述，有人擔(dān)心甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷鞘內(nèi)注射不足以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)[7]?；诒容^甲氨蝶呤不同給藥途徑時的藥物分布，包括靜脈滴注、腰椎穿刺和通過Ommaya水腦室注射，結(jié)果顯示經(jīng)腰椎穿刺給藥后，腦脊液中甲氨蝶呤濃度變化幅度較大。相比之下，甲氨蝶呤的濃度在靜脈給藥和腦室注射后濃度更高，分布更均勻[30]。此外，有數(shù)據(jù)顯示全身高劑量甲氨蝶呤的有效性更好，腦脊液中甲氨蝶呤的水平與血清中游離甲氨蝶呤的濃度有關(guān)，快速輸液可獲得較高水平的游離甲氨蝶呤濃度[31-33]。因此，考慮高劑量甲氨蝶呤的劑量和輸注時間是很重要的，因?yàn)檩^低劑量1g/m2或8g/m2超過24小時輸注不會常規(guī)達(dá)到腦脊液有效的藥物濃度[33-35]。臨床研究表明，給予>3 g/m2輸注2 -3小時，甲氨蝶呤在腦脊液中能夠達(dá)到細(xì)胞毒性水平[34-35]。幾項(xiàng)回顧性和前瞻性研究為系統(tǒng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防的應(yīng)用提供了證據(jù)：1.Abramson等人回顧性評估了大劑量甲氨蝶呤在R-CHOP化療后第15天以3.5g/m2劑量對高危DLBCL進(jìn)行全身中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防。研究納入的65例患者，中位接受3次大劑量甲氨蝶呤治療。僅有2例CNS復(fù)發(fā)，低于本組患者的預(yù)期復(fù)發(fā)率，但也增加了甲氨蝶呤相關(guān)的毒副作用，包括腎功能不全、粘膜炎和細(xì)胞減少癥，8例患者因此推遲化療[31]。2．Cheah等對217例中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)高危的DLBCL患者進(jìn)行多中心回顧性分析。高風(fēng)險被定義為以下兩個或兩個以上:多個結(jié)外累及;血清LDH水平升高;和B癥狀或特定的受累部位，如骨髓、乳房、睪丸、腎臟或腎上腺。治療組分為3組:R-CHOP聯(lián)合鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療組(1組)，R-CHOP聯(lián)合鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，續(xù)貫2個周期靜脈滴注大劑量甲氨蝶呤治療組(2組)，hyper-CVAD或CODOX-M/IVAC聯(lián)合鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療組(第3組)。結(jié)果顯示第2組、第3組的3年中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率相似，第1組的復(fù)發(fā)率明顯高于其他兩組。根據(jù)分析，含有大劑量的甲氨蝶呤及阿糖胞苷的全身化療方案能夠降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率[36]。3.Ferreri等人回顧性評估了中樞預(yù)防在200例具有高危中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的DLBCL患者中的作用。患者接受大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合或不聯(lián)合鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防的方案。結(jié)果顯示沒有接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防治療的患者經(jīng)歷了中樞復(fù)發(fā)。在接受大劑量甲氨蝶呤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防藥物的患者中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的報道[37]。4.Holte等人評估了156例18-65歲高危DLBCL患者的系統(tǒng)性預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)?；颊咴谕瓿?周期的R-CHOPE-14方案,續(xù)貫全身大劑量甲氨蝶呤或大劑量阿糖胞苷系統(tǒng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防。7名患者(4.5%)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，均發(fā)生在納入研究的前6個月內(nèi)。Holte等人的結(jié)論是，系統(tǒng)性的預(yù)防可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率，尤其預(yù)防早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)方面有更大的益處38]。哪些DLBCL患者應(yīng)考慮全身大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合或不聯(lián)合化療進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防?如下圖所示，BCL-2/C-MYC雙表達(dá)患者和CNS-IPI評分高危組、具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)和/或特異部位受累者的CNS-IPI評分中危組、予以R-CHOP(或類似方案)治療的睪丸受累者的CNS-IPI評分低危組患者均需要考慮。雖然尚未確定理想的劑量和療程，目前認(rèn)為予以3-4 g/m2的甲氨蝶呤治療2至4個療程是合適的。另外，將全身大劑量甲氨蝶呤納入一線治療仍有待闡明。但在開始預(yù)防之前，必須考慮與大劑量甲氨蝶呤相關(guān)的耐受性和毒性，對于腎功能不全或一般狀況較差的患者，大劑量甲氨蝶呤治療必須審慎。高劑量甲氨蝶呤給藥前建議檢測甲氨蝶呤代謝基因突變狀態(tài)，輸注前需要予以碳酸氫鈉堿化尿液，給藥后需要亞葉酸鈣解救和監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度和腎功能[31，36]。（3）新藥時代下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防對于預(yù)防彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的研究，我們從RICOVER-60試驗(yàn)的美羅華前時代走到了DSHNHL試驗(yàn)的美羅華時代，研究提示聯(lián)合美羅華不但可以降低全身復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對于預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)也有獲益，R-CHOP-14相比較CHOP-14的2年中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率從6.9%下降達(dá)4.1%（p=0.046）[4]。在目前新藥不斷出現(xiàn)的時代，是否有更有效的藥物出現(xiàn)呢？替莫唑胺替莫唑胺是一種新型的口服烷化劑，能夠通過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得較高的藥物溶度，距首次被批準(zhǔn)用于治療高惡性膠質(zhì)瘤已有20年，它不僅在腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤中具有良好的活性，同時發(fā)現(xiàn)其對原發(fā)中樞系統(tǒng)淋巴瘤中也具有良好的活性，雖不屬于新藥，但可認(rèn)為“老藥新用”。目前利妥昔單抗或/和化療聯(lián)合替莫唑胺治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤取得不錯的療效，例如HD-MTX+替莫唑胺的的方案（MT）目標(biāo)應(yīng)答率(ORR)約為70%‐80%，2年OS率為39%‐62%，RMT方案的ORR達(dá)到93.7%，2年OS達(dá)到82.3。更重要的是，添加替莫唑胺的化療方案并不增加治療的相關(guān)毒性，對老年人和身體虛弱的患者耐受性較好。針對于替莫唑胺是否可以預(yù)防繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)生仍未見報道，但是，在一項(xiàng)>60歲的老年原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，在完成化療后予以替莫唑胺單藥維持，患者的平均中位PFS達(dá)到57月，顯著高于歷史報道無維持的12月，說明替莫唑胺單藥可以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)生，但由于試驗(yàn)為單中心，樣本量較低、無隨機(jī)對照等特點(diǎn)，需要在有高風(fēng)險中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的患者群體中開展多中心的、大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。來那度胺根據(jù)分析兩項(xiàng)來那度胺聯(lián)合R-CHOP方案（R2-CHOP）治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的II期臨床試驗(yàn)，研究共納入136例患者，平均年齡65歲，中位隨訪時間48.2個月。根據(jù)CNS-IPI評分，患者分為低、中、高危三組的比例分別為10.3%、71.3%、18.4%的。136例患者中只有1例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，整個R2CHOP隊(duì)列的發(fā)生率為0.7%，估計(jì)2年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為0.9%。低、中、高危組2年CNS復(fù)發(fā)率分別為0、0、5.0%。采用R2CHOP一線治療DLBCL患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率低于預(yù)期[39]。該臨床試驗(yàn)存在一定的缺陷，樣本量較低，并且缺乏對照，需大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。同時，一項(xiàng)I期的臨床試驗(yàn)也表明，來那度胺維持對于復(fù)發(fā)性原發(fā)中樞淋巴瘤顯示出可喜的療效，總體反應(yīng)率（ORR）達(dá)到64%[40]。伊布替尼目前，臨床工作者嘗試運(yùn)用淋巴瘤治療領(lǐng)域的明星藥物BTK抑制劑-伊布替尼治療原發(fā)/繼發(fā)中樞性淋巴瘤，個案報道及小樣本回顧性研究顯示伊布替尼對于原發(fā)/繼發(fā)中樞性淋巴瘤具有不錯的療效[41，42]。另外，在1項(xiàng)基于伊布替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療難治復(fù)發(fā)性中樞系統(tǒng)淋巴瘤的Ib期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)納入15個治療難治復(fù)發(fā)性中樞系統(tǒng)淋巴瘤患者，包括9名原發(fā)及6名繼發(fā)的中樞系統(tǒng)淋巴瘤，治療后12名患者獲得了臨床反應(yīng)，ORR達(dá)到80%（12/15）[43]。最近由淋巴瘤研究組（LYSA）及法國眼腦淋巴瘤網(wǎng)（LOC）牽頭的伊布替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)性原發(fā)性中樞系統(tǒng)淋巴瘤及原發(fā)玻璃體淋巴瘤的iLOC研究，該研究為前瞻性多中心的，入組52例患者，44名患者進(jìn)行了反應(yīng)評估。經(jīng)過2個月的治療，可評估患者中70%達(dá)到疾病控制。中位隨訪25.7個月，中位無進(jìn)展生存期4.8月，總生存期19.2個月，其中13名患者接受依魯替尼治療超過12個月。對患者腦脊液檢查可檢測到依魯替尼，說明藥物能夠透過血腦屏障進(jìn)入中樞發(fā)揮作用。并且發(fā)現(xiàn)疾病對依魯替尼的反應(yīng)似乎與BCR通路的基因突變無關(guān)[44]。這說明伊布替尼具有預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的潛能，同樣需要大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。硼替佐米硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤及套細(xì)胞淋巴瘤，在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，尤其ABC亞型也有大量的臨床研究。雖然在血清單克隆IgM增高的小樣本DLBCL患者中，聯(lián)合硼替佐米的化療方案可以使患者獲得持續(xù)緩解，但大規(guī)模的臨床試驗(yàn)顯示聯(lián)合硼替佐米的化療并不能改善DLBCL患者的OS。針對硼替佐米能否預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的相關(guān)報仍未見相關(guān)報道，但在其他中樞系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，結(jié)果顯示硼替佐米不能透過血腦屏障發(fā)揮作用，而對于多發(fā)性骨髓瘤中樞累及患者，硼替佐米并不能改善生存。綜上，硼替佐米治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤效果不佳，并且難以透過血腦屏障，對于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤作用可能有限。免疫治療腫瘤免疫治療是近年來興起最為火熱的治療方式之一，其中的代表作為CAR-T細(xì)胞療法及PD-1、PD-L1單抗。目前免疫療法治療中樞系統(tǒng)淋巴瘤仍較為少見，只存在個案或會議報道。一項(xiàng)納武單抗治療中樞系統(tǒng)淋巴瘤報道顯示，4例復(fù)發(fā)性原發(fā)中樞淋巴瘤及1名原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中樞系統(tǒng)復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)納武單抗治療后4例完全緩解，1例部分緩解，治療有效率達(dá)到100%[45，46]。CAR-T細(xì)胞治療在難治復(fù)發(fā)性彌漫大B細(xì)胞顯示出令人興奮的結(jié)果，總體反應(yīng)率達(dá)52%，完全緩解率40%，但其也有相應(yīng)的副作用，最常見的為細(xì)胞因子釋放綜合征、感染、神經(jīng)毒性[47]，因此，目前大部分的CAR-T相關(guān)的臨床試驗(yàn)都將中樞累及予以排除。最近一篇個案報道了一位經(jīng)過多線化療以及異基因造血干細(xì)胞移植仍出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的女性患者，予以Anti-CD19 CAR-T細(xì)胞治療后獲得完全緩解[48]。Frigault MJ等開展一項(xiàng)CAR-T治療繼發(fā)性中樞系統(tǒng)淋巴瘤的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)入組8例患者，CAR-T輸注后28天評估療效顯示總體反應(yīng)率50%（完全緩解2例，部分緩解2例），無任何的>1級的細(xì)胞因子釋放綜合征，無需托珠單抗或內(nèi)固醇激素介入，提示CAR-T治療繼發(fā)性中樞系統(tǒng)淋巴瘤也具有一定的療效[49]，并且安全性可靠，這鼓舞了臨床科研工作者開始不斷的嘗試免疫療法治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，尤其在難治復(fù)發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中的嘗試，但由于免疫療法還存在諸多不確定性及風(fēng)險性，對于免疫療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中預(yù)防復(fù)發(fā)可能道阻且長?？偨Y(jié)顯然，對DLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險分層、預(yù)防方法和診斷方法仍需進(jìn)一步完善。整體上彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)比例不高，但高?；颊邚?fù)發(fā)明顯上升，如何識別高?；颊呤种匾?。目前認(rèn)為NCCN指南推薦的CNS-IPI評分系統(tǒng)的預(yù)后模型仍是主要推薦，考慮到最近新的證據(jù)，結(jié)合其他的預(yù)后因素可能更有預(yù)后價值，目前建議存在以下幾個因素的需要進(jìn)行中樞預(yù)防：1.BCL-2/C-MYC雙表達(dá)患者，2.CNS-IPI評分高危組患者，3. CNS-IPI評分中危組并具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)，4. CNS-IPI評分中危組伴有累及2個結(jié)外器官、腎上腺、腎臟、乳腺、腹膜后淋巴結(jié)、骨髓及子宮的一項(xiàng)及以上累及的患者，5.予以R-CHOP(或類似方案)治療CNS-IPI評分低危組伴有睪丸受累者的患者。目前針對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者預(yù)防治療并沒有統(tǒng)一的意見。鞘內(nèi)注射在利妥昔單抗時代的地位已經(jīng)下降，并且增加了操作風(fēng)險及相關(guān)并發(fā)癥，其次中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)大多發(fā)生于腦實(shí)質(zhì)，鞘內(nèi)注射藥物難以滲透到腫瘤組織，這些都制約了鞘內(nèi)注射在預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤發(fā)生的作用，但是對于伯基特淋巴瘤及雙打擊類型淋巴瘤這兩種高侵襲性的淋巴瘤仍建議鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞復(fù)發(fā)。全身性的藥物治療，尤其含有大劑量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷在內(nèi)的化療方案在目前的免疫化療時代在預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)具有重要價值，目前認(rèn)為在第一療程化療結(jié)束第15天開始予以兩療程的大劑量甲氨蝶呤或者6次化療結(jié)束后予以兩療程大劑量甲氨蝶呤或阿糖胞苷的方案具有降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險，但是這兩個方案由于缺乏頭對頭的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，孰優(yōu)孰劣仍不明確。針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)通常都在診斷后半年內(nèi)發(fā)生，復(fù)發(fā)時間較早，建議盡早使用含大劑量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷在內(nèi)的化療方案，而單純的大劑量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷化療方案雖然能夠透過血腦屏障進(jìn)入中樞，但是對于全身外周的淋巴瘤可能控制不佳，因此，可能也存在一定的缺陷。我們廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科目前針對年輕中高危的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤開展R-DA-EPOCH*2、R-DHAP*2、R-GemOx*2的3方案輪替治療的臨床試驗(yàn)，一方面能夠因不同藥物的交叉使用減少耐藥，另一方面提前使用含有大劑量阿糖胞苷的R-DHAP方案，可能具有預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的作用，值得我們進(jìn)一步探索，但是我們也要警惕相關(guān)的治療毒性作用。在新藥層出不群的時代，來那度胺、伊布替尼等藥物的出現(xiàn)，給預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤復(fù)發(fā)又提出新的選擇及挑戰(zhàn)。來那度胺、伊布替尼對ABC亞型的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤具有一定的療效，并且能透過血腦屏障[50-52]，同時來那度胺還能下調(diào)MYC表達(dá)，對存在MYC高表達(dá)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的患者能夠獲益[53]。而目前認(rèn)為ABC亞型的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)高風(fēng)險，因此額外添加來那度胺或伊布替尼的新藥可能既能提高這一亞型患者的完全緩解率，又能降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)率，但是需要隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)：1.Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. 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患者：患者5年前確診真性紅細(xì)胞增多癥，血紅蛋白226g/l，放血治療一次，因放血后不適沒有繼續(xù)治療，今年又入院治療，四天左右放血一次，并用干擾素隔日注射一次，治療三周，血紅蛋白186 g/l 患者用干擾素后反應(yīng)大，不想再用，可不可以只用放血療法？需要注意什么？化驗(yàn)、檢查結(jié)果：廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科樊亞群：你好！真性紅細(xì)胞增多癥是一種骨髓增增殖性疾病，好發(fā)于老年人，也有30多歲發(fā)病的患者。治療1、首選放血療法。常用的放血治療有兩種：（1）、傳統(tǒng)的放血，直接用16號針頭穿刺放血，成人一次放血量在400-500ml,放血后給予500ml糖鹽水或林格氏液。（2）、用血細(xì)胞分離機(jī)單采清除紅細(xì)胞，一次約清除800-900ml采集葉（具體量單采機(jī)可以根據(jù)病人的身高體重及血紅蛋白的量做出初定的量）。2、細(xì)胞減數(shù)治療（1）羥基脲 根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)生的意見每天1-2片，根據(jù)血常規(guī)結(jié)果調(diào)整藥量。（2）干擾素300萬單位，每周3次。（3）紅細(xì)胞增高明顯的病人可以用高三尖杉酯堿 每天2mg，稀釋后靜脈點(diǎn)滴，用多少天由主管醫(yī)師根據(jù)病人的情況決定。3、預(yù)防血栓的治療 拜阿司匹林 每天一片。用藥時注意有無消化道出血。干擾素應(yīng)用時常有類似感冒的癥狀，全身酸痛，無力，發(fā)熱等，但是，干擾素對人體的損害是最低的。以上意見僅供參考。

患者：病情描述（發(fā)病時間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 國慶前，原發(fā)性血小板減少紫癜，縣醫(yī)院 住院前我的血小板為16，輸?shù)厝姿?天升到54，改吃藥醒酸潑泥松片，一天三次，一次兩片，5天升為105，減一片，即一天一次，一次5片，5天后降為40，恢復(fù)原來的一天三次，一次兩片，5天后升為56，再過5天，再查，結(jié)果又降為38， 請問這是怎么回事呀，我沒有停藥為什么還會降呀廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科樊亞群：如果診斷已經(jīng)確定無誤。根據(jù)你的敘述你目前的治療存在以下問題：1、用藥劑量不足，一般醋酸潑的松的治療劑量是每公斤體重每天1－2mg.你的用量只有0.5mg/Kg。2、用藥時間應(yīng)該為每日一次早餐后，最好在早上8點(diǎn)之前服藥，這樣可以減輕向心性肥胖的副作用。3、減藥過早 一般我們是在血小板升到正常以后才能減潑尼松的量。4、不知道你在服藥期間有沒有補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀，潑尼松會加快體內(nèi)鉀、鈣的排出，服藥期間可以服鈣爾奇0.6g,每晚一次，氯化鉀緩釋片0.5g/次 ，每日兩次。同時還要服保護(hù)胃的藥，以避免潑尼松對胃的損害。點(diǎn)擊這里查看我的門診時間