血液病研究所

血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分別由相應(yīng)的凝血因子基因突變所致[1]。為了規(guī)范國內(nèi)同行的診療行為以及為有關(guān)部門提供政策制定依據(jù)，我們先后制訂了相關(guān)血友病中國專家共識/指南[1,2,3,4,5]。近兩年來，各種長效凝血因子產(chǎn)品和非因子類產(chǎn)品相繼問世，部分產(chǎn)品已經(jīng)在我國上市。因此，有必要對于過去的共識/指南進(jìn)行更新。本指南僅討論血友病的治療，著重討論非手術(shù)治療，關(guān)于血友病的診斷、骨科手術(shù)等請參見文獻(xiàn)[1]和文獻(xiàn)[5]。另外，各種長效凝血因子產(chǎn)品由于國內(nèi)尚未上市，本指南也暫時不涉及。一、治療原則血友病患者應(yīng)該在血友病中心接受綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的診療與隨訪。急性出血時應(yīng)及早到附近的專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療或者在家庭進(jìn)行自我注射。早期治療可以減少疼痛、功能障礙以及遠(yuǎn)期殘疾，并顯著減少因并發(fā)癥導(dǎo)致的住院。家庭治療必須由血友病中心的專業(yè)人員密切監(jiān)管，且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓(xùn)后才能開始進(jìn)行[1]。血友病患者應(yīng)避免肌肉注射和外傷。原則上禁服阿司匹林或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥以及所有可能影響血小板功能的藥物。若有出血應(yīng)及時給予足量的替代治療，進(jìn)行手術(shù)或者其他創(chuàng)傷性操作時，應(yīng)進(jìn)行充分的替代治療[1]。二、替代治療的藥物選擇和給藥方法血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無上述條件時可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg體重的FⅧ可使體內(nèi)FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2%。FⅧ在體內(nèi)的半衰期8~12 h，要使體內(nèi)FⅧ保持在一定水平需每8~12 h輸注1次。血友病B的替代治療首選基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物（PCC），無上述條件時可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg體重的FⅨ可使體內(nèi)FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1%，F(xiàn)Ⅸ在體內(nèi)的半衰期為18~24 h，要使體內(nèi)FⅨ保持在一定水平需每天輸注1次[1]。三、替代治療的實(shí)施（一）按需治療和圍手術(shù)期替代治療按需治療是指有明顯出血時給予的替代治療，目的在于及時止血。及時充分的按需治療不僅可以及時止血止痛，更可阻止危及生命的嚴(yán)重出血的發(fā)展。但按需治療只是出血后治療，無法阻止重型血友病患者反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾的發(fā)生。圍手術(shù)期替代治療是指手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后進(jìn)行的替代治療，目的在于保證血友病患者手術(shù)的順利實(shí)施和手術(shù)后的順利康復(fù)。具體替代治療方案見表1和表2[1]。表1 獲取凝血因子不受限時的替代治療方案[1]表2 獲取凝血因子受限時的替代治療方案[1]（二）預(yù)防治療預(yù)防治療是指為了防止出血而定期給予的規(guī)律性替代治療，是以維持正常關(guān)節(jié)和肌肉功能為目標(biāo)的治療，通常分為以下三種：（1）初級預(yù)防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于第2次關(guān)節(jié)出血前及年齡小于3歲且無明確證據(jù)（查體或影像學(xué)檢查）證實(shí)存在關(guān)節(jié)病變；（2）次級預(yù)防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于關(guān)節(jié)有2次或多次出血后，但查體和（或）影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變；（3）三級預(yù)防治療：查體和影像學(xué)檢查證實(shí)存在關(guān)節(jié)病變后才開始規(guī)律性持續(xù)替代治療[1]。我們建議在發(fā)生第一次關(guān)節(jié)出血或者嚴(yán)重肌肉出血或顱內(nèi)出血或其他危及生命的出血即應(yīng)開始預(yù)防治療[1,6]。隨著醫(yī)療保險和藥品供應(yīng)條件的改善，我國已具備血友病預(yù)防治療的基本條件，應(yīng)積極推行預(yù)防治療，以便降低我國血友病患者的致殘率，提高生活質(zhì)量。關(guān)于預(yù)防治療，國際上沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。最低劑量為英國1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次[7]。目前歐美常用以下三種預(yù)防治療方案：（1）瑞典Malm方案（大劑量方案）[1]：每劑25~40 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（2）荷蘭Utrecht方案（中劑量方案）[1]：每劑15~30 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（3）加拿大升階梯方案（僅限血友病A）[8]：每劑50 IU/kg每周1次→每劑30 IU/kg每周2次→每劑25 IU/kg隔日1次。有比較研究[9]顯示：雖然荷蘭的中劑量方案臨床結(jié)局（包括5年出血次數(shù)和關(guān)節(jié)評分）稍差于瑞典的大劑量組，但社會參與度和生活質(zhì)量兩組結(jié)果相似，而且中劑量方案明顯減少治療費(fèi)用，且并未增加骨關(guān)節(jié)病變發(fā)生，因此從長遠(yuǎn)來看，其效價比優(yōu)于大劑量方案。基于我國實(shí)際情況，目前仍普遍采用的是以下低劑量方案：血友病A：FⅧ制劑10 IU/kg體重每周2~3次；血友病B：FⅨ制劑20 IU/kg體重每周1次[1,10]。臨床實(shí)踐表明，與按需治療相比，此低劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血，但并不能減少關(guān)節(jié)病變的發(fā)生。隨著我國經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件的改善，建議在經(jīng)濟(jì)條件允許的血友病患兒中開始實(shí)施中劑量預(yù)防治療方案，或根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、藥代動力學(xué)特點(diǎn)以及凝血因子制劑供應(yīng)情況，制定最佳的個體化方案。例如，針對較年幼（1~3歲）兒童先開始進(jìn)行每周1次的預(yù)防治療，再根據(jù)出血和靜脈通路情況逐步增加頻次和（或）劑量。成年患者是否堅(jiān)持預(yù)防治療尚無共識，但國內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)都已證明短期三級預(yù)防治療即可減少出血次數(shù)并改善生活質(zhì)量[11,12]。此外，對于近期出血加重，尤其是靶關(guān)節(jié)出血頻率增加的患者，建議進(jìn)行4~8周的短期預(yù)防治療以阻斷出血-關(guān)節(jié)損傷這種惡性循環(huán)。這種治療可以結(jié)合強(qiáng)化物理治療或放射性滑膜切除術(shù)[1]。非因子類產(chǎn)品的上市徹底改變了血友病A替代治療模式。艾美賽珠單抗是一種雙特異性單克隆抗體，通過模擬FⅧa的輔因子功能，可同時橋接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在沒有FⅧ的情況下得以繼續(xù)激活，重新恢復(fù)天然的凝血通路[13,14]。該藥在美國和歐盟獲批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血友病A患者的常規(guī)預(yù)防治療，國內(nèi)已獲批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的常規(guī)預(yù)防治療。推薦的給藥方案為前4周給予負(fù)荷劑量3 mg/kg每周1次皮下注射，以快速達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，第5周起給予維持劑量1.5 mg/kg每周1次[13,14]。四、并發(fā)癥的處理（一）抑制物的處理抑制物的處理包括控制出血和清除抑制物。1．控制出血：出血包括急性出血、誘導(dǎo)免疫耐受治療（ITI）中或失敗后的出血以及艾美賽珠單抗治療中的突破性出血。（1）大劑量FⅧ/FⅨ：僅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反應(yīng)型抑制物（再次輸注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度>5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml可中和20 U/kg外源性FⅧ/FⅨ計(jì)算中和體內(nèi)抗體所需的FⅧ/FⅨ劑量，再加上達(dá)到預(yù)期因子水平需額外增加的FⅧ/FⅨ劑量[4,15,16]。如果輸注后因免疫記憶致抗體滴度升高，達(dá)到高反應(yīng)型抑制物標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)改用旁路制劑止血。（2）旁路制劑：適用于高滴度抑制物（>5 BU/ml）的患者或ITI失敗或ITI治療中出血的患者?？晒┻x擇的"旁路途徑"藥物包括基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及PCC。rFⅦa的使用方法為靜脈注射90 μg/kg每2~4 h 1次或270 μg/kg單次給藥[4,15,16,17,18]。國外采用活化凝血酶原復(fù)合物（aPCC）50~70 IU/kg每12~24 h 1次，止血效果與rFⅦa大致相同。目前，國內(nèi)尚無aPCC供應(yīng)，建議用PCC替代，例如國產(chǎn)血源性四因子PCC 50~100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC都沒有獲批用于預(yù)防治療。西班牙的指南建議rF Ⅶa 90~120 μg/kg每周3次或aPCC（85±15）IU/kg每周3次[17]。（3）艾美賽珠單抗：相比旁路制劑按需或預(yù)防治療，艾美賽珠單抗預(yù)防治療在控制出血、恢復(fù)靶關(guān)節(jié)、提高血友病患者生活質(zhì)量上都有顯著改善。用藥方案與前述一致。安全性方面，需要在艾美賽珠單抗用藥前24 h停止使用旁路制劑。在預(yù)防治療期間如發(fā)生突破性出血，應(yīng)首選使用rFⅦa進(jìn)行治療，初始劑量應(yīng)≤90 μg/kg，重復(fù)給藥時，治療間隔應(yīng)大于2 h。同時應(yīng)盡量避免使用aPCC，因研究證實(shí)大劑量的aPCC在艾美賽珠單抗存在的情況下會導(dǎo)致過量的凝血酶產(chǎn)生，從而導(dǎo)致發(fā)生血栓或血栓性微血管病事件的風(fēng)險增加[14,16,19]?？紤]到aPCC與PCC之間潛在類似的作用機(jī)制，也需要避免在艾美賽珠單抗預(yù)防期間使用PCC類藥物。對于低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治療突破性出血。2．清除抑制物：ITI是指抑制物陽性患者長期規(guī)律性頻繁接受凝血因子制劑治療，從而達(dá)到外周免疫耐受[1]。ITI是目前清除血友病伴抑制物的主要治療方案[20]。血友病A抑制物陽性患者的ITI成功率約為70%，血友病B抑制物陽性患者的ITI成功率僅為30%且有過敏反應(yīng)及不可逆性腎損傷風(fēng)險，因此血友病B抑制物患者在實(shí)施ITI時應(yīng)慎重[1]。由于進(jìn)行ITI意味著患者必須頻繁接受靜脈穿刺和大量使用凝血因子，無論是治療費(fèi)用還是依從性都會影響ITI的成功率。（1）ITI治療方案：目前血友病A合并抑制物常用的ITI方案主要有以下三種：Bonn方案（大劑量方案）、Van Creveld方案（低劑量方案）和Malm方案（主要用于難治的患者）[1,4]。以上三種方案都是在重組FⅧ（rFⅧ）制劑上市前基于血漿源性FⅧ制劑的ITI結(jié)果提出的。國際ITI研究組大劑量（200 IU·kg-1·d-1）和低劑量（50 IU/kg每周3次）方案的隨機(jī)對照研究表明：在90%（102/115）使用rFⅧ制劑的患者中，25.8%的患者未獲得免疫耐受。雖然在ITI成功前低劑量組出血更頻繁而提前終止了該試驗(yàn)，但兩組的ITI成功率沒有顯著差別，當(dāng)然低劑量組獲得成功所需時間更長[21]。一旦開始ITI，不宜隨便中止，以免影響后續(xù)ITI的療效。開始ITI后，應(yīng)該每周檢測1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年內(nèi)抑制物滴度下降幅度小于20%，應(yīng)該逐步增加ITI劑量直至200 IU·kg-1·d-1；如果劑量已經(jīng)達(dá)到200 IU·kg-1·d-1，建議改為二線方案[4,18,20]。關(guān)于ITI的二線方案，目前國際上無共識?？梢钥紤]使用不同凝血因子產(chǎn)品或者使用人源CD20單抗以選擇性清除B細(xì)胞以達(dá)到免疫抑制作用，但是人源CD20單抗的近期療效和遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況還需要更多的臨床研究加以闡明[4,18,20]。需要指出的是，由于血友病B伴抑制物發(fā)生率低，目前尚無統(tǒng)一治療方案，多采用類似血友病A合并抑制物的治療方案，且無特定因子產(chǎn)品的推薦。治療效果不佳者可選擇聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑（如利妥昔單抗）。我們對一例血友病B合并抑制物的兒童患者使用PCC 50 IU/kg每3天1次，半年未獲成功，將劑量增加至60 IU/kg每3天1次，3個月仍然未能成功，加用利妥昔單抗100 mg每周1次共4次，2個月后獲得成功[22]。（2）ITI的療效標(biāo)準(zhǔn)[4,18,20]：目前國際上比較公認(rèn)的ITI療效標(biāo)準(zhǔn)如下：1）完全耐受：抑制物持續(xù)陰性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h；2）部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，雖然FⅧ回收率小于66%和（或）半衰期小于6 h，但是使用FⅧ治療可以阻止出血；3）無效：不能達(dá)到完全或部分耐受。一般來說，在3~6個月內(nèi)抑制物滴度下降不足20%或經(jīng)過3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI無效。（3）ITI療效的預(yù)測[4,18,20]：目前認(rèn)為有如下指標(biāo)的患者ITI療效可能較好：①開始ITI之前抑制物滴度<10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值<200 BU/ml；③ITI期間抑制物滴度峰值<100 BU/ml；④從診斷到開始ITI的時間<5年；⑤ITI開始后沒有間斷。而有如下指標(biāo)的患者ITI療效可能較差：①開始ITI之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值≥200 BU/ml；③ITI期間抑制物滴度峰值>100 BU/ml；④從診斷到開始ITI的時間>5年；⑤ITI開始后間斷>2周。（4）ITI的開始時間與制劑選擇：國際上關(guān)于ITI的開始時間與制劑選擇并沒有共識，既往建議等待患者的抑制物滴度降至10 BU/ml以下后再開始ITI。近年來則建議如果條件允許，一旦確診，無論抑制物滴度高低都要立即開始ITI[4,20]。至于制劑的選擇，德國學(xué)者認(rèn)為含有血管性血友病因子（VWF）血漿源性FⅧ制劑的ITI成功率高于rFⅧ制劑，但文獻(xiàn)薈萃分析結(jié)果顯示兩種FⅧ制劑的ITI成功率并無差別[15]。（5）非因子替代治療時代如何進(jìn)行ITI：既往糾結(jié)于大劑量方案需要消耗大量凝血因子產(chǎn)品，低劑量獲得ITI成功所需時間過長。隨著艾美賽珠單抗的上市，國外學(xué)者建議低劑量ITI與艾美賽珠單抗聯(lián)合應(yīng)用，這樣既可大大減少凝血因子用量，又避免了頻繁發(fā)生出血的情況[16]。對于低齡兒童血友病患者，艾美賽珠單抗皮下注射可減少靜脈穿刺的負(fù)擔(dān)?？梢灶A(yù)期血友病A合并抑制物患者的ITI治療策略將發(fā)生根本性變化。隨著其他非因子替代治療產(chǎn)品的問世，血友病B合并抑制物患者的ITI治療策略亦將發(fā)生根本性變化。（二）血友病性關(guān)節(jié)病的處理血友病性關(guān)節(jié)病是指由于反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受損或關(guān)節(jié)畸形。對于病變嚴(yán)重且康復(fù)治療無法緩解者，在患者及其家庭經(jīng)濟(jì)條件和認(rèn)知能力較好的情況下可以考慮關(guān)節(jié)置換等矯形手術(shù)。如果要進(jìn)行手術(shù)，必須要有經(jīng)驗(yàn)的血液科?？漆t(yī)生、骨科?？漆t(yī)生、出凝血實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員以及康復(fù)科醫(yī)師等組成綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)，以保障患者圍手術(shù)期的各項(xiàng)指標(biāo)評估、手術(shù)方案的確定與順利實(shí)施以及術(shù)后的康復(fù)等[5]。慢性關(guān)節(jié)滑膜炎伴反復(fù)關(guān)節(jié)出血的患者可采用放射性核素或化學(xué)制劑"切除"滑膜，但必須在有條件的醫(yī)院由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行操作。（三）血友病性假腫瘤的處理[5,23]血友病性假腫瘤是血友病一種少見但致命的并發(fā)癥，其本質(zhì)是發(fā)生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血腫，通常是發(fā)生出血后凝血因子替代治療不充分而長期慢性出血的結(jié)果。目前認(rèn)為血友病假腫瘤包含兩種不同的病理類型：第一種發(fā)生在周圍長骨，尤其是生長發(fā)育中的兒童長骨，主要是在骨內(nèi)形成并擴(kuò)展，可以突破骨皮質(zhì)擴(kuò)展；第二種是發(fā)生于骨盆周圍區(qū)域，通常是由軟組織血腫逐漸發(fā)展而來，可以變得巨大，侵蝕破壞臨近的骨骼及臟器。通過必要的影像學(xué)檢查，容易了解假腫瘤的范圍及與周圍組織的解剖關(guān)系，從而制定治療方案。血友病性假腫瘤的治療目標(biāo)應(yīng)該是徹底清除假腫瘤、盡可能重建正常解剖結(jié)構(gòu)。清除假腫瘤最理想的方法是完整切除，通常從囊壁的周圍開始，但是某些重要器官（如輸尿管）往往包含在假腫瘤之內(nèi)，很容易造成損傷。為了減少重要臟器的損傷，可以將臨近重要器官的囊壁保留。在進(jìn)行任何侵入性檢查或手術(shù)時，應(yīng)該由血液科醫(yī)師進(jìn)行評估，需要檢測凝血因子抑制物及回收率。圍手術(shù)期及術(shù)后需要綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)合作，以防止并發(fā)癥的發(fā)生和假腫瘤復(fù)發(fā)。（四）血液傳播性感染[1]目前常見的血液傳播性病毒為人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。這些病毒感染后，除了可能導(dǎo)致免疫缺陷和肝硬化外，還可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生率增加。建議定期進(jìn)行病毒血清學(xué)篩查，一旦罹患有關(guān)感染，建議患者在血友病綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)抗病毒治療。五、其他藥物治療[1]（一）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）此藥主要用于輕型血友病A的治療，少數(shù)中間型血友病A患者可能也有效。每次劑量一般為0.3 μg/kg體重（用50 ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注，至少30 min滴完），每12 h 1次，1~3 d為1個療程。該藥多次使用后療效差，如效果不佳時應(yīng)及時補(bǔ)充FⅧ制劑。用藥期間應(yīng)監(jiān)測FVIII∶C。不良反應(yīng)包括暫時性面色潮紅、水鈉潴留等。由于水鈉潴留等不良反應(yīng)，此藥慎用于幼兒，2歲以下兒童禁用。（二）抗纖溶藥物常用藥物有氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸、止血芳酸等（泌尿系統(tǒng)出血時禁用，避免與PCC同時使用）。六、物理治療和康復(fù)[1]物理治療與康復(fù)可以預(yù)防、減輕、減少肌肉關(guān)節(jié)的功能障礙，提升日?；顒幽芰蜕钯|(zhì)量，是綜合治療的重要組成部分。在進(jìn)行康復(fù)治療之前，康復(fù)醫(yī)師/康復(fù)治療師應(yīng)對患者進(jìn)行包括肢體功能、個體活動性和社會參與能力的全面細(xì)致的評估，依據(jù)評估結(jié)果，通過應(yīng)用物理因子、物理治療、作業(yè)治療及矯形支具，促進(jìn)肌肉血腫和關(guān)節(jié)積血吸收、減輕和消除滑膜炎癥、維持正常肌纖維長度、維持和增強(qiáng)肌肉力量、維持和改善關(guān)節(jié)活動范圍及提高本體感覺和平衡功能。鼓勵患者在非出血期進(jìn)行適當(dāng)?shù)摹踩挠醒踹\(yùn)動（游泳、功率車、慢跑、快走等），配合適宜負(fù)荷的抗阻力量訓(xùn)練和自我牽伸，以預(yù)防和減少出血的反復(fù)發(fā)生。功能評估、物理治療和康復(fù)訓(xùn)練均應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)的康復(fù)醫(yī)生/治療師負(fù)責(zé)實(shí)施。七、血友病關(guān)節(jié)功能評估定期給血友病患者進(jìn)行關(guān)節(jié)功能評估可以為制定或調(diào)整預(yù)防治療方案以及處理關(guān)節(jié)病變提供依據(jù)。血友病性關(guān)節(jié)病的影像學(xué)評估是監(jiān)測血友病預(yù)防治療、關(guān)節(jié)病進(jìn)展和防止嚴(yán)重關(guān)節(jié)并發(fā)癥的主要手段。檢查方法包括X線、磁共振檢查（MRI）和超聲。其中，超聲檢查經(jīng)濟(jì)、簡便和實(shí)時，能夠探測血友病性關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)積液、滑膜增生和關(guān)節(jié)淺表部位軟骨破壞，Doppler超聲能夠顯示急性期滑膜血流信號增加，適合篩查和疾病進(jìn)展監(jiān)測[24]。缺點(diǎn)是檢查結(jié)果對操作者個人技術(shù)具有依賴性，未經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)的操作者間一致性差，不能全面觀察骨和軟骨的病變。建議普及血友病性關(guān)節(jié)病的超聲檢查，制定超聲檢查操作規(guī)范。MRI是目前公認(rèn)的診斷血友病性關(guān)節(jié)病的最敏感方法，具有多參數(shù)、多序列、多方位成像和軟組織分辨率高的特點(diǎn)，不僅能顯示關(guān)節(jié)積液不同時期的出血改變、滑膜增生和含鐵血黃素沉積，而且能早期顯示軟骨異常[1]。缺點(diǎn)是費(fèi)用高、設(shè)備不普及、檢查時間長、年幼兒檢查需要鎮(zhèn)靜劑等，含鐵血黃素大量沉積等疾病本身因素還可導(dǎo)致磁敏感偽影產(chǎn)生。近年來開發(fā)的各種評估量表為關(guān)節(jié)功能評估和生活質(zhì)量提供了可以量化的工具，建議采用經(jīng)過驗(yàn)證的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等進(jìn)行評估[25,26]。轉(zhuǎn)自中華血液學(xué)雜志, 2020,41(04): 265-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.001

慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15%[1]，全球年發(fā)病率為1.6/10萬~2/10萬[2]。我國1986至1988年在全國22個?。ㄊ?、自治區(qū)）46個調(diào)查點(diǎn)進(jìn)行的全國白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬[3]。此后國內(nèi)幾個地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.39/10萬~0.55/10萬[4,5,6,7]。中國CML患者較西方更為年輕化，國內(nèi)幾個地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡為45~50歲，而西方國家CML的中位發(fā)病年齡為67歲。一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達(dá)85%~90%[8]，尼洛替尼、達(dá)沙替尼等二代TKI一線治療CML能夠獲得更快更深的分子學(xué)反應(yīng)，逐步成為CML患者的一線治療方案之一[9,10,11]。目前愈來愈多的臨床研究數(shù)據(jù)表明，TKI治療獲得持續(xù)的深度分子學(xué)反應(yīng)（DMR）超過2年的患者，部分能夠獲得長期的無治療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈[12]。盡快獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）以及更深的分子學(xué)反應(yīng)是CML治療近期目標(biāo)，改善生活質(zhì)量和功能性治愈是CML治療的長期目標(biāo)。功能性治愈成為越來越多CML患者追求的治療目標(biāo)。需要注意的是，停藥對DMR水平、停藥后監(jiān)測以及隨訪具有嚴(yán)格的要求，停藥的長期安全性尚不明確，建議在臨床研究中進(jìn)行。有條件的中心在臨床實(shí)踐中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇患者，應(yīng)在充分知情的情況下進(jìn)行停藥，做好定期隨訪和監(jiān)測。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）曾經(jīng)是CML的一線治療方案，但有無供者、患者年齡、移植相關(guān)風(fēng)險等多種因素限制其應(yīng)用。目前以伊馬替尼為代表的TKI已取代造血干細(xì)胞移植成為CML患者首選一線方案。在CML的治療中應(yīng)該詳細(xì)評估患者的全面情況后，向其推薦優(yōu)勢治療選擇，參考患者的治療意愿，進(jìn)行下一步治療?，F(xiàn)參照2020年《慢性髓性白血病NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》（NCCN 2020）[13]、2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO 2017）[14]、2013年及2020年歐洲白血病網(wǎng)（ELN 2013、2020）[15,16]專家組的治療推薦，并結(jié)合中國的實(shí)際情況，經(jīng)過國內(nèi)血液學(xué)專家研究討論后制訂了本指南，為血液科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師提供最新的臨床指導(dǎo)。一、診斷分期及預(yù)后分組（一）診斷分期同《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）》[17]。1．診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性即可確定診斷。2．CML的分期：（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞<10%；沒有達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。（2）加速期：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞占10%~19%；②外周血中嗜堿性粒細(xì)胞≥20%；③對治療無反應(yīng)或非治療引起的持續(xù)血小板減少（<100×109/L）或增高（>1000×109/L）；④治療過程中出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上的克隆演變；⑤進(jìn)行性脾臟增大或WBC增高。（3）急變期：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞≥20%；②骨髓活檢原始細(xì)胞集聚；③髓外原始細(xì)胞浸潤。附注：CML分期的ELN標(biāo)準(zhǔn)[15]：加速期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞占15%~29%，或原始+早幼粒細(xì)胞>30%；外周血中嗜堿性粒細(xì)胞≥20%；非治療引起的持續(xù)血小板減少（<100×109/L）；治療過程中出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上的主要途徑克隆演變。急變期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞≥30%；髓外原始細(xì)胞浸潤。（二）預(yù)后評估許多因素影響著CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的評分系統(tǒng)包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以臨床特點(diǎn)以及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評分因素。目前無明確數(shù)據(jù)判斷三種預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無論采取何種預(yù)后評估方式，建議對高危的患者采用更為積極的治療和監(jiān)測。表1慢性髓性白血?。–ML）預(yù)后評分系統(tǒng)評分系統(tǒng)評分計(jì)算公式低危中危高危Sokal[18]exp［0.0116（年齡-43.4歲）］+0.0345（脾臟大小-7.51）+0.188［(PLT/700)2-0.563］+0.0887（原始細(xì)胞-2.1）<0.80.8～1.2>1.2Euro[19]［0.6666（當(dāng)年齡≥50歲）+（0.0420×脾臟大?。?1.0956（當(dāng)PLT≥1500 ×109/L）+（0.0584×原始細(xì)胞數(shù)）+ 0.2039（當(dāng)嗜堿性粒細(xì)胞≥3%）+（0.0413×嗜酸性粒細(xì)胞）］×1000≤780781～1480>1480EUTOS[20]脾臟大小×4 +嗜堿性粒細(xì)胞×7≤87>87注：PLT單位為×109/L，年齡單位為歲，脾臟大小指肋下厘米數(shù)，原始細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞指外周血分類百分?jǐn)?shù)。所有數(shù)據(jù)應(yīng)在任何CML相關(guān)治療開始前獲得二、治療方案推薦（一）慢性期患者的初始治療1．TKI治療：慢性期患者首選治療為TKI，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)且NCCN指南、ELN指南推薦慢性期患者一線治療TKI包括伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼、博蘇替尼。我國自主研發(fā)的氟馬替尼用于新診斷CML慢性期患者一線治療獲得成功，被中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于新診斷CML慢性期患者一線治療。表2列舉上述TKI在一線治療的療效數(shù)據(jù)。參照NCCN、ELN指南，結(jié)合藥物的可及性，本指南推薦一線治療包括[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]：伊馬替尼400 mg，每日1次；尼洛替尼300 mg，每日2次；氟馬替尼600 mg，每日1次，達(dá)沙替尼100 mg，每日1次（圖1）。CML基本治療目標(biāo)是阻止疾病進(jìn)展，延長生存期。中高危患者疾病進(jìn)展風(fēng)險高于低危組患者。相對于標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼一線治療，二代TKI一線治療可減少疾病進(jìn)展，尤其是中高?；颊邿o進(jìn)展生存得以改善。不同預(yù)后分組的患者接受二代TKI一線治療時，早期治療反應(yīng)以及DMR均具有顯著優(yōu)勢。因此一線TKI選擇應(yīng)當(dāng)在明確治療目標(biāo)基礎(chǔ)上，依據(jù)患者初診預(yù)后分層、個體狀況、基礎(chǔ)疾病、合并用藥選擇恰當(dāng)?shù)囊痪€治療藥物[12,13,14,15,16,17,21]。目前伊馬替尼、尼洛替尼及氟馬替尼均獲得CFDA批準(zhǔn)用于慢性期患者一線治療。由于缺乏中國新診斷CML慢性期患者達(dá)沙替尼、博蘇替尼一線治療相關(guān)數(shù)據(jù)，CFDA未批準(zhǔn)達(dá)沙替尼及博蘇替尼用于CML慢性期患者的一線治療。高劑量伊馬替尼不推薦用于新診斷慢性期患者一線治療，相對于標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼，高劑量伊馬替尼早期治療反應(yīng)具有一定優(yōu)勢，但長期隨訪生存無獲益，長期的DMR無顯著優(yōu)勢，且出現(xiàn)更多的治療相關(guān)不良事件，導(dǎo)致治療中斷[22,23,24]。TKI治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)反應(yīng)，定期評估患者TKI治療耐受性，參照中國CML患者治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（表3）進(jìn)行治療反應(yīng)評估，結(jié)合患者耐受性，隨時調(diào)整治療方案（表4）。早期的分子學(xué)反應(yīng)至關(guān)重要，特別是TKI治療3個月的BCR-ABL水平[25,26]。臨床治療反應(yīng)包括最佳反應(yīng)、治療失敗以及警告。治療失敗以及警告的患者在評價治療依從性、患者的藥物耐受性、合并用藥的基礎(chǔ)上及時行BCR-ABL激酶區(qū)突變檢測，適時更換其他TKI（表4）。伊馬替尼一線治療耐藥或不耐受患者推薦及時更換二代TKI治療，二代TKI針對T315I以外的多數(shù)伊馬替尼耐藥的ABL激酶區(qū)突變有效。表5列舉二代、三代TKI作為慢性期患者二線、三線治療的情況。高劑量伊馬替尼能夠克服部分標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼耐藥，但是往往療效短暫。與高劑量伊馬替尼相比，更換尼洛替尼或達(dá)沙替尼可獲得更佳的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)[27,28,29,30]。盡管缺乏長期生存獲益的相關(guān)數(shù)據(jù)，二代TKI一線治療反應(yīng)不佳的患者可依照突變情況更換其他二代TKI或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。三代TKI普納替尼獲得FDA批準(zhǔn)用于既往TKI治療耐藥或不耐受患者的治療，尤其是合并T315I突變的患者，但目前并未在中國上市[31]。二線TKI治療失敗的患者可考慮行allo-HSCT[32,33]。二線TKI治療患者反應(yīng)評估參照表6。頻繁、長期的TKI治療中斷以及患者服藥依從性差可能導(dǎo)致不良臨床結(jié)果，一線TKI耐受不佳的患者應(yīng)及時更換TKI[34]。良好的服藥依從性以及嚴(yán)密監(jiān)測對于獲得最佳臨床療效非常重要。圖1初診慢性髓性白血?。–ML）慢性期患者的診斷及初始治療流程表2慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑一線治療療效（%）臨床試驗(yàn)治療3個月EMR隨訪時間（年）CCyRMMRMR4.5EFSPFSOSIRIS[8]伊馬替尼400 mg（可評價）-1091.8(123/134)93.1(190/204)63.2(129/204)伊馬替尼400 mg(553例)(ITT)-1022.234.423.392.179.683.3ENESTnd[9]尼洛替尼600 mg(282例)911087（2年）82.663.892.086.287.6尼洛替尼800 mg(281例)8985（2年）80.461.696.289.990.3伊馬替尼400 mg(283例)6777（2年）69.645.290.378.288.3DASISION[11]達(dá)沙替尼100 mg(259例)84583（1年）7642-8591伊馬替尼400 mg(260例)6472（1年）6433-8690ENESTchina[10]尼洛替尼600 mg(282例)82.0283.667.9-91.795.498.5伊馬替尼400 mg(283例)66.786.552.6-93.895.498.5FENST（待發(fā)表）a氟馬替尼600 mg(196例)83.419157.210.2-10099.5伊馬替尼400 mg(197例)54.47939.23.6-98100BEFORE[27]博蘇替尼400 mg(268例)7517747.2-96.398.499.9伊馬替尼400 mg(268例)576636.9-93.697.599.7注：EMR：早期分子學(xué)反應(yīng)；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)；MR4.5：分子學(xué)反應(yīng)4.5；EFS：無事件生存；PFS：無進(jìn)展生存；OS：總生存；-：無資料。aNCT02204644表3一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)時間最佳反應(yīng)警告失敗3個月達(dá)到CHR基礎(chǔ)上·至少達(dá)到PCyR（Ph+細(xì)胞≤35%）·BCR-ABLIS≤ 10%達(dá)到CHR基礎(chǔ)上·未達(dá)到PCyR（Ph+細(xì)胞36%～95%）· BCR-ABLIS>10%·未達(dá)到CHR·無任何CyR（Ph+細(xì)胞>95%）6個月·至少達(dá)到CCyR，（Ph+細(xì)胞＝0）·BCR-ABLIS<1%·達(dá)到PCyR但未達(dá)到CCyR（Ph+細(xì)胞1%～35%）·BCR-ABLIS1%～10%·未達(dá)到PCyR（Ph+細(xì)胞>35%）· BCR-ABLIS>10%12個月BCR-ABLIS≤0.1%BCR-ABLIS>0.1%～1%·未達(dá)到CCyR（Ph+細(xì)胞>0）·BCR-ABLIS>1%任何時間穩(wěn)定或達(dá)到MMRPh+細(xì)胞＝0，出現(xiàn)-7或7q-(CCA/Ph-)喪失CHR或CCyR或MMRa，出現(xiàn)伊馬替尼或其他TKI耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上其他克隆性染色體異常注：CHR：完全血液學(xué)緩解；CyR：細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；PCyR：部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)；IS：國際標(biāo)準(zhǔn)化；CCA/Ph-：Ph-染色體的克隆性染色體異常；a連續(xù)2次檢測明確喪失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%表4一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療調(diào)整策略治療反應(yīng)評估治療方案調(diào)整最佳治療反應(yīng)繼續(xù)原方案治療警告①評價患者依從性①更換其他TKI②評價藥物相互作用②繼續(xù)原方案③BCR-ABL激酶突變分析③臨床試驗(yàn)④一線伊馬替尼治療者可考慮提高伊馬替尼劑量治療失?、僭u價患者依從性①更換其他TKI②評價藥物相互作用②造血干細(xì)胞移植評估③BCR-ABL激酶突變分析③臨床試驗(yàn)不耐受①更換其他TKI②造血干細(xì)胞移植評估③臨床試驗(yàn)表5慢性髓性白血病慢性期患者二三線治療的長期隨訪結(jié)果（%）TKI組別（例數(shù)）中位隨訪時間MCyRCCyRMMRMR4.5OSPFSDAS[27]100 mg每日1次IM耐藥(124例)7年--43206339IM不耐受(43例)--557051NIL[28]400 mg每日2次IM耐藥(226例)4年5945-7857IM不耐受(95例)博蘇替尼[34]500 mg每日1次IM、DAS耐藥(38例)4年3922-67-IM、DAS不耐受(50例)4240-80-IM、NIL耐藥(26例)3831-87-普那替尼[30]45 mg每日1次NIL或DAS耐藥或不耐受(203例)57個月56493576（5年）52T315I突變(64例)72705866（5年）50注：IM：伊馬替尼；DAS：達(dá)沙替尼；NIL：尼洛替尼；MCyR：主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)；MR4.5：分子學(xué)反應(yīng)4.5；PFS：無進(jìn)展生存；OS：總生存；-：無資料表6尼洛替尼或達(dá)沙替尼二線治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)時間最佳反應(yīng)警告失敗3個月·至少達(dá)到mCyR（Ph+細(xì)胞≤65%）·BCR-ABLIS≤10%·未達(dá)到mCyR（Ph+細(xì)胞66%～95%）·BCR-ABLIS>10%·無CHR·無任何CyR（Ph+細(xì)胞>95%）·新發(fā)突變6個月·至少達(dá)到PCyR，（Ph+細(xì)胞≤35%）·BCR-ABLIS≤10%達(dá)到mCyR但未達(dá)到PCyR（Ph+細(xì)胞36%～65%）·未達(dá)到mCyR（Ph+細(xì)胞>65%）·BCR-ABLIS>10%·新發(fā)突變12個月·達(dá)到CCyR·BCR-ABLIS<1%·BCR-ABLIS1%～10%·達(dá)到PCyR（Ph+細(xì)胞1%～35%）·未達(dá)到PCyR（Ph+細(xì)胞>35%）·BCR-ABLIS>10%·新發(fā)突變?nèi)魏螘r間穩(wěn)定或達(dá)到MMR·Ph+細(xì)胞＝0，出現(xiàn)-7或7q-(CCA/Ph-)·BCR-ABLIS>0.1%喪失CHR或CcyR或PCyR或MMRa，新發(fā)耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上其他克隆性染色體異常注：CHR：完全血液學(xué)緩解；CyR：細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；mCyR：次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；PCyR：部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR主要分子學(xué)反應(yīng)；IS：國際標(biāo)準(zhǔn)化；CCA/Ph-：Ph-染色體的克隆性染色體異常；a連續(xù)2次檢測明確喪失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%2．其他治療：因各種原因無法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案。（1）干擾素為基礎(chǔ)的方案[36,37]：在CML的TKI治療時代，曾經(jīng)的造血干細(xì)胞移植以外的最佳治療選擇——干擾素為基礎(chǔ)的治療方案依然是少部分患者的治療選擇。結(jié)合中國的實(shí)際情況，以下患者可考慮干擾素為基礎(chǔ)的方案：①TKI耐藥、不耐受且不適合造血干細(xì)胞移植的CML慢性期患者。②各種原因暫時無法應(yīng)用TKI治療或無法堅(jiān)持長期使用TKI的慢性期患者。（2）allo-HSCT：在TKI治療時代，allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。詳見后文。（二）進(jìn)展期治療1．加速期治療[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI，病情回復(fù)至慢性期者，可繼續(xù)TKI治療，如果患者有合適的造血干細(xì)胞供者來源，可考慮行allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應(yīng)盡早行allo-HSCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。2．急變期治療[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及突變情況選擇TKI單藥或聯(lián)合化療提高誘導(dǎo)緩解率，緩解后應(yīng)盡快行allo-HSCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。三、TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測CML患者接受TKI治療過程中疾病評價包括血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)分析，及時評價治療反應(yīng)以及檢測早期復(fù)發(fā)對于優(yōu)化CML治療具有重要而積極的意義?！吨袊运栊园籽≡\療監(jiān)測規(guī)范（2014年版）》[41]制訂了CML治療中血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)監(jiān)測的時機(jī)和意義，是中國血液科醫(yī)師日常工作的重要參考。CML慢性期患者的血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)見表7，推薦的TKI治療過程中血液學(xué)以及遺傳學(xué)評估方式和頻率見表8。表7慢性髓性白血病慢性期治療反應(yīng)的定義[13,14,15,16,17,41,42,43,44]治療反應(yīng)定義血液學(xué)反應(yīng)完全血液學(xué)反應(yīng)PLT<450×109/LWBC<10×109/L外周血中無髓系不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞<5%無疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)Ph+細(xì)胞0%部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR)Ph+細(xì)胞1%～35%次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(mCyR)Ph+細(xì)胞36%～65%微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(miniCyR)Ph+細(xì)胞66%～95%無細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)Ph+細(xì)胞>95%分子學(xué)反應(yīng)主要分子學(xué)反應(yīng)(MMR)BCR-ABLIS≤0.1%（ABL轉(zhuǎn)錄本>10 000)分子學(xué)反應(yīng)4(MR4)BCR- ABLIS≤0.01%（ABL轉(zhuǎn)錄本>10 000）分子學(xué)反應(yīng)4.5(MR4.5)BCR- ABLIS≤0.0032%(ABL轉(zhuǎn)錄本>32 000）分子學(xué)反應(yīng)5(MR5)BCR- ABLIS≤0.001%（ABL轉(zhuǎn)錄本>100 000）分子學(xué)無法檢測在可擴(kuò)增ABL轉(zhuǎn)錄本水平下無法檢測到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本表8慢性髓性白血病治療反應(yīng)的監(jiān)測[13,14,15,16,17,41,42,43,44]治療反應(yīng)監(jiān)測頻率監(jiān)測方法血液學(xué)反應(yīng)每1～2周進(jìn)行1次，直至確認(rèn)達(dá)到CHR，隨后每3個月進(jìn)行1次，除非有特殊要求全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)和外周血分類細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)·初診、TKI治療3、6、12個月進(jìn)行1次，獲得CCyR后每12～18個月監(jiān)測1次·未達(dá)到最佳療效的患者應(yīng)當(dāng)增加監(jiān)測頻率·骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析·熒光原位雜交(FISH)分子學(xué)反應(yīng)（外周血）·每3個月進(jìn)行1次，直至獲得穩(wěn)定MMR后可每3～6個月1次·未達(dá)到最佳療效的患者應(yīng)當(dāng)增加監(jiān)測頻率·轉(zhuǎn)錄本水平明顯升高并喪失MMR時應(yīng)盡早復(fù)查定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測BCR-ABLIS激酶突變分析·進(jìn)展期患者TKI治療前·未達(dá)最佳反應(yīng)或病情進(jìn)展時聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本后測序注：CHR：完全血液學(xué)反應(yīng)；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)；TKI：酪氨酸激酶抑制劑四、二線二代TKI的選擇目前國內(nèi)可供選擇的二代TKI為尼洛替尼和達(dá)沙替尼，二者對不同分期CML患者治療效果相似，但二者具有顯著不同的藥代動力學(xué)、藥物相互作用以及毒性，二者的選擇可參照如下原則[13,14,15,16,17,27,28,29,30,31,35,45]。1．應(yīng)綜合考慮患者病史、合并癥、合并用藥、藥物不良反應(yīng)以及藥物說明書并結(jié)合BCR-ABL激酶突變類型選擇。2．參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突變對于達(dá)沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導(dǎo)意義。①T315I：二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)，或選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮＂贔317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效。③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用達(dá)沙替尼治療更易獲得臨床療效。五、停止TKI治療伊馬替尼為代表的TKI治療顯著改善了CML的預(yù)后，是藥物靶向治療人類惡性腫瘤的成功典范。隨著患者生存期的顯著延長，越來越多的研究者開始關(guān)注長期TKI治療不良反應(yīng)對患者生活質(zhì)量的影響。TFR逐步成為CML治療的長期目標(biāo)。近年來一系列的臨床研究證實(shí)部分獲得持續(xù)DMR的患者能夠?qū)崿F(xiàn)相對持久的安全停藥（表9）。表9具有長期隨訪結(jié)果的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）停藥臨床試驗(yàn)總結(jié)試驗(yàn)治療例數(shù)停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)中位復(fù)發(fā)時間(月)中位隨訪時間（月）TFR再治療TKI再治療療效STIM[46,47]伊馬替尼±干擾素100MR5.0≥2年喪失MR5（2.5 0.9～22.3)79.9(8.9～93.3)6個月43% 5年38%伊馬替尼為主96.5%(55/57)再次獲UMRD,無進(jìn)展A-STIM[48]伊馬替尼±干擾素80MR5.0≥2年喪失MMR4(2～17)313年61%伊馬替尼為主2年CMR率84%，1例再次獲MMR后急變Stop 2G-TKI[49]一線/二線尼洛替尼/達(dá)沙替尼60MR4.5≥2年喪失MMR4(1～38)471年61% 4年53.5%多數(shù)為停藥前藥物（二代TKI）均反應(yīng)良好中位獲MMR時間2個月；中位獲MR4.5時間3個月；中位獲UMRD時間4個月ENESTFreedom[50]尼洛替尼一線190MR4.5≥1年喪失MMR-75.9周96周50.9%尼洛替尼MMR率(7周) 99.8%MR4.5率(13.1周) 92%EuroSKI[51]伊馬替尼/尼洛替尼/達(dá)沙替尼（一線/二線）758MR4≥1年喪失MMR-276個月60% 2年49%MMR率86%MR4率81%無進(jìn)展病例中國[52]伊馬替尼/尼洛替尼/達(dá)沙替尼（一線/二線）91伊馬替尼獲得MR4≥2年，二代TKI獲得MR4≥1年喪失MMR5(1～36)9(1～72)12個月61.4%, 25個月52.6%伊馬替尼為主31例復(fù)發(fā)再治療全部獲MMR注：TFR：無治療緩解；UMRD：分子學(xué)無法檢測；CMR：完全分子學(xué)反應(yīng)；MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)；MR4.5：分子學(xué)反應(yīng)4.5；MR4：分子反應(yīng)：4.0；-：無資料1．TFR可能性：最早的停藥研究是法國的pilot試驗(yàn)。12例長期接受伊馬替尼治療獲得至少2年的完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR）的患者嘗試停藥，中位隨訪7.5（4.4~8.4）年，50%的患者維持持續(xù)的分子學(xué)反應(yīng)。法國STIM試驗(yàn)入組100例伊馬替尼治療獲得DMR持續(xù)2年以上患者，停止伊馬替尼治療12個月無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到41%，累積60個月無復(fù)發(fā)生存率高達(dá)39%[46,47]。澳大利亞白血病與淋巴瘤協(xié)作組的TWISTER試驗(yàn)24個月TFR率為47.1%[53]。目前全球范圍進(jìn)行前瞻或回顧性停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，伊馬替尼或二代TKI治療獲得DMR 2年以上患者停止TKI治療維持分子學(xué)反應(yīng)比例為40%~60%。2．TFR停藥標(biāo)準(zhǔn)：目前的停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示獲得持續(xù)MR4/MR4.5以上分子學(xué)反應(yīng)，并且持續(xù)超過2年是目前停藥試驗(yàn)的前提條件，僅僅獲得CCyR或MMR的患者停藥后均迅速分子學(xué)復(fù)發(fā)。更多研究結(jié)果顯示TKI服藥時間與成功停藥呈正相關(guān)[46,47,48,49,50,51,52,53]。3．復(fù)發(fā)并啟動再次治療標(biāo)準(zhǔn)：停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示以MMR喪失作為再治療的標(biāo)準(zhǔn)，臨床操作安全、可行[48,49,50,51,52]。4．復(fù)發(fā)后再治療效果：無論是研究者還是患者均關(guān)注TKI治療停止后復(fù)發(fā)的再治療藥物選擇和療效。無論是前瞻性的法國STIM系列試驗(yàn)、TWISTER試驗(yàn)、二代TKI停藥試驗(yàn)，還是美國、日本的回顧性數(shù)據(jù)分析，結(jié)果均顯示TKI治療獲得持續(xù)DMR后停藥后復(fù)發(fā)的患者，對停藥前TKI再治療敏感，能夠再次獲得良好的分子學(xué)反應(yīng)，包括MMR和DMR。不同停藥研究顯示86%~100%患者能夠再次獲得MMR，80%以上患者再次獲得DMR[46,47,48,49,50,51,52,53]。5．停藥患者篩選：NCCN 2020 CML指南對于停止TKI治療提出明確建議。建議臨床試驗(yàn)外，滿足下列條件嘗試停藥：>18歲、慢性期患者并且TKI治療3年以上；可進(jìn)行國際標(biāo)準(zhǔn)化定量的BCR-ABL（P210）轉(zhuǎn)錄本；穩(wěn)定DMR超過2年；既往無TKI耐藥；有條件接受嚴(yán)格規(guī)范的國際標(biāo)準(zhǔn)化的分子學(xué)監(jiān)測，分子學(xué)結(jié)果解讀正確迅速；在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師的指導(dǎo)進(jìn)行TFR嘗試；能夠獲得及時再治療以及正確的再治療后分子學(xué)監(jiān)測[13]。6．停藥后長期隨訪：停藥后長期隨訪顯示，盡管復(fù)發(fā)患者絕大多數(shù)于停藥后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，但仍有部分患者晚期復(fù)發(fā)。EUROSKI[51]研究中位隨訪27（21~34）個月，結(jié)果顯示停藥后復(fù)發(fā)尚未達(dá)到平臺期。2019美國血液學(xué)年會更新STIM1[55]和ASTIM[56]的長期隨訪研究。STIM中100例停藥患者，隨訪10.2年，37例保持TFR，1例停藥82個月復(fù)發(fā)。ASTIM試驗(yàn)中128例停藥患者，1年TFR率為57.6%，7年TFR率為44.5%。9例患者停藥2年后復(fù)發(fā)，其中4例為停藥5年后復(fù)發(fā)。因此停藥后需要長期規(guī)律的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)并再治療。停藥后疾病進(jìn)展罕見且無法預(yù)期。目前報(bào)道4例停藥后進(jìn)展患者，3例停藥再治療獲得MMR以上反應(yīng)后突發(fā)急變，1例再治療1個月后突發(fā)急變[55,56,57]。從目前停藥的臨床試驗(yàn)和實(shí)踐數(shù)據(jù)看，長期TKI治療獲得穩(wěn)定DMR是停藥基礎(chǔ)，及時準(zhǔn)確的分子學(xué)檢測是及早發(fā)現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)患者的保證，因此停藥操作中分子學(xué)監(jiān)測需要及時、準(zhǔn)確、穩(wěn)定，建議有條件的中心開展停藥研究。六、allo-HSCT在CML中的應(yīng)用allo-HSCT依然是CML治療的重要手段，尤其是TKI耐藥以及進(jìn)展期患者。在TKI治療時代移植不再是CML慢性期患者的一線治療選擇，原則上至少二線TKI治療（兩種以上TKI）不耐受或耐藥的患者考慮allo-HSCT。因此allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，目標(biāo)人群包括：①二線TKI治療失敗的慢性期患者。②治療任何時間出現(xiàn)ABL基因T315I突變的患者。③對多種TKI治療不耐受的患者。④加速期或急變期的患者，尤其是TKI治療期間疾病進(jìn)展的患者[13,14,15,16,17,32,33]。既往研究顯示allo-HSCT后6~12個月轉(zhuǎn)錄本持續(xù)陽性的患者復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于移植后18個月檢測陽性的患者，因此移植后應(yīng)常規(guī)進(jìn)行殘留病的監(jiān)測。allo-HSCT后疾病評價包括血液學(xué)、骨髓細(xì)胞染色體核型分析或者FISH、分子學(xué)分析。①達(dá)到CCyR且分子學(xué)檢測結(jié)果為陰性患者：進(jìn)行骨髓和（或）外周血PCR監(jiān)測，每3個月1次，共2年，隨后每6個月1次，共3年。②獲得CCyR但分子學(xué)檢測結(jié)果為陽性患者：檢測ABL激酶是否存在突變，依照檢測結(jié)果挑選TKI治療；或調(diào)整免疫抑制劑、供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）、干擾素、高三尖杉酯堿等治療；有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。③未獲得CCyR或復(fù)發(fā)的患者：停止免疫抑制治療并監(jiān)測，按照前述分子學(xué)監(jiān)測陽性患者處理；或考慮二次移植。有報(bào)道在CML患者移植后3個月起繼續(xù)使用TKI治療1年，作為預(yù)防復(fù)發(fā)的措施，取得較好的療效。因此，對于有條件的患者，尤其是移植前為進(jìn)展期的患者可以考慮采用預(yù)防性TKI治療。七、TKI治療期間的妊娠管理動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，伊馬替尼、尼洛替尼以及達(dá)沙替尼具有生殖毒性，而無遺傳毒性?，F(xiàn)有的臨床資料顯示，TKI治療可能一過性影響雄性激素，但對男性患者生育能力無顯著影響，男性CML患者服用TKI期間配偶受孕所生子女無增加先天畸形的風(fēng)險，女性配偶的流產(chǎn)率亦無明顯增加。女性患者妊娠情況較為復(fù)雜，女性妊娠期間服用TKI增加流產(chǎn)率和致畸風(fēng)險。女性患者服用TKI期間意外妊娠者絕大部分在發(fā)現(xiàn)懷孕后停藥，多數(shù)妊娠結(jié)果良好，但大宗病例的報(bào)道顯示，有近10%的畸胎率[58,59,60,61]。伊馬替尼可以通過血胎盤屏障，并分泌入乳汁。羥基脲等細(xì)胞毒藥物具有潛在的致畸作用。分子量較大（相對分子質(zhì)量19 300）、不易透過血胎盤屏障的干擾素α已被較多文獻(xiàn)確認(rèn)為各期妊娠患者的安全選擇[17,62,63,64]。1．計(jì)劃妊娠：女性患者不建議在TKI治療期間計(jì)劃妊娠，育齡期女性開始TKI治療前可考慮進(jìn)行卵子凍存。由于流產(chǎn)率增高和畸形的可能，女性在備孕及妊娠期間應(yīng)停止TKI的治療。因此，CML女性患者未獲MMR者應(yīng)避免計(jì)劃妊娠。分娩后可恢復(fù)TKI治療，TKI治療期間避免哺乳。GIMEMA CML WP建議部分女性患者可計(jì)劃妊娠，患者應(yīng)獲得穩(wěn)定MMR以上反應(yīng)至少2年，計(jì)劃妊娠前應(yīng)停止TKI治療[65]。采用伊馬替尼、尼洛替尼或達(dá)沙替尼治療的男性患者通常不需要停用TKI，但對博蘇替尼或普那替尼經(jīng)驗(yàn)有限。男性開始TKI治療前可考慮進(jìn)行精子凍存。2．意外妊娠及妊娠期間疾病的監(jiān)測[66,67]：（1）妊娠期間確診CML的患者：處于加速期或急變期的患者，建議立即終止妊娠，并立即開始TKI和（或）化療。對于處于慢性期的患者，盡可能避免應(yīng)用TKI、羥基脲和白消安等具有致畸可能的藥物，可定期采用血細(xì)胞分離術(shù)維持血液學(xué)相對穩(wěn)定，尤其在妊娠的前3個月；當(dāng)白細(xì)胞分離術(shù)不能滿意地控制血小板計(jì)數(shù)時，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或療效不佳，建議在妊娠的后6個月內(nèi)加用干擾素α。（2）TKI治療中女性患者妊娠的處理：多數(shù)專家認(rèn)為，女性患者在TKI治療期間應(yīng)該避孕并避免哺乳。在發(fā)現(xiàn)意外妊娠后，需要權(quán)衡藥物對胎兒的潛在風(fēng)險（特別是在妊娠的前3個月內(nèi)）和停藥對母親疾病的不利影響。在充分知情下，患者選擇保留胎兒應(yīng)立即中斷TKI治療，嚴(yán)密監(jiān)測疾病狀況，必要時采取白細(xì)胞分離術(shù)、干擾素α等治療，直至分娩。生產(chǎn)后依照疾病狀態(tài)明確何時開始TKI再治療。TKI再治療后避免哺乳。八、TKI不良反應(yīng)的處理（參考NCCN2020[13]）（一）伊馬替尼不良反應(yīng)的處理1．血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）慢性期：中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1.5×109/L、PLT≥75×109/L，恢復(fù)伊馬替尼400 mg/d；若反復(fù)發(fā)作ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，停藥恢復(fù)后予以伊馬替尼300 mg/d治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。3~4級貧血盡管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細(xì)胞。（2）加速期和急變期：發(fā)生3/4級血細(xì)胞減少時應(yīng)行骨髓檢查，鑒別疾病進(jìn)展和藥物相關(guān)性骨髓抑制。非疾病進(jìn)展所致的全血細(xì)胞減少處理如下：①全血細(xì)胞減少持續(xù)2周，將伊馬替尼減量至400 mg/d或300 mg/d。②如全血細(xì)胞減少持續(xù)4周，暫停伊馬替尼，直至ANC≥1.0×109/L，且PLT≥20×109/L，然后重新以300 mg/d開始伊馬替尼治療。如果患者存在頑固性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，可以采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。建議：第一個月內(nèi)盡量不要停用伊馬替尼，劑量至少300 mg/d，同時加強(qiáng)輸注紅細(xì)胞、血小板和細(xì)胞因子等支持治療。2．非血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）3級非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：采取相應(yīng)具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應(yīng)處理。（2）4級非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至1級或更好，然后考慮減量25%~33%（不少于300 mg/d）重新開始治療；亦可考慮換用二代TKI或者參加新藥臨床試驗(yàn)。（3）具體措施：①≥2級肝臟不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至≤1級，減量25%~33%（不少于300 mg）重新開始治療。評價其他可能具有肝毒性的藥物，包括對乙酰氨基酚。可以考慮換用尼洛替尼、達(dá)沙替尼或者參加臨床試驗(yàn)。②腹瀉：對癥支持治療。③水腫：利尿劑，支持治療。④體液潴留：利尿劑，支持治療，藥物減量、中斷用藥或停藥?？紤]超聲心動圖檢測左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。⑤胃腸道反應(yīng)：餐中服藥并飲一大杯水送下。⑥肌肉痙攣：補(bǔ)鈣，運(yùn)動飲料。⑦皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、暫時中斷用藥或停藥。（二）尼洛替尼不良反應(yīng)的處理尼洛替尼初始以及調(diào)整劑量參見表10。表10尼洛替尼初始及調(diào)整劑量劑量選擇治療劑量慢性期一線選擇首選劑量300 mg,每日2次減低劑量400 mg,每日1次進(jìn)展期及慢性期二線選擇首選劑量400 mg,每日2次減低劑量400 mg,每日1次1．血液學(xué)不良反應(yīng)：ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1×109/L、PLT≥50×109/L恢復(fù)用藥。如在2周內(nèi)ANC恢復(fù)，以原劑量重新開始治療。如停藥后血細(xì)胞減少持續(xù)超過2周，劑量需減少至400 mg/d重新開始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長因子聯(lián)合尼洛替尼治療。3~4級貧血盡管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細(xì)胞。2．非血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）QT間期延長：QT間期大于480 ms，暫停用藥，同時保證血鉀、鎂在正常范圍。如在2周內(nèi)QT間期恢復(fù)至450 ms以內(nèi)且在基線20 ms以內(nèi)，以原用藥劑量重新開始治療。如在超出2周內(nèi)QT間期恢復(fù)至450~480 ms，劑量需減少至400 mg/d重新開始治療。恢復(fù)用藥7 d后應(yīng)當(dāng)復(fù)查心電圖（ECG）以監(jiān)測QT間期。（2）肝臟、胰腺毒性：出現(xiàn)3~4級肝臟、胰腺毒性（肝酶、膽紅素、脂肪酶、淀粉酶升高），暫停用藥，直至癥狀恢復(fù)至≤1級并減量至400 mg/d重新開始治療。（3）罕見的外周動脈閉塞性疾病：一旦出現(xiàn)應(yīng)永久終止尼洛替尼治療。（4）其他：3級非血液學(xué)不良反應(yīng)采取相應(yīng)具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應(yīng)處理。4級非血液學(xué)不良反應(yīng)暫停用藥，直至癥狀恢復(fù)至1級或更好，然后考慮減量至400 mg/d重新開始治療。①頭痛：對癥支持。②惡心：對癥支持。③腹瀉：對癥支持。④皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、暫時中斷用藥或停藥。3．尼洛替尼用藥注意事項(xiàng)：（1）尼洛替尼導(dǎo)致患者猝死已有報(bào)道，對于低血鉀、低血鎂以及長QT綜合征的患者應(yīng)避免使用尼洛替尼。（2）尼洛替尼治療開始前必須糾正血鉀及血鎂至正常水平，用藥期間必須定期檢測血鉀、血鎂水平。（3）避免聯(lián)合使用延長QT間期的藥物，避免使用強(qiáng)的CYP3A4抑制劑。（4）尼洛替尼使用前2 h及用藥后1 h暫停進(jìn)食。（5）合并肝功能損傷的患者應(yīng)減低劑量。（6）重視ECG的監(jiān)測，治療開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行ECG監(jiān)測了解QT間期的基線水平，治療開始后7 d以及其后的治療過程中需要定期行ECG監(jiān)測，及時調(diào)整藥物治療。（三）達(dá)沙替尼不良反應(yīng)的處理達(dá)沙替尼初始以及調(diào)整劑量參見表11。表11達(dá)沙替尼初始及調(diào)整劑量劑量選擇治療劑量首選劑量慢性期100 mg/d進(jìn)展期140 mg/d減低劑量慢性期70 mg/d，50 mg/d進(jìn)展期100 mg/d，80 mg/d1．血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）慢性期：出現(xiàn)ANC<0.5×109/L或PLT<50×109/L暫停用藥，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥50×109/L。①如在1周內(nèi)恢復(fù)，以原用藥劑量重新開始治療。②如持續(xù)停藥超過1周，劑量需減少至下一等級重新開始治療。③如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長因子聯(lián)合達(dá)沙替尼治療。（2）進(jìn)展期：若ANC<0.5×109/L或PLT<10×109/L，首先明確血細(xì)胞減少是否疾病所致，若非疾病相關(guān)的血細(xì)胞減少，暫停達(dá)沙替尼，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥20×109/L，恢復(fù)原劑量治療。若反復(fù)發(fā)作血細(xì)胞減少，達(dá)沙替尼逐步減低劑量至100 mg/d、75 mg/d。（3）3~4級貧血：盡管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子。建議輸注紅細(xì)胞。2．非血液學(xué)不良反應(yīng)：3級非血液學(xué)不良反應(yīng)采取相應(yīng)具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應(yīng)處理。4級非血液學(xué)不良反應(yīng)暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至1級或更好，然后考慮減量重新開始治療。①水鈉潴留：滲透性利尿，支持對癥治療。②漿膜腔積液：暫停達(dá)沙替尼，滲透性利尿，若患者癥狀明顯可短療程應(yīng)用皮質(zhì)激素，待癥狀體征好轉(zhuǎn)后減低劑量重新開始治療。③罕見的肺動脈高壓：一旦出現(xiàn)應(yīng)當(dāng)立即永久終止達(dá)沙替尼的治療。④頭痛：對癥支持。⑤胃腸道不適：對癥支持。⑥腹瀉：對癥支持。⑦皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、中斷用藥或停藥。