北京大學人民醫(yī)院

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疾病： 上皮樣血管內皮瘤
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上皮樣血管內皮瘤科普知識 查看全部

上皮樣血管內皮瘤治療進展上皮樣血管內皮細胞瘤（EHE）是一種極其罕見的肉瘤，因此僅憑其罕見性就會給臨床帶來困境。此外，EHE的病變范圍也有很大差異，既有不嚴重的疾病，也有伴有廣泛轉移的侵襲性疾病。在我們的臨床實踐中，主要重點是掌握疾病的侵襲性，進而決定治療患者的緊迫性。通過免疫組化和分子鑒定進行病理檢查至關重要。我們的治療策略是觀察和等待，而不是根據臨床試驗或之前的臨床試驗結果進行積極治療。有證據支持使用化療藥物和靶向療法，特別是抗血管生成療法。目前，腫瘤學領域出現(xiàn)了令人興奮的免疫療法，免疫療法也可能在這種疾病中發(fā)揮作用。EHE雖然罕見，但對于我們這些專門從事肉瘤治療的人來說，針對EHE患者的研究和試驗無疑是最重要的。上皮樣血管內皮細胞瘤（EHE）是一種罕見的惡性血管腫瘤，由血管內皮細胞或前內皮細胞發(fā)展而來。它最初于1975年由Dail和Liebow描述為肺的支氣管肺泡細胞癌。隨后，Weiss和Enzinger于1982年將其命名為“上皮樣血管內皮細胞瘤“，因為它具有血管瘤和血管肉瘤的重疊特征。這種獨特的組織學實體的特征是1號染色體和3號染色體之間的易位導致含WW結構域的轉錄調節(jié)因子1（WWTR1）和鈣調蛋白結合轉錄激活因子1（CAMTA1）的融合蛋白，從而導致構成性激活和惡性轉化。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種易位是EHE的病理標志[1,3]。在最近的2013年WHO（世界衛(wèi)生組織）肉瘤分類中，EHE被列為一種有別于其他血管腫瘤的實體，其病理特征是WWTR1-CAMTA1（由t(1;3)(p36.3;q25)易位引起），以及較少見的YAP1-TFE3（具有獨特的臨床特征）[4]。這些新的描述和特征大大提高了我們對這些罕見血管腫瘤生物學特性的認識。EHE是一種極為罕見的腫瘤，發(fā)病率僅為百萬分之一。由于其罕見性，目前報道的文獻僅限于病例報告，還有少量回顧性描述性系列病例，以更好地描述其臨床、病理和分子特征，并深入了解治療方法。最大的一項研究包括93名EHE患者，我們的大部分臨床病理數據都來源于此。下面我們將介紹有關EHE的現(xiàn)有知識，重點是這種罕見血管腫瘤的最新診斷和治療方法。臨床特征EHE通常在中年發(fā)病，中位年齡為36歲；但確診年齡從兒童到老年人不等。該病女性多于男性，比例為4:1。EHE的臨床表現(xiàn)多種多樣，約30%的病例表現(xiàn)為肺EHE（P-EHE）。報告的受累部位包括肝（21%）、肝加肺（18%）、單純肺（12%）和單純骨（14%）。鑒于這種疾病的異質性，身體的任何部位都可能成為疾病的靶點。最常見的情況是，患者因胸部影像異常（如肺部結節(jié)）而被偶然診斷出，這種情況最多可占到確診患者的76%。另外，患者也可能出現(xiàn)呼吸道癥狀，如胸膜炎性胸痛、胸腔積液或咯血。文獻綜述表明，出現(xiàn)癥狀的患者可能多種多樣，從骨痛到神經系統(tǒng)癥狀，再到腫脹，所有這些都反映了疾病的部位。偶爾，患者也會出現(xiàn)體重減輕和貧血等全身表現(xiàn)。出現(xiàn)癥狀或有轉移的患者預后較差。EHE也常伴有肝臟疾病，或肝臟和肺部疾病。骨轉移很常見，而且通常是臨床上最嚴重的骨轉移。這是因為EHE對皮質骨具有特殊的親和力，通常會導致病理性骨折，從而導致嚴重的發(fā)病率，包括惡性脊髓壓迫。EHE還可出現(xiàn)在許多其他原發(fā)部位，如皮下脂肪、骨骼、腹膜后、淋巴結、卵巢、前列腺、眼瞼和胸膜等。雖然血液檢查通常正常。一些獨特的放射學檢查結果可提示診斷。肺-EHE可表現(xiàn)為雙側肺野1-2厘米大小的血管周圍結節(jié)，以下葉為主。不過，也有其他胸腔內表現(xiàn)的報道，如網狀結節(jié)、彌漫性胸膜受累或胸膜增厚。肝臟EHE通常表現(xiàn)為多灶性結節(jié)，CT顯示邊緣清晰，動脈期呈向心性強化，門靜脈期和延遲期呈均勻強化。在MRI上，一些放射學檢查結果為特征性外周環(huán)狀強化，中心信號強度低（黑色靶樣征），中心強化，外周信號強度低（白色靶樣征）。骨質病變表現(xiàn)為界限清楚的間隔性裂隙病變，伴有皮質破壞和骨質擴張，以及骨膜反應。EHE的預后不一，有些患者的臨床病程緩慢，而有些患者則容易發(fā)生轉移。從歷史上看，惡化預后的風險因素包括體重減輕和貧血等體征，以及咯血、出血性胸腔積液等肺部癥狀。惡化預后的一些風險因素包括有絲分裂活動增加和體積增大。在這組49例EHE患者中，5年疾病特異性總生存率為81%，而定義為有絲分裂數目大于3個/50個高倍視野（HPF）且大小超過3cm的高?；颊叩?年疾病特異性生存率為59%。診斷EHE的診斷基于獨特的組織學、免疫組化和分子特征。EHE的鑒別診斷范圍很廣，包括肉芽腫病等自身免疫性疾病和肉樣瘤病、肉芽腫性多血管炎等感染性疾病。其他惡性鑒別診斷包括血管惡性腫瘤，如上皮樣血管肉瘤、其他上皮樣腫瘤、惡性間皮瘤和黑色素瘤?？梢愿鶕﨓HE與其模擬病的一些特征進行鑒別。EHE的一些組織學特征包括排列成巢狀和索狀的內皮細胞。也可出現(xiàn)紡錘形腫瘤細胞。細胞偶爾會形成不同大小的腔隙。有些細胞含有明顯的胞漿內空泡，這些空泡偶爾會壓迫細胞核，從而導致出現(xiàn)標志環(huán)。有些病變還會誘發(fā)脫膜反應。有助于鑒別EHE與其形態(tài)學模擬上皮樣血管肉瘤的形態(tài)學特征包括核內包涵體、胞漿內空泡以及軟骨樣、肌樣或透明基質等基質變化。EHE的細胞學特征包括上皮樣細胞，具有中等至大量的細胞質。細胞核呈多形性，有核溝。大多數病例存在核內假包涵體和細胞質內腔。免疫組化也有助于診斷。朋友白血病整合1轉錄因子（Fli-1）是一種在內皮細胞中表達的轉錄因子，有助于確定EHE的血管性質。還對CD31和CD34進行了評估。CD34在90%以上的血管性腫瘤中都有表達，因此雖然對EHE相對敏感，但特異性不高。相比之下，CD31是一種更具特異性的血管腫瘤標記物，因此，有人建議將Fli-1和CD31結合起來，通過免疫組化鑒定EHE。進一步的分子特征研究發(fā)現(xiàn)，3q25.1上的WWTR1（含WW結構域的轉錄調節(jié)因子1）與1p36.23上的CAMTA1（鈣調素結合轉錄激活因子1）存在新型基因融合，從而產生了WWTR1-CAMTA1融合蛋白，該蛋白可將EHE與上皮樣血管瘤和上皮樣血管肉瘤等其他形態(tài)學模擬物區(qū)分開來。這導致WWTR1啟動子具有轉錄控制功能，從而使CAMTA1構成性激活。WWTR1編碼一種名為TAZ（具有PDZ結合基調的轉錄輔激活因子）的蛋白質。TAZ是Hippo腫瘤抑制通路的轉錄輔激活因子。CAMTA1是一種腫瘤抑制轉錄因子。TAZ-CAMTA1融合蛋白定位于細胞核并導致組成性激活，據推測這有助于惡性轉化。在大約90%的EHE病例中都發(fā)現(xiàn)了這種情況。一小部分EHE顯示YAP1（Yes相關蛋白1）-TFE3（轉錄因子E3）融合基因導致TFE3過度表達。盡管這些重排被認為是相互排斥的，但最近一系列18例EHE表明這些重排可以同時存在。該系列研究還指出，TFE3陽性與TFE3陰性相比，表現(xiàn)出腫塊較大、成形血管增多以及高級別核不典型性和高細胞性增加的趨勢。管理鑒于EHE仍是一種罕見的惡性腫瘤，目前還沒有關于最佳治療策略的大量隨機數據。如果可能，應進行手術切除。對于無癥狀且有彌漫性病變的患者，觀察等待有時是一種合理的策略，因為有自發(fā)消退的報道。轉移性疾病的治療包括細胞毒性化療、免疫療法和靶向療法。一些病例報告和系列病例討論了使用細胞毒性化療治療EHE的問題。在一份關于胸膜EHE的病例報告中，患者接受了卡鉑、培美曲塞和貝伐單抗治療。該患者的左胸腔積液減少了90%。其他系列研究還探討了其他細胞毒性化療方案的臨床經驗，包括卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗、卡鉑和依托泊苷。阿霉素、達卡巴嗪和伊福酰胺也在研究之列，在這項研究中，接受治療的五名患者中，三名病情進展，兩名病情穩(wěn)定。在一系列接受貝伐珠單抗治療的四名患者中，三名晚期肺、肝和骨EHE患者接受貝伐珠單抗單藥治療后，病情分別穩(wěn)定了11個月、7個月和12個月。在一名肝EHE合并肺轉移的患者中，使用環(huán)磷酰胺、阿霉素和長春新堿治療后，再使用沙利度胺進行肝動脈化療栓塞，結果病情又穩(wěn)定了17個月。在另一份病例報告中，貝伐單抗與納布-紫杉醇聯(lián)合使用，在廣泛骨病的情況下，病情至少穩(wěn)定了6個月。其他評估貝伐單抗的病例報告顯示，貝伐單抗與卡鉑和紫杉類藥物聯(lián)合治療有部分反應，而另外3個貝伐單抗與卡鉑和紫杉類藥物聯(lián)合治療的病例報告顯示病情進展。最后，貝伐單抗與卡培他濱聯(lián)合治療也顯示出部分反應。除細胞毒化療外，一些EHE患者還接受了免疫調節(jié)藥物治療。一些病例報告評估了沙利度胺治療EHE的療效，其中3例患者表現(xiàn)為部分反應或病情穩(wěn)定，2例患者病情進展。一名無法切除的肝臟EHE患者接受了來那度胺治療，病情穩(wěn)定時間延長。較早的數據還評估了干擾素治療不可切除性肝EHE的效果，因為干擾素具有抗血管生成的特性。EHE是一種罕見的血管腫瘤，因此指導治療選擇的臨床數據非常有限。盡管數量不多，但進一步的特征研究表明靶向藥物有一定的療效，這已開始引起人們的興趣，因為病例報告可能表明一些EHE患者可以從中獲益。目前采用的一種治療策略是，一些肺-EHE過度表達血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）。阿帕替尼是一種特異性靶向血管內皮生長因子受體-2的酪氨酸激酶抑制劑，用于治療EHE的病例報告顯示了臨床和影像學反應。其他報告研究了索拉非尼（一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑）作為EHE的靶向治療，主要是在大塊肝病的情況下顯示出部分反應。帕唑帕尼治療了一名轉移至頸部和縱隔淋巴結、肺部和肝臟的EHE患者。該患者接受了2年的治療，PET掃描結果顯示，肺部和淋巴結轉移灶的PET反應明顯，肝臟病變也明顯改善。此外，還對mTOR抑制劑西羅莫司治療一小部分EHE患者的效果進行了評估。我們對接受西羅莫司治療的晚期和進展期EHE患者進行了回顧性研究。進行病理檢查和WWTR1重排的分子分析。西羅莫司用藥至不可接受的毒性反應或病情進展，并調整劑量以達到15-20納克/分升的目標血漿水平。共確定了18例患者，其中17例可進行反應評估。西羅莫司的平均日劑量為4.5毫克。EHE的最佳反應為1例部分反應（PR）、12例疾病穩(wěn)定（SD）和3例疾病進展（PD）。中位總生存期為16個月，中位無進展生存期為12個月（1-45個月），其中4名患者在24個月時無進展。臨床獲益大于6個月）的比例為56%。在靶向治療和將新一代測序技術（NGS）納入治療策略的時代，人們對個性化治療方法尤其是罕見腫瘤的個性化治療方法產生了濃厚的興趣。在一份病例報告中，對腫瘤組織進行了NGS測序，發(fā)現(xiàn)參與DNA修復機制的ERCC1和XRCC1發(fā)生了顯著突變。因此，在該病例報告中，我們假設使用鉑類化療藥物可能有益（盡管該患者僅接受了手術切除治療）。不過，這可能從機理上說明了含鉑化療方案對這種疾病的療效。對于肝EHE患者，肝移植也是一種公認的治療策略。一項對59名接受肝移植的肝EHE患者進行的系列研究表明，在平均49個月的隨訪中，23.7%的患者出現(xiàn)了疾病復發(fā)。值得注意的是，肝外疾病和淋巴結受累對無病生存期（DFS）并無明顯影響。值得注意的是，肝EHE的肝移植策略也有報道，并有長期存活的病例報告。在某些臨床情況下，手術、放療和全身化療等多模式療法可能會發(fā)揮作用。結論總之，EHE是一種罕見的血管腫瘤，臨床活動一般不活躍，但具有轉移潛力，有時臨床表現(xiàn)更具侵襲性。一直以來，這給診斷帶來了困難，難以將其與其他血管腫瘤區(qū)分開來。最近，反復出現(xiàn)的基因重排，即WWTR1-CAMTA1和不太常見的YAP1-TFE3的發(fā)現(xiàn)大大有助于EHE的診斷和分類。對無癥狀或局部疾病的治療可從觀察到手術切除，而轉移性疾病則可采用全身療法。除了細胞毒化療外，抗血管生成策略也可能對這種疾病有效。帕唑帕尼（pazopanib）和阿法替尼（afatinib）等新型靶向藥物已顯示出臨床療效；然而，還需要更大規(guī)模的研究來證明這些藥物對這種極為罕見的疾病具有療效。在理想情況下，可以通過算法來確定治療患者的適當途徑。一般來說，經驗豐富的腫瘤外科醫(yī)生和實體器官移植團隊應評估并確定局部疾病患者的最佳治療方案。一旦發(fā)生轉移，如果認為適合治療，則應與患者進行討論，以確定最合適的副作用情況以及如何最好地保持生活質量。由于缺乏已獲批準的治療方案，藥物的獲取將是當務之急，并可能成為限制因素。
第十二期：上皮樣血管內皮瘤–化療藥物的再認識劉笑雷??????中日友好醫(yī)院??????普外科在之前的文章中，我曾經分析過化療藥物對于治療上皮樣血管內皮瘤的作用，根據當時積累的經驗和對國內外文獻報道的研究，發(fā)現(xiàn)化療藥物對于上皮樣血管內皮瘤的治療效果并不好，而且可能會導致患者出現(xiàn)明顯的免疫力下降、加速腫瘤的進展，因此不建議患者選擇化療。近2年來隨著病例數的顯著增加，我們發(fā)現(xiàn)有些化療藥物可以在上皮樣血管內皮瘤的治療中發(fā)揮作用，這篇文章就化療藥物方面的一些新發(fā)現(xiàn)，跟大家做一下分享。大約2年前我們所總結的化療病例中，大部分患者選擇的治療方案主要是兩大類：一、參照肉瘤的治療指南選擇化療方案，主要包括：表柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿等藥物；二、參照消化道常見腫瘤的指南選擇化療方案，主要包括：奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱等藥物。經過實際臨床結果檢驗，上述藥物在上皮樣血管內皮瘤的治療中效果均不太好。近2年在我們的實際治療過程中，發(fā)現(xiàn)白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗或白蛋白紫杉醇+西羅莫司的治療方案，對于部分上皮樣血管內皮瘤患者有很好的治療效果。下面為大家分享2例患者的治療情況。第1例女性患者，48歲時確診肝臟上皮樣血管內皮瘤，2019年1月行手術切除，術后僅2個月出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，復發(fā)部位在肝臟且逐漸增大。2022年6月患者出現(xiàn)腹痛癥狀，腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)廣泛腹膜種植轉移。2022年7月開始西羅莫司+白蛋白紫杉醇治療，3周期后復查，肝內病灶穩(wěn)定，腹痛癥狀好轉。2022年12月復查，肝內病灶保持穩(wěn)定，治療方案調整為西羅莫司+短效干擾素維持。2023年5月患者復查，右側胸腔積液增多，同時右側胸痛明顯，考慮合并胸膜轉移，治療方案改為：西羅莫司+PD-1（替雷利珠單抗）+白蛋白紫杉醇，化療3個周期，右側胸腔積液略減少，2023年10月復查，右側胸腔積液明顯減少，且疼痛癥狀明顯緩解，計劃繼續(xù)使用該方案至8個周期后，改用西羅莫司+PD-1（替雷利珠單抗）維持治療。第2例女性63歲患者，2023年8月因胸悶查體發(fā)現(xiàn)右肺腫物合并右側胸腔積液及縱隔腫物，經穿刺活檢確診上皮樣血管內皮瘤?；颊呒覍倬驮\于我的門診，治療方案建議使用白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗，隨后患者開始在當地醫(yī)院使用該方案治療，經過3個周期的化療后復查，顯示胸腔積液明顯減少，肺部病灶退縮，胸悶、胸痛癥狀明顯緩解，治療效果非常明顯，目前仍在化療治療中。經過近2年多的經驗總結，我們發(fā)現(xiàn)對于合并胸水、腹水、胸膜或腹膜轉移的上皮樣血管內皮瘤患者，西羅莫司單藥或聯(lián)合干擾素治療的效果均不好，而化療+靶向的治療方案取得了不錯的治療效果。在這里有幾點再次提醒各位病友注意：第一、上皮樣血管內皮瘤患者具有非常明顯的個體差異，有些患者病情可以非常輕，不需要做任何治療，而少部分患者病情可能非常嚴重、腫瘤快速進展，需要馬上采用化療+靶向治療，甚至還需要同時再聯(lián)合其他藥物的綜合治療模式，因此每個患者的治療方案要結合個體情況而制定；第二、單純使用化療藥物的作用是有限的，目前在腫瘤治療領域的一個研究熱點就是多種類型藥物的聯(lián)合使用、發(fā)揮協(xié)同效應，這種治療思路對于上皮樣血管內皮瘤而言同樣適用。通過我多年的研究和臨床經驗的積累，如果僅期待一個特效藥出現(xiàn)來解決所有患者的問題，這種可能性微乎其微，也不符合科學規(guī)律。更現(xiàn)實可行的方案是對患者的疾病嚴重程度進行分級，不同嚴重程度的患者接受對其病情最適合的治療方案。而對于病情最嚴重的患者，多種藥物的聯(lián)合治療方案（化療+靶向+免疫）發(fā)揮作用的可能性是最大的。目前我們團隊診治的上皮樣血管內皮瘤患者已超過300例，肝臟上皮樣血管內皮瘤患者已超過200例，單中心的治療經驗肯定是全球范圍內最豐富的。依據我們的經驗，上皮樣血管內皮瘤的治療是一定要個體化的，千萬不能盲目的參照別人的治療經驗，更不能參照其他腫瘤類型的治療經驗。
第十一期：肝臟上皮樣血管內皮瘤 – 西羅莫司+短效干擾素的優(yōu)勢療效劉笑雷??????中日友好醫(yī)院??????普外科?在我們之前的病例分享中，曾經分享過一例左肝巨大上皮樣血管內皮瘤患者（病例分享，第7例），因為同時合并肝內多發(fā)轉移，無法行手術治療。該患者在穿刺活檢確診是上皮樣血管內皮瘤后，開始了西羅莫司+短效干擾素的治療方案，取得了非常理想的治療效果，腫瘤出現(xiàn)明顯的縮小，同時患者的臨床癥狀明顯改善。這位患者是我們第1例使用西羅莫司+短效干擾素聯(lián)合治療的患者，也正是基于這例患者良好的治療效果，陸續(xù)才有更多的患者接受了此治療方案。西羅莫司治療上皮樣血管內皮瘤的臨床研究是歐洲學者最先進行報道的，2016年國學學者首先報道了17例患者使用西羅莫司的結果，2021年再次報道了38例患者使用西羅莫司的臨床結果。單藥西羅莫司治療上皮樣血管內皮瘤的疾病控制率較高（75.7%），但腫瘤縮小的比率較低，僅為10%左右。短效干擾素治療上皮樣血管內皮瘤的臨床研究結果，由我們團隊在2021年進行了報道，我們總結了42例患者使用短效干擾素后的治療效果，其中疾病控制率81%，腫瘤縮小率52.4%，均好于西羅莫司。但在我們實際臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，單藥短效干擾素的起效較慢，對于一些病情嚴重的患者，治療效果并不好。而且由于前期研究患者選擇偏倚造成的誤差，單藥短效干擾素的有效率（出現(xiàn)腫瘤縮?。┮陀谖覀冎暗奈墨I報道。西羅莫司的藥物機制本身是mTOR抑制劑，在治療上皮樣血管內皮瘤時可以作為一種靶向藥物使用；而短效干擾素是免疫刺激因子，與西羅莫司共同使用可以形成協(xié)同治療的效應。因此從2022年開始，對于一些病情較重或進展較快的患者，我們開始建議西羅莫司聯(lián)合短效干擾素的治療方案。2022年1月至2023年4月，共有40名肝臟上皮樣血管內皮瘤患者在我們中心接受了西羅莫司+短效干擾素的治療方案，其中79.3%的患者出現(xiàn)了腫瘤縮小，37.9%的患者腫瘤直徑縮小超過了百分之三十，達到了PR的治療效果（圖1）。有1例老年男性患者，確診上皮樣血管內皮瘤時，肝內有多發(fā)病灶且病灶范圍非常大，患者觀察了5個月未做任何治療，觀察期間病灶明顯進展。來我們中心就診后，開始采用西羅莫司+短效干擾素的治療方案，腫瘤隨即明顯縮小，治療11個月后腫瘤完全消失，達到臨床治愈的效果（圖2）。上述研究結果我們已總結成專業(yè)醫(yī)學論文，該論文已被《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》雜志接收，將于近期發(fā)表。西羅莫司聯(lián)合短效干擾素的治療方案也有一些副作用，最常見的是白細胞減低，大部分患者在使用該方案后均會出現(xiàn)不同程度的白細胞減低，但很少有患者會因此而中斷治療。該治療方案是上皮樣血管內皮瘤治療領域近年來最大的研究進展，多年來我一直在關注國外對于上皮樣血管內皮瘤的診斷和治療方面的研究進展，除我們報道的臨床研究外，尚無其他病例數較多的、治療效果較好的臨床藥物研究報道。據我們預測，該治療方案有望成為肝臟上皮樣血管內皮瘤患者的一線治療方案。對于該治療方案能否在其他部位的上皮樣血管內皮瘤患者中發(fā)揮作用，目前尚無確切結論，仍需進一步的臨床研究來驗證。