北京大學人民醫(yī)院

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疾?。? 錐體外系疾病
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什么是錐體外系反應?錐體外系是人體運動系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調運動與平衡。錐體外系反應是指錐體外系興奮導致由錐體外系控制的肌力和肌緊張度失控表現(xiàn)出的一系列癥狀和體征。抗精神病藥的神經系統(tǒng)副作用（neurologicsideeffects）通常主要指錐體外系反應（EPS），在用藥患者中相當常見和突出，不同藥物的風險差異很大，而高效價藥物（如氟哌啶醇）的風險最高。錐體外系是抗精神病藥物治療最常見的神經系統(tǒng)副作用，包括4種表現(xiàn)：包括急性肌張力障礙（acutedystonia）、靜坐不能（akathisia）、類帕金森綜合征樣癥狀（parkinsonism）和遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia，TD）。1、急性肌張力障礙急性肌張力障礙指拮抗肌群的不自主收縮，導致扭曲、持續(xù)存在及反復出現(xiàn)的動作或異常體態(tài)，最常發(fā)生于頭、面及頸部，對患者造成高度的軀體及精神痛苦。肌張力障礙通常發(fā)生于抗精神病藥治療開始或加量后的數(shù)小時至數(shù)天內，幾乎總是出現(xiàn)在最初的5天內。男性和兒童比女性更常見，既往有EPS史是肌張力障礙最重要的高危因素，相對危險度（RR）約為6。肌張力障礙呈現(xiàn)不由自主的、奇特的表現(xiàn)，包括眼上翻、斜頸、頸后傾、面部怪相和扭曲吐舌、張口困難、角弓反張和脊柱側彎等。最令人擔心的兩種表現(xiàn)包括：喉痙攣：雖然罕見，但可能致命；眼動危象：患者眼部出現(xiàn)強直性偏斜，相當痛苦，且可能發(fā)展為復發(fā)性或慢性。常去急診部門就診，易誤診為破傷風、癲癇、分離障礙等，服抗精神病藥物史常有助于確立診斷。處理：肌注東莨菪堿0.3mg或異丙嗪25mg可即時緩解。有時需減少藥物劑量,加服抗膽堿能藥如鹽酸苯海索（安坦），或換服錐體外系反應低的藥物。有觀點認為，苯二氮?類藥物也可有效治療肌張力障礙。對于使用高效價藥物后已經出現(xiàn)肌張力障礙的患者，換用低效價藥物或可降低（其他）肌張力障礙及類帕金森癥的風險。當抗精神病藥及抗膽堿能藥物穩(wěn)定后，或可逐漸減停后者，但其中也有四分之一的患者在減停后需重新使用抗膽堿能藥物。2、靜坐不能靜坐不能指一種不安及緊張感，通常（但并不總是）迫使患者不?；顒樱瑢е滦木巢涣忌踔磷詺?。靜坐不能通常在治療數(shù)天至數(shù)周內逐漸出現(xiàn)，1～2周后最為常見，發(fā)生率約為20%，但也可能更早出現(xiàn)。針對其高危因素，除了當前抗精神病藥劑量及加量速度外，目前尚無充分證據。很多抗精神病藥可誘發(fā)靜坐不能，高效價藥物及阿立哌唑尤其常見，而氯氮平、奧氮平及喹硫平風險較低。表現(xiàn)為無法控制的激越不安、不能靜坐、反復走動或原地踏步。易誤診為精神病性激越或精神病加劇，故而錯誤地增加抗精神病藥劑量，而使癥狀進一步惡化。處理：苯二氮草類藥和β受體阻滯劑如普萘洛爾（心得安）等有效，而抗膽堿能藥通常無效。普萘洛爾的重要缺點在于可能導致直立性低血壓及心動過緩。當靜坐不能與類帕金森癥共存時，抗膽堿能藥物的療效可能最好。針對靜坐不能，5-HT能藥物也逐漸引起了注意。多項研究顯示，米氮平15mg/d針對靜坐不能的療效與普萘洛爾相當，且短期耐受性似乎良好。然而，鑒于抗精神病藥本身即可能導致體重增加，米氮平導致體重增加的效應尤其值得考慮。苯二氮?類藥物也常用于治療靜坐不能。對于嚴重急性病例，靜脈給予地西泮可快速緩解癥狀。氯硝西泮及勞拉西泮也在多項小規(guī)模研究中顯示出療效，且至少在某些研究中呈現(xiàn)出量效關系。有時需減少抗精神病藥劑量,或選用錐體外系反應低的藥物。3、類帕金森癥類帕金森癥包括一系列藥物所導致的、與帕金森病高度類似的癥狀表現(xiàn)，包括行動遲緩、強直及震顫，最為常見。治療的最初1～2個月發(fā)生，發(fā)生率可高達56%。女性比男性更常見，老年患者常見并因淡漠、抑郁或癡呆而誤診。表現(xiàn)可歸納為：運動不能、肌張力高、震顫和自主神經功能紊亂。最初始的形式是運動過緩,體征上主要為手足震顫和肌張力增高,嚴重者有協(xié)調運動的喪失、僵硬、佝僂姿勢、慌張步態(tài)、面具臉、粗大震顫，流涎和皮脂溢出。處理：對于抗精神病藥所致類帕金森癥，降低抗精神病藥劑量應作為第一選擇。換用另一種風險較低的抗精神病藥也可能有效，可作為第二選擇。如果換藥仍無效，聯(lián)用藥物常作為第三選擇。聯(lián)用抗膽堿能藥物有助于改善類帕金森癥，但值得注意的是，抗膽堿能藥物應用于老年人時風險更高，而這一人群也是類帕金森癥的高發(fā)人群?？咕癫∷幬锏氖褂脩徛铀幓蚴褂米畹陀行┝?。常用的抗膽堿能藥物是鹽酸苯海索(安坦),劑量范圍2～12mg/d。金剛烷胺100-400mg/d也有充分的支持證據，對于需要避免使用抗膽堿能藥物的老年人可能尤其有幫助。沒有證據表明常規(guī)應用抗膽堿能藥物會防止錐體外系癥狀發(fā)展，反而易發(fā)生抗膽堿能不良反應，包括記憶功能減退。因此，應避免抗膽堿能藥物的過度使用。如果給予抗膽堿能藥物，應該在2～3個月后逐漸停用。4、遲發(fā)性運動障礙遲發(fā)性運動障礙多見于持續(xù)用藥數(shù)年后,極少數(shù)可能在幾個月后發(fā)生。用藥(特別是高效價藥物)時間越長，發(fā)生率越高。女性稍高于男性，老年和腦器質性患者中多見。TD是以不自主的有節(jié)律的刻板式運動為特征，面部下端、肢體和/或軀干肌肉不自主的徐動樣或舞蹈樣運動，最常見的表現(xiàn)為扮鬼臉、咂/撅嘴、舌部運動及過度眨眼。最令人痛苦的是，上述癥狀在停用相關藥物很久后仍持續(xù)存在，且在某些患者中可能永久存在。其嚴重程度波動不定，睡眠時消失、情緒激動時加重。TD最早的體征常是舌或口唇周圍的輕微震顫或蠕動。由于劑量調整不如口服藥及時，長效制劑發(fā)生遲發(fā)性運動障礙可能性較大,第一代藥物比第二代藥物更為明顯。一項針對12項研究的分析顯示，使用第二代藥物時的遲發(fā)性運動障礙年發(fā)病率為3.9%，而第一代藥物為5.5%。對于老年患者而言，上述差異可能更為顯著。處理：關鍵在于預防、使用最低有效劑量或換用錐體外系反應低的藥物。異丙嗪和銀杏葉提取物可能具有一定改善作用?？鼓憠A能藥物會促進和加重TD,應避免使用。早期發(fā)現(xiàn)、早期處理有可能逆轉TD。氯硝西泮在為數(shù)不多的一項隨機雙盲對照研究中顯示出了中等程度的療效；雖然在起效過程中出現(xiàn)了療效的耐受，但療效可以通過短時間的洗脫得以恢復。并且，氯硝西泮針對以肌張力障礙為主要臨床相的患者療效更好，優(yōu)于以舞蹈手足徐動癥為主的運動障礙患者。目前，美國神經病學學會（AAN）循證學指南中證據級別最強（「中等」）的治療手段為氯硝西泮及銀杏葉提取物。越來越多的證據顯示，腦刺激治療及外科手術有望為嚴重遲發(fā)性運動障礙患者帶來持續(xù)的癥狀改善，尤其是刺激蒼白球。還有一些個案報告稱，蒼白球或丘腦毀損術可能有效。參考文獻：1.郝偉，陸林.精神病學.第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20182.StroupTS,GrayN.Managementofcommonadverseeffectsofantipsychoticmedications.WorldPsychiatry.2018Oct;17(3):341-356.doi:10.1002/wps.20567.
抗精神病藥物所致急性錐體外系反應和遲發(fā)性運動障礙機制和風險㈠急性錐體外系反應⒈機制：典型（氯丙嗪或奮乃靜等）或非典型（利培酮或奧氮平或氯氮平等）抗精神病藥阻斷黑質-紋狀體通路上的多巴胺D2受體，引起急性錐體外系反應，包括帕金森氏綜合證、靜坐不能和急性肌張力障礙。長期阻斷引起D2受體超敏，導致遲發(fā)性運動障礙。阻斷D2受體越強，引起的急性錐體外系反應越強，長期則D2受體超敏越高，越易感遲發(fā)性運動障礙，故急性錐體外系反應越重，長期遲發(fā)性運動障礙風險越大。⒉風險：從藥理上講，阻斷D2受體由強到弱依次為利培酮、齊拉西酮、奧氮平、氯氮平和奎硫平，阿立哌唑占領D2受體率雖高，但只是部分阻斷，故阻斷強度弱。從臨床上看，利培酮的錐體外系反應發(fā)生率為13%～50%，低劑量時發(fā)生率比典型抗精神病藥低，高劑量時與典型抗精神病藥類似。利培酮的錐體外系反應率比齊拉西酮和奧氮平高，后兩者只在易感人群（如首發(fā)人群）或高劑量時才一過性發(fā)生；氯氮平和奎硫平的錐體外系反應率類似安慰劑；阿立哌唑很少或無帕金森氏癥癥狀，靜坐不能發(fā)生率（10%～12%）高于奧氮平（6%），低于氟哌啶醇（24%）?？咕癫∷幍腻F體外系反應強度大致為氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞奧氮平=齊拉西酮＞氯氮平=奎硫平。⒊反跳：將利培酮換成奎硫平時，如果同時中斷安坦，安坦代謝完，利培酮尚未代謝完，可出現(xiàn)反跳性錐體外系反應。故利培酮停用較快時，1周后再停安坦。㈡遲發(fā)性運動障礙⒈機制：非典型抗精神病藥阻斷D2受體，久則D2受體超敏和數(shù)量增加（向上調節(jié)），超敏和向上調節(jié)最多的病人換用奎硫平或阿立哌唑時，D2受體功能反跳性增強，引起持續(xù)嚴重的遲發(fā)性運動障礙。⒉風險：⑴利培酮：老年癡呆病人服利培酮（平均0.96mg/d），遲發(fā)性運動障礙的年發(fā)生率比典型抗精神病藥低得多；而老年慢性精神病病人服高劑量利培酮（平均3.7mg/d），遲發(fā)性運動障礙的年發(fā)生率4.5%，與典型抗精神病藥的3%～5%相近。⑵奧氮平：Tollefson等分析了3項長期研究結果，基線無遲發(fā)性運動障礙的病人服奧氮平14.4mg/d（n=707）平均237天，或服氟哌啶醇14.7mg/d（n=197）平均203天，遲發(fā)性運動障礙發(fā)生率奧氮平組（2.3%）比氟哌啶醇組（7.6%）明顯為低（P=0.001）。⑶氯氮平：氯氮平的遲發(fā)性運動障礙率比典型抗精神病藥為低。雖有氯氮平相關聯(lián)的遲發(fā)性運動障礙報告，但這些病例既往都服過抗精神病藥，因此不能確認是氯氮平引起，相反，已報告氯氮平治療遲發(fā)性運動障礙有效。其他方面，老人服奎硫平的遲發(fā)性運動障礙年發(fā)生率2.7%，低于典型抗精神病藥，齊拉西酮也與幾例遲發(fā)性運動障礙相關聯(lián)。