風(fēng)濕免疫科

過去50年，SLE治療進展較快，患者預(yù)后極大改善，但SLE患者妊娠失敗率及胎兒丟失仍較正常人群高。調(diào)查顯示，SLE患者妊娠風(fēng)險較正常人群高3~7倍，SLE妊娠女性出現(xiàn)先兆子癇 (preeclampsia) 和胎兒早產(chǎn) (preterm birth) 的幾率較正常者高2~3倍。先兆子癇、早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩 (intrauterine growth restriction，IUGR) 的發(fā)生率為正常人群2~6倍。通常，SLE女性妊娠率不受影響，但疾病診斷前后妊娠率似較普通人群降低 (2.1%3.4%)。因病情活動、大劑量糖皮質(zhì)激素治療者易導(dǎo)致月經(jīng)周期紊亂和無排卵周期；LN所致終末期腎衰可導(dǎo)致閉經(jīng)，這些因素均可影響受孕率。其中最可能引起不育的原因是環(huán)磷酰胺 (CTX) 的使用及特殊自身抗體存在導(dǎo)致的卵巢功能衰竭。以及伴抗磷脂綜合征 (APS) 者因易伴發(fā)卵巢靜脈血栓從而影響受孕。因此懷孕計劃十分重要，通常病情穩(wěn)定≥6個月方可考慮妊娠。孕前評估非常有用，應(yīng)充分考慮母體及胎兒風(fēng)險、產(chǎn)前保健等。某些情況可能增加母體危險，如進行性腎臟功能不全、嚴重肺動脈高壓 (PAH)、嚴重限制性肺病 (ILD)、嚴重心臟病或有先兆子癇病史、HELLP綜合征 (溶血、肝酶升高、血小板減少) 等，故不應(yīng)妊娠。過去6個月內(nèi)有嚴重疾病活動復(fù)發(fā)、近期中風(fēng)及活動性狼瘡性腎炎 (LN) 者應(yīng)建議推遲妊娠。另外患者應(yīng)在風(fēng)濕科醫(yī)生及婦產(chǎn)科醫(yī)生共同監(jiān)控下 (monitored closely during pregnancy) 完成妊娠。產(chǎn)前檢查應(yīng)更加頻繁，尤其有預(yù)后不好指證時。所有患者均應(yīng)測定血壓，但有高血壓史、腎炎或先兆子癇者更應(yīng)頻繁監(jiān)測血壓。每次就診均應(yīng)進行實驗室檢查，并評估病情活動度。定期監(jiān)測胎兒狀況，并定期進行超聲檢查。進一步個體化治療應(yīng)根據(jù)潛在的危險因素。

痛風(fēng)是慢性高尿酸血癥（尿酸超過飽和點400umol/L）導(dǎo)致尿酸鹽晶體沉積引起的。特發(fā)性高尿酸血癥發(fā)病與飲食和遺傳因素相關(guān)。隨著血尿酸持續(xù)增高，晶體開始沉積，痛風(fēng)隨之發(fā)作，隨著時間推移，發(fā)作持續(xù)時間和嚴重度越來越嚴重，最后發(fā)展為晚期痛風(fēng)。痛風(fēng)治療應(yīng)從兩個著手：（1）痛風(fēng)發(fā)作的達標治療；（2）高尿酸血癥的達標治療：只有血尿酸持續(xù)低于360ummol/L,痛風(fēng)晶體才能溶解，最終達到治愈目的。2016年EULAR關(guān)于痛風(fēng)發(fā)作的處理推薦是：痛風(fēng)治療應(yīng)盡可能早，應(yīng)進行患者教育和改善生活方式，了解合并癥和目前用藥；對于有嚴重腎功能不全的患者，避免用秋水仙堿和非甾類抗炎藥；對于同時合用細胞色素P3A4或P-糖蛋白抑制劑如環(huán)孢素者，避免用秋水仙堿?？刂瓢l(fā)作的藥物需根據(jù)痛風(fēng)發(fā)作嚴重性、持續(xù)時間和受累關(guān)節(jié)數(shù)進行選擇：（1）秋水仙堿，開始用1mg，一個小時后用0.5mg，（2）非甾類抗炎藥：傳統(tǒng)或COX2抑制劑，如果需要，加PPI。（3）強的松30-35mg/d，用5天，（4）注射糖皮質(zhì)激素，（5）聯(lián)合治療，秋水仙堿加非甾類抗炎藥或激素，（6）對激素、秋水仙堿或非甾類抗炎藥有禁忌癥的患者，可使用IL-1受體拮抗劑。急性期過后，開始降尿酸治療，教育患者自我用藥，可聯(lián)合預(yù)防性發(fā)作的藥物治療。秋水仙堿的治療窗比較窄，耐受性的個體差異大2010年《AR》雜志上發(fā)表的RCT研究顯示，在痛風(fēng)發(fā)作早期（12小時以內(nèi)），與大劑量用秋水仙堿（開始用1.2mg,之后每小時用0.6mg，連用6次，總劑量4.8mg)相比，小劑量用秋水仙堿1.8mg/d（開始1.2mg,一個小時后用0.6mg)的療效相似，但副作用更小。秋水仙堿的治療窗比較窄，耐受性的個體差異大，其從腎臟分泌占機體總清除率的20%，且不能被血液透析清除。藥物副作用的三大危險因素是：（1）藥物相互作用：與細胞色素P450 3A4/P糖蛋白抑制劑如環(huán)孢素，克拉霉素或地西泮聯(lián)合使用時，藥物劑量需減少，（2）肝臟功能不全，（3）腎臟功能不全。如果有這些危險因素，降低藥物劑量或換其他藥治療。對于秋水仙堿、非甾類抗炎藥和激素（口服或注射）有禁忌癥和頻繁發(fā)作的患者，應(yīng)使用IL-1阻滯劑來治療發(fā)作。來自中國的一項研究顯示，依托考昔120mg/d治療急性痛風(fēng)療效較好，與吲哚美辛（75mg,每日2次）的療效相似，且可耐受；另外一項研究顯示，lumiracoxb治療急性痛風(fēng)與吲哚美辛相似，安全性和耐受性更好。高劑量塞來昔布（400-800mg/d）比低劑量（50mg,每日兩次）治療中重度急性痛風(fēng)疼痛更有效，與吲哚美辛療效相似，副作用更小。對120例痛風(fēng)患者的雙盲安慰劑試驗發(fā)現(xiàn)，強的松（35mg/d）與萘普生（500mg,bid）治療5天的療效相似。最近發(fā)表的對416例痛風(fēng)患者的多中心雙盲隨機試驗發(fā)現(xiàn)，強的松（30mg/d治療5天）與吲哚美辛（150mg/d，2天，隨后75mg/d 3天）的療效相似。兩項隨機多中心雙盲研究發(fā)現(xiàn)，白介素-1拮抗劑——Canakinumab 150mg 的療效優(yōu)于曲安奈德40mg，主要觀察指標是注射后72小時內(nèi)最嚴重受累關(guān)節(jié)的疼痛程度及12周內(nèi)再次發(fā)作的時間，故該藥已被EMA批準用于非甾類抗炎藥和秋水仙堿有禁忌癥，不能耐受或不足以緩解的痛風(fēng)患者，以及反復(fù)用激素仍不能有效控制癥狀的痛風(fēng)患者。2016年的EULAR推薦明確指出，對于秋水仙堿、非甾類抗炎藥和激素（口服或注射）有禁忌癥和頻繁發(fā)作的患者，應(yīng)使用IL-1阻滯劑來治療發(fā)作。血尿酸降低到血尿酸飽和濃度以下會帶來如下好處：減少發(fā)作次數(shù)，使痛風(fēng)石消失，還可能給心血管和腎臟疾病帶來好處。血尿酸達標目標值設(shè)定為300或360umol/L血尿酸達標目標值在2007年BSR設(shè)為300umol/L, 2010年日本標準和2012年ACR標準設(shè)為360umol/L，2016年EULAR設(shè)定為300或360umol/L。對正在進行降尿酸治療的患者而言，應(yīng)監(jiān)測血尿酸水平，保持在360umol/L以下，而對于嚴重痛風(fēng)（如痛風(fēng)石，慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，頻繁發(fā)作）的患者，則目標值在300umol/L，直到所有晶體溶解和痛風(fēng)完全緩解，這有助于快速溶解晶體。降低血尿酸水平的方法（1）停用誘發(fā)高尿酸血癥的藥物如小劑量阿司匹林和利尿劑（噻嗪類藥可使尿酸平均增高0.65mg/dl，襻利尿劑平均增高0.96mg/dl），應(yīng)使用氯沙坦和或鈣劑拮抗劑；（2）飲食控制和鍛煉；（3）使用降尿酸藥。2016年EULAR建議，第一次就診、但診斷明確的痛風(fēng)患者，就應(yīng)考慮降尿酸治療。如果延遲開始降尿酸治療，可能出現(xiàn)晶體負荷較高、難以溶解以及長期高尿酸血癥使心血管和腎臟病惡化。降尿酸治療的藥物包括黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇和非布司他）、促尿酸排泄藥（lesinurad、苯溴馬隆和丙磺舒）及尿酸酶（pegloticase）。開始使用降尿酸藥需離急性發(fā)作有一段時間（不根據(jù)ACR指南），目標值是300-360umol/L, 在開始降尿酸治療的頭6個月，使用小劑量秋水仙堿，可明顯降低降尿酸期間的痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)。為增強患者的依從性，應(yīng)進行患者教育。秋水仙堿除此之外，小劑量秋水仙堿還有其他好處：能降低心血管病風(fēng)險（HR 0.33， 95%可信區(qū)間0.18——0.50，P<0.001)；可防治糖尿病患者的金屬裸支架的再度狹窄。< p="">別嘌醇對于腎功能正常的患者，別嘌醇推薦作為一線降尿酸藥物，以小劑量開始服用（100mg/d), 如果需要，以后每2-4周增加100mg，直到達到目標值。多數(shù)患者把300mg/d當做最高劑量，實際上，該劑量并不足以使尿酸水平達標（低于360umol/L), 另外，需要根據(jù)腎功能情況進行調(diào)整，肌酐清除率越低，使用的劑量越小。別嘌醇發(fā)生致死性過敏性皮膚反應(yīng)發(fā)生率為0.7/1000，死亡率為20%，相關(guān)風(fēng)險因素是HLA-B5801陽性（亞洲）、腎功能衰竭者使用劑量高和開始使用的劑量偏大。非布司他非布司他是一種選擇性黃氧化酶抑制劑（別嘌醇是非選擇性），清除途徑較多，包括肝臟、腎臟和腸道（別嘌醇主要經(jīng)腎臟），半衰期較短，為4.7個小時（別嘌醇為14-26個小時）。為期半年的APEX研究和為期1年的FACT研究顯示，與別嘌醇相比，非布司他可明顯降低血尿酸水平。對于單用黃嘌呤氧化酶療效欠佳的患者，可聯(lián)合促尿酸排泄藥如丙磺舒或苯溴馬隆，丙磺舒的藥物相互作用比較多，對腎功能不全的患者療效較差。新型藥物另外一種促尿酸排泄藥——Lesinurad可選擇性抑制腎臟的尿酸重吸收，通過抑制URAT1和OAT4尿酸轉(zhuǎn)運子發(fā)揮療效。對于嚴重的難治性痛風(fēng)患者，靜脈用尿酸酶制劑pegloticase是一種選擇，其降尿酸強度和促進痛風(fēng)石溶解較快，但免疫原性可使其療效消失，還有輸液反應(yīng)?？偨Y(jié)總之，痛風(fēng)的治療以目標治療為核心，發(fā)作治療可選擇秋水仙堿、非甾類抗炎藥、激素或白介素-1阻斷劑，降尿酸期間預(yù)防發(fā)作的治療應(yīng)持續(xù)6個月，從首次痛風(fēng)發(fā)作就應(yīng)該開始降尿酸治療，同時監(jiān)測血尿酸水平，選擇的降尿酸藥包括別嘌醇、非布司他、促尿酸排泄藥、尿酸酶制劑（Pegloticase）。同時，處理合并癥，包括肥胖、糖尿病、高血壓和高血脂等。