乳房疾病是女性最常見的疾病,隨時困擾女性。乳腺疾病可以自我檢查,學會一點自我診斷方法可以提早發(fā)現(xiàn)乳房疾病,為治療爭取寶貴的時間。 每次月經(jīng)后的7~10天是作乳房自我檢查的最佳時期,因為此時乳腺結(jié)節(jié)和觸痛最不明顯,有利于明確診斷。女性在30~35歲以后應(yīng)每1個月作自我檢查一次,每半年由醫(yī)生檢查一次。 一、視查 直立鏡前脫去上衣,在明亮的光線下,面對鏡子對兩側(cè)乳房進行視診,在雙手自然下垂(圖1),雙手叉腰(圖2)和雙手上舉(圖3)三個動作時分別比較雙側(cè)乳房是否對稱,注意外形有無大小和異常變化。其異常體征主要包括:乳頭溢腋、乳頭回縮、皮膚皺縮、酒窩征、皮膚脫屑及乳房輪廓外型有異常變化。 二、觸查 首先抬高左臂(圖4),將右手三指或四指并攏,以指腹仔細觸摸左乳房,一邊觸摸,一邊作畫小圈運動。在左乳房作順或逆向前逐漸移動檢查(圖5),從乳房外圍起至少三圈,直至乳頭。也可采用上下(圖6)或放射狀(圖7)方向檢查,輕觸摸發(fā)現(xiàn)異常之后,可改為深觸摸。為了使觸診不至于漏掉某一部分,完成上述步驟后,再用手輕輕按壓乳暈部(圖8),并注意觀察捏擠乳頭時有無溢液。不要遺漏腋窩下部及腋窩與乳房之間部位的檢查。檢查時,應(yīng)觸摸而不是將乳房提起。最后用左手以同法檢查右乳。檢查的目的是尋找有無結(jié)節(jié)、腫塊或乳頭溢液。 躺下檢查乳房(圖9)。仰臥,在左肩下墊一枕頭,將左手舉過頭部,使乳房均勻地攤在胸壁上,這樣手指易觸到深部的乳腺癌。使用食指、中指、無名指的指腹而不是指尖進行觸診。觸診的方式應(yīng)取轉(zhuǎn)圓圈的方式,從乳頭向外橫向轉(zhuǎn)動,請不要遺漏腋下部位的乳腺。最后,輕柔地擠壓每個乳頭,檢查乳頭是否溢液。如果發(fā)現(xiàn)任何異常,一定及時到醫(yī)院就診。有醫(yī)生做出專業(yè)的診斷。
一、乳腺癌的流行病學(一)地理分布全球范圍,北美、北歐是乳腺癌的高發(fā)地區(qū),南歐和南美屬中發(fā)區(qū),大多數(shù)亞洲和非洲國家屬低發(fā)區(qū)。在國內(nèi)沿海大城市的發(fā)病率和死亡率高于內(nèi)陸地區(qū)。從城鄉(xiāng)分布來看,城市發(fā)病率高于農(nóng)村。乳腺癌死亡率的地區(qū)分布則與發(fā)病率基本一致,死亡率高發(fā)區(qū)仍為歐洲和北美洲,在我國乳腺癌的平均死亡率為2.61/10萬,以沿海幾個城市的死亡率顯著偏高,城市的死亡率比農(nóng)村高出1.4倍。近年來乳腺癌的發(fā)病率都有上升的趨勢,各年齡組乳腺癌的發(fā)病率也上升。死亡率基本上無變化,呈穩(wěn)定狀態(tài)。乳腺癌的發(fā)病率與日照強度呈負相關(guān),從世界各國乳腺癌發(fā)病率的地區(qū)來看,其低發(fā)區(qū)在赤道附近,隨著地球緯度的增加,其發(fā)病率也增加,在美國北半部乳腺癌的發(fā)病率為南半部發(fā)病率的1.5~2.0倍,我國也是北方地區(qū)乳腺癌的發(fā)病率高于南方。(二)人群分布乳腺癌以女性居多,男性少見,男性乳腺癌僅占1﹪左右。成年女性同年齡組中,未婚女性較已婚女性為高。從年齡組來看,發(fā)病率隨著年齡的增加而上升,到55歲時女性人群的發(fā)病率稍微降低。我國的年齡分布25歲以后隨著年齡增大乳腺癌的發(fā)病率陡然增加,直到絕經(jīng)期前后才較平穩(wěn),絕經(jīng)后可稍降低。(三)種族特點乳腺癌的發(fā)病率存在一定種族差異,美國白人比黑人發(fā)病率高,我國漢族人發(fā)病率比少數(shù)民族高,死亡率則以蒙古族和藏族為低。(四)移民關(guān)系低發(fā)病率國家的婦女移居到高發(fā)病率國家后,其發(fā)病率高于出生地,低于移居地。舊金山華裔婦女的發(fā)病率是上海婦女的4倍,低于當?shù)貗D女;而第二代的發(fā)病率接近當?shù)厝恕?五)乳腺癌發(fā)病率的流行趨勢1975年全世界新發(fā)生乳腺癌為541,000人/年,2000年發(fā)病率超過8,000,000人/年,按照乳腺癌的發(fā)病有向年輕者發(fā)展的趨勢,乳腺癌將成為常見病。目前乳腺癌流行病學調(diào)查已顯示出這個趨向,在處于低發(fā)階段時,重視該病的預(yù)防性研究實屬必要。 二、病因有關(guān)乳腺癌病因的研究,國內(nèi)外學者在流行病學和實驗室方面取得了許多進展,但迄今為止,其病因尚未完全弄清,各種危險因素在乳腺癌發(fā)病中的作用仍在探索中。研究乳腺癌及其相關(guān)因素,目的是尋找發(fā)病原因,提示高危因素,監(jiān)護高危人群,以期作到三早(早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療)和干預(yù)控制,為乳腺癌的預(yù)防和治療開辟新的途徑。多數(shù)學者認為,月經(jīng)處潮早、第一胎生育年齡晚、絕經(jīng)年齡晚、有乳腺癌家族史、有乳腺良性疾病史、以及乳腺癌病人的對側(cè)乳房是乳腺癌發(fā)病的高危因素。與乳腺癌相關(guān)的其他因素有婚姻、哺食、膳食、生活習慣、肥胖、某些藥物、精神因素和病毒因素等。因此,乳腺癌是多種因素在一定條件下綜合作用的結(jié)果。(一)月經(jīng)和婚姻月經(jīng)初潮年齡早是乳腺癌的重要危險因素,認為初潮年齡在12歲以前者,比13歲以后患乳腺癌的危險性可增加4倍以上,通常認為初潮年齡遲一年,則乳腺癌的危險性可減少約20﹪。初潮年齡則與兒童的營養(yǎng)、飲食有密切關(guān)系,營養(yǎng)得到改善,月經(jīng)初潮年齡將逐漸隨之提前,這可能于乳腺癌發(fā)病率上升有關(guān)。另外月經(jīng)周期長短反映了人一生中所經(jīng)歷激素水平的變化次數(shù),月經(jīng)周期短,變化次數(shù)多,乳腺受雌激素刺激的次數(shù)也多,則乳腺癌發(fā)病的危險性就越高。絕經(jīng)年齡晚增加乳腺癌的危險性,有人統(tǒng)計45歲絕經(jīng)者比55歲絕經(jīng)者患乳腺癌的危險性減少50﹪。絕經(jīng)前,乳腺癌的危險性大,而絕經(jīng)后乳腺癌的危險性較小,絕經(jīng)后僅是絕經(jīng)前患乳腺癌的1/6。人工絕經(jīng)后乳腺的乳腺癌發(fā)病率降低。更年期長和月經(jīng)不規(guī)則時間長的婦女,乳腺癌的危險性增大。未婚是乳腺癌的危險因素,事實證明,未婚女性、結(jié)婚晚和婚后持續(xù)時間短的女性,乳腺癌的發(fā)病率均高。經(jīng)研究得知,初潮年齡小,絕經(jīng)年齡晚,行經(jīng)時間長為各自獨立的乳腺癌危險因素。(二)產(chǎn)次和哺乳產(chǎn)次是否是影響乳腺癌的因素,其結(jié)果尚不完全一致,多產(chǎn)次可降低乳腺癌的危險性,高產(chǎn)次對乳腺癌有保護作用,可能為胎盤有大量雌三醇產(chǎn)生,對婦女有保護作用。有人認為哺乳月數(shù)多對乳腺癌的發(fā)生有保護作用,考慮與產(chǎn)次的混雜造成的,近年有人研究認為哺乳是獨立作用的保護因素,尤其對絕經(jīng)前婦女。但多產(chǎn)需有多哺乳的機會,多哺乳不能視為乳腺癌重要的保護因素。(三)良性乳腺疾病乳腺囊性增生病是否屬于癌前期病變,目前尚有爭議,有人認為這種疾病在結(jié)婚后或結(jié)婚后懷孕時可自行消失,即使復(fù)發(fā)絕經(jīng)后也可自愈。21世紀80年代乳腺良性病使乳腺癌的危險性可升高達3~6倍,以乳腺囊性增生和乳腺纖維瘤最重要乳腺纖維瘤一直被認為不增加乳腺癌的危險性,但近年來研究提示趨向于是易發(fā)生乳腺癌的危險因素。(四)內(nèi)源性因素乳腺癌是雌激素依賴性腫瘤,其發(fā)生發(fā)展與內(nèi)分泌功能失調(diào)密切相關(guān)。雌激素主要來源與卵巢,分泌雌酮、雌二醇、雌三醇三種成分,主要作用于乳腺導(dǎo)管。當卵巢分泌激素過多,長期作用于敏感的乳腺組織時,可導(dǎo)致乳腺細胞的增殖和癌變。檢查乳腺癌病人血中、尿中的睪酮和二氫雄脂酮,其雄激素平均值均高于對照組。甲狀腺功能低下或有甲狀腺疾病的乳腺癌病人預(yù)后不良,對病情穩(wěn)定的乳腺癌病人施行甲狀腺手術(shù)可引起癌變突然播散。(五)外源性因素1982~1988年WHO進行協(xié)作研究,發(fā)現(xiàn)避孕藥物與乳腺癌有一定的關(guān)系,生育期服用比不育期服用發(fā)生乳腺癌的相對危險性增高,低社會階層比高社會階層發(fā)生乳腺癌的相對危險性增高。觀察第一次服用后間隔若干年未用者,不增加乳腺癌的危險性,而持續(xù)服用者或近期服用,可增加乳腺癌的危險性,在35歲以前婦女服用,則乳腺癌的危險性將增加。WHO還將不同類型的避孕藥與組織類型不同乳腺癌的關(guān)系進行分析。無卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危險性,有卵巢者短期服用雌激素與乳腺癌無關(guān),長期服用5年以上者,乳腺癌的危險性增加。有卵巢者每日服用劑量與月服用累計劑量和乳腺癌的關(guān)系認識尚不一致。有人檢查硒的含量,吸煙者比不吸煙者低,月經(jīng)初潮小于13歲者比大于13歲者低。另分析乳腺癌病人頭發(fā)中錳和鉻的含量比正常人高。乳腺癌組織中含鉀量比正常組織高數(shù)倍。這些元素是乳腺癌的原因還是病變的結(jié)果,還需進一步的探討。(六)生活習慣高脂肪膳食可提高乳腺癌的誘發(fā)率。高脂肪膳食對乳腺癌危險性的影響原因可能是1長期高脂肪膳食可使腸道細菌狀態(tài)發(fā)生改變,腸道細菌通過代謝可將來自膽汁的類固醇物質(zhì)轉(zhuǎn)化為致癌的雌激素。2高脂肪膳食可使催乳素分泌增加,進而使體內(nèi)的雌激素分泌增加。3脂肪可使體重增加甚至肥胖,體重越大,患乳腺癌的危險性越高。4營養(yǎng)過度可使月經(jīng)初潮提前,絕經(jīng)日期延后,絕經(jīng)后雌激素來源于脂肪組織??傊咧旧攀晨墒乖陆?jīng)初潮提前、肥胖等均可增加乳腺癌的危險性。有人研究飲酒使乳腺癌的危險性升高1.5~2.0倍.生物學研究認為,乙醇能影響細胞膜的通透性,其代謝產(chǎn)物對乳腺有刺激作用,但至今未確定由乙醇引起乳腺癌的危險性到底有多大。(七)病毒1936年Bittner發(fā)現(xiàn)了患乳腺癌的小鼠乳汁中有一種可遺傳給后代的因子—乳汁因子。1958年有人在鼠乳腺癌切片上發(fā)現(xiàn)了這一物質(zhì)并把它分為A、B兩型,這就是鼠類乳腺腫瘤病毒(MuMTV).10年后Bermbaro證明了MuMTV就是B型病毒顆粒,即B型RNA病毒。Schlom等(1971)在乳腺癌病人的乳汁中也找到了與鼠的乳汁因子MuMTV形態(tài)相似的B型RNA病毒顆粒。Axel等(1972)報道在乳腺癌病人的乳汁中發(fā)現(xiàn)了一種依賴RNA的逆轉(zhuǎn)錄酶,而這種逆轉(zhuǎn)錄酶只能在B顆粒的乳汁中發(fā)現(xiàn)。Hageman(1978)從病人乳腺癌組織中分離出4種抗原物質(zhì),它們與MuMTV抗原有關(guān),這就有力地說明了在人乳腺癌組織中存在著與MuMTV相關(guān)的病毒。(八)遺傳乳腺癌在家族中多發(fā)早已有統(tǒng)計學證實,有乳腺癌家族史者其發(fā)病率比普通人群高3~5倍。臨床上經(jīng)常見到母女倆或姐妹倆同時或先后患乳腺癌,且發(fā)病年齡在第二代人提前10~20年,母親有乳腺癌其女兒患乳腺癌的危險性是無家族史者的40~50倍。顯而易見,乳腺癌具有家族遺傳傾向。在小鼠實驗時已證實母鼠乳汁傳播誘發(fā)乳腺癌具有遺傳性。人乳腺癌的遺傳證據(jù)逐漸增多,基因連鎖分析發(fā)現(xiàn)染色體長短臂交換位點可能與乳腺癌的敏感基因有關(guān)?;蚍蛛x分析發(fā)現(xiàn)乳腺癌基因型傳遞方式與染色體顯性遺傳方式一樣。然而大部分乳腺癌病人并無家族史,多數(shù)雙胞胎并不同時患病,說明基因并非發(fā)病的唯一原因。(九)體型Deward等報道體型瘦的絕經(jīng)期婦女,乳腺癌的發(fā)病率并不隨年齡而上升,但有國家報道肥胖開始的年齡與乳腺癌有關(guān),年齡在50歲以下肥胖多與乳腺癌無關(guān),而60歲以上體重每增加10Kg,乳腺癌的危險性增加80﹪。長期體育鍛煉。防止體重增加而肥胖,可預(yù)防乳腺癌的發(fā)生。(十)放射線日本原子彈爆炸幸存者及暴露于醫(yī)學X線人群資料,都顯示高劑量放射線能升高乳腺癌的危險性。乳腺癌危險性的大小,取決于接受放射線的年齡和照射劑量。一般10~30歲為有絲分裂活躍階段,對放射線照射效應(yīng)最敏感,30歲以后危險性較小。第一次妊娠暴露于放射線患乳腺癌的危險性比在此期前或后都要高,未生育婦女,乳腺暴露于放射線而產(chǎn)生乳腺癌的危險性比生育婦女高。總之,婦女的月經(jīng)期和妊娠期時對放射線敏感。關(guān)于乳腺暴露于放射線的潛伏期,估計最短5年,一般10~15年,年輕人潛伏期較老年人長。低劑量放射線用來普查乳腺,發(fā)生乳腺癌的危險性甚小。(十一)受教育年限受教育年限越長,發(fā)生乳腺癌的危險性越高,一般認為受教育年限長的人發(fā)生乳腺癌的危險性高是一個綜合因素,這些人往往結(jié)婚晚、生育晚、產(chǎn)次少、口服避孕藥、經(jīng)濟水平高、營養(yǎng)狀態(tài)好等,對乳腺癌的發(fā)生都有促進作用。(十二)精神作用當神經(jīng)在焦慮緊張或壓抑的強烈刺激下,作用于大腦皮層的中樞神經(jīng),使自主神經(jīng)功能紊亂,免疫功能抑制,則可抑制抵抗癌瘤的免疫機制。如果大腦皮層因強烈刺激反復(fù)存在,使機體始終處于一種緊張狀態(tài),導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境失衡,最終將影響機體抗癌機制的功能,經(jīng)研究表明乳腺癌的危險性增高與情緒障礙有關(guān)。
近年來,乳腺癌內(nèi)分泌治療在基礎(chǔ)和臨床研究方面取得了豐碩成果,現(xiàn)就臨床研究的進展方面進行介紹。 一、絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療 TEAM研究結(jié)果的公布進一步鞏固了AI在絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的優(yōu)選地位。2001年開始的TEAM研究是一項多中心、隨機、開放的大型臨床研究,最初設(shè)計為比較5年他莫昔芬與5年依西美坦(阿諾新)對絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的療效和安全性,主要終點為隨訪5年的無病生存(DFS)期。2004年,組間依西美坦研究(IES)公布了首次分析數(shù)據(jù),證實他莫昔芬治療2~3年后換用依西美坦可顯著改善DFS和總生存(OS),并顯著降低局部和遠處復(fù)發(fā)風險。因此,出于倫理和醫(yī)學考慮,全球指導(dǎo)委員會決定對TEAM研究進行調(diào)整,為他莫昔芬組患者在治療2.5~3年后換用依西美坦,并將隨訪2.75年的DFS列入主要終點。 2008年圣安東尼奧乳腺癌會議(SABCS)上公布了TEAM研究隨訪2.75年的數(shù)據(jù)。在意向性治療(ITT)人群中,依西美坦與他莫昔芬相比可使復(fù)發(fā)風險顯著降低15%[無復(fù)發(fā)生存率:風險比(HR)=0.85,P=0.05],遠處轉(zhuǎn)移風險顯著降低19%(至遠處轉(zhuǎn)移時間:HR=0.81,P<0.03)。由于有較多患者停止治療或不足2.5年即由他莫昔芬轉(zhuǎn)換為依西美坦治療,因此ITT人群的疾病風險下降11%(DFS:HR=0.89,P=0.12),未達統(tǒng)計學意義。去除停止治療和提前換藥的患者后,依西美坦組疾病風險較他莫昔芬組下降17% (DFS:HR=0.83,P=0.02)。Van de Velde教授特別指出,荷蘭/比利時入組了TEAM研究近1/3的病例,由于這些入組患者的危險度相對于其他國家的入組患者略高,因此在對荷蘭/比利時入組的3167例患者的ITT人群分析中,依西美坦組的DFS較他莫昔芬組顯著改善,疾病風險降低23%(DFS:HR=0.77,P=0.02)。 TEAM研究報告的不良事件與其他研究相似,他莫昔芬組的婦科不良事件、潮熱及血栓栓塞的發(fā)生率較高,而高血壓、關(guān)節(jié)癥狀和骨質(zhì)疏松則以依西美坦組較多。但與其他研究不同的是,依西美坦組與他莫昔芬組在治療期間的骨折發(fā)生率并無顯著性差異。Van de Velde教授指出,從不同的AI研究在相似隨訪時間的骨折發(fā)生率來看,TEAM研究中依西美坦組的骨折發(fā)生率較低,并且與他莫昔芬組沒有顯著性差異。但Van de Velde教授也指出,TEAM研究目前的隨訪時間還比較短,同時對于不同研究之間的比較須要非常謹慎。 TEAM研究同時進行了數(shù)項前瞻性亞研究,涉及病理學、生活質(zhì)量、認知功能、骨密度、骨轉(zhuǎn)換標志物等方面。病理學亞研究證實,孕激素受體(PR)和雌激素受體(ER)的表達水平對疾病預(yù)后和內(nèi)分泌治療的效果具有一定的預(yù)測價值,但PR并非AI療效的預(yù)測因子。在認知功能亞研究中,接受依西美坦治療患者的各項認知功能均不受影響,而他莫昔芬組患者的言語記憶能力和執(zhí)行能力均較正常對照組差。有關(guān)骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標的亞研究顯示,依西美坦組患者雖有骨吸收增加的趨勢,但未達統(tǒng)計學意義,且并未導(dǎo)致骨密度下降。他莫昔芬有骨保護作用,因此在與他莫昔芬相比較的臨床研究中,依西美坦對骨代謝的負面影響可能被高估。 2010ASCO會議上報告,TEAM試驗亞組分析UGT2B15和雌激素受體1的多態(tài)性可影響TAM療效。荷蘭研究者Dezentje報告,UGT2B15和雌激素受體1的基因多態(tài)性可影響接受他莫昔芬(TAM)治療乳腺癌患者的無病生存期(DFS)。研究未證實既往報告(Clin Cancer Res 2009,15:15)的CYP2D6基因型與TAM療效的相關(guān)性。研究入組747例TEAM試驗中隨機接受TAM 2.5-3年序貫依西美坦的乳腺癌患者,進行與TAM代謝過程中與療效(DFS)有關(guān)的基因分型。結(jié)果顯示,患者的臨床特征與TEAM試驗中所有隨機接受TAM治療者(1379例)相似,DFS與UGT2B15*2(HR=0.51,P=0.034)和雌激素受體1基因ESR1 PvuⅡ位點(HR =1.72,P=0.017)多態(tài)性。單變量分析顯示,CYP2C19*2與DFS相關(guān)(HR=3.85,P=0.002),但校正ESR1 PvuⅡ多態(tài)性后,該關(guān)聯(lián)性失去意義。研究未發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因型與DFS的相關(guān)性。 二、阿那曲唑和來曲唑治療失敗后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療選擇 EFECT試驗表明,氟維司群(fulvestrant)成為非類固醇類芳香化酶抑制劑(AI)阿那曲唑和來曲唑治療失敗后乳腺癌患者的又一內(nèi)分泌治療選擇。 近年來,AI已迅速成為絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療的標準之一。盡管AI具有較高的反應(yīng)性,但許多患者在治療一定時間后,還是可以對一線AI產(chǎn)生耐藥,最終導(dǎo)致疾病進展。氟維司群可選擇性下調(diào)雌激素受體,通過肌注給藥的方式(500 mg,d1,繼之以250 mg,q2w)可快速達到治療所需的血藥濃度。依西美坦為類固醇類AI,可永久滅活體內(nèi)的芳香化酶。第29屆圣安東尼奧乳腺癌會議上,美國Gradishar報告了EFECT試驗的初期結(jié)果。該Ⅲ期臨床試驗在一線非類固醇類AI治療失敗的絕經(jīng)后進展期乳腺癌患者中,比較了氟維司群與依西美坦作為二線治療的效果。結(jié)果顯示,氟維司群組(288例)與依西美坦組(299例)在至疾病進展時間、總反應(yīng)率、臨床獲益率和不良反應(yīng)方面,均無顯著性差異。這表明,氟維司群可作為一線非類固醇類AI治療失敗后絕經(jīng)后進展期乳腺癌患者的治療選擇之一。 三、他莫昔芬與依西美坦的序貫治療 NSABP B-33試驗表明,先予他莫昔芬(TAM)治療5年,再予依西美坦治療5年,可顯著改善乳腺癌患者的無復(fù)發(fā)生存率。 第29屆圣安東尼奧乳腺癌會議上,美國Mamounas報告了NSABP B-33試驗的結(jié)果。該試驗將1598例TAM治療≥5年的T1-3N0-1M0期絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機分成兩組,分別給予依西美坦或安慰劑治療2年。在該試驗進行期間,由于MA.17試驗結(jié)果顯示,來曲唑可顯著改善已接受TAM治療5年的絕經(jīng)后乳腺癌患者的無病生存率,因此NSABP B-33試驗中止了隨機雙盲,并將依西美坦的治療時間延長至5年。該試驗最終對1577例患者進行了分析。結(jié)果顯示,中位隨訪30個月,依西美坦組和安慰劑組的無病生存率分別為91%和89%(P=0.07),無復(fù)發(fā)生存率分別為96%和94%(P=0.004),但總生存率相似;在不良反應(yīng)方面,依西美坦組和安慰劑組的關(guān)節(jié)痛發(fā)生率分別為1.0%和0.5%,骨痛發(fā)生率分別為0.5%和0.7%,非盲6個月后分別有28例和20例發(fā)生了骨折。NSABP B-33試驗表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治療5年后,再接受依西美坦治療5年,無復(fù)發(fā)生存率可獲得顯著改善,無病生存率也有獲益趨勢,而不良反應(yīng)未見顯著增加。當然,該試驗由于受MA.17試驗的影響,沒有達到原先設(shè)計的隨機、雙盲要求,且例數(shù)有限,隨訪時間也較短,因此兩組患者沒有表現(xiàn)出總生存率方面的差異,這還有待今后進一步觀察總結(jié)。 四、化療所致閉經(jīng)與激素受體陽性乳腺癌患者生存期的關(guān)系研究 ABCSG-05試驗表明,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)可顯著改善激素受體陽性乳腺癌患者的生存期。 化療導(dǎo)致的閉經(jīng)對乳腺癌預(yù)后的影響,一直是臨床上有爭議的熱門話題?;煂?dǎo)致的閉經(jīng)為化療不良反應(yīng)之一。它通過抑制卵巢功能而間接發(fā)揮了內(nèi)分泌治療的作用,并與化療作用相疊加,影響乳腺癌預(yù)后。目前臨床上對化療導(dǎo)致的閉經(jīng)的定義也不統(tǒng)一。第29屆圣安東尼奧乳腺癌會議上,奧地利Gnant等報告,他們將化療導(dǎo)致的閉經(jīng)定義為化療3個月以上,停經(jīng)超過4個月。將1017例激素受體陽性的絕經(jīng)前乳腺癌患者分為兩組,一組予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治療,另一組予CMF方案(環(huán)磷酰胺600 mg/m2、甲氨蝶呤40 mg/m2和5-氟尿嘧啶600 mg/m2,q28,共6個療程)化療。結(jié)果顯示,中位隨訪10年以上時,戈舍瑞林+TAM組100%閉經(jīng),而CMF組53.1%閉經(jīng);兩組的無復(fù)發(fā)生存率無顯著性差異。多因素分析表明,在CMF組中,對于HER-2陰性和激素受體陽性的乳腺癌,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)是一個獨立的預(yù)后因素。在所有患者中,閉經(jīng)者的無復(fù)發(fā)生存期顯著長于未閉經(jīng)者(P=0.02),而總生存期與未閉經(jīng)者無顯著性差異。亞組分析顯示,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)對40歲以下、HER-2陰性乳腺癌患者的預(yù)后改善作用更顯著。由此推斷,閉經(jīng)者的預(yù)后可能優(yōu)于未閉經(jīng)者。當然,該結(jié)論還需要得到更多研究的證實。 五、序貫內(nèi)分泌治療可降低遠處復(fù)發(fā) ABCSG 8研究提示序貫內(nèi)分泌治療能降低遠處復(fù)發(fā)。2010ASCO會議報道,ABCSG 8研究針對內(nèi)分泌治療,比較了2年他莫昔芬序貫3年阿那曲唑與5年他莫昔芬治療絕經(jīng)后乳腺癌患者的療效,本次年會上公布了對該研究的療效分析結(jié)果。該研究人群特點是多數(shù)為低?;颊?,其中淋巴結(jié)陰性者占75%,T1占75%,G2占76%,受體陽性者58%。分析結(jié)果顯示,總體療效有利于序貫治療組,無遠處復(fù)發(fā)生存率有顯著差異(HR=0.78,P=0.046),但無病生存率(HR=0.91.P=0.331)和總生存率(HR=0.87,P=0.339)無顯著差異,而無復(fù)發(fā)生存有臨界優(yōu)勢(HR=0.80,P=0.064)。該研究顯示,對低?;颊撸蜇炛委熍c單用他莫昔芬治療相比,可降低復(fù)發(fā)率,該研究建立了以后Meta分析和轉(zhuǎn)化性研究的基礎(chǔ)。 六、HER-2過表達和激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者靶向藥物與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合療效 TAnDEM試驗表明,治療HER-2過表達和激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑的療效優(yōu)于阿那曲唑。基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實,激素敏感性乳腺癌在經(jīng)去雌激素治療(AI或TAM)后,乳腺癌細胞可通過上調(diào)生長因子信號傳導(dǎo)通路,轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に爻舾屑毎?極低濃度雌激素就可刺激這些細胞增殖生長。此時如果阻斷上調(diào)的生長因子信號傳導(dǎo)通路(如曲妥珠單抗阻斷HER-2信號通路),就可顯著增加內(nèi)分泌藥物的療效。 第29屆圣安東尼奧乳腺癌會議上,加拿大Mackey報告了曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑治療HER-2過表達和激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗――TAnDEM試驗的結(jié)果。該試驗將207例患者隨機分為兩組,一組僅接受阿那曲唑(1 mg/d)治療,另一組接受曲妥珠單抗(4 mg/kg,d1,繼之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑聯(lián)合治療。 結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的無進展生存期、臨床獲益率和至疾病進展時間均顯著優(yōu)于阿那曲唑單藥組(P值分別為0.0016、0.026和0.0007),總反應(yīng)率和總生存期也優(yōu)于后者(P值分別為0.018和0.325)。亞組分析顯示,對于無肝轉(zhuǎn)移患者,聯(lián)合治療組的無進展生存期和總生存期均顯著優(yōu)于單藥組(P值分別為0.0006和0.04)。上述結(jié)果表明,通過阻斷生長因子的信號傳導(dǎo)途徑,可進一步提高內(nèi)分泌治療的效果。 七、卵巢藥物去勢的優(yōu)勢研究 薈萃分析表明,黃體生成素釋放激素類似物(LHRHa)可降低激素受體陽性乳 腺癌患者的復(fù)發(fā)和死亡危險。第29屆圣安東尼奧乳腺癌會議上,英國Cuzick對近年來關(guān)于卵巢藥物去勢的隨機對照試驗進行了薈萃分析,共納入13項應(yīng)用LHRHa治療乳腺癌的隨機對照試驗,觀察LHRHa治療對乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的影響。結(jié)果顯示,LHRHa僅對激素受體陽性者有效;LHRHa單用的療效與化療相似;在化療(±TAM)后加用LHRHa,獲益更顯著;目前尚無LHRHa與AI聯(lián)用的療效評價結(jié)果。 2010ASCO會議上,意大利學者報告了一項有關(guān)促黃體激素釋放激素類似物曲普瑞林在早期乳腺癌化療期間保護卵巢功能的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。研究入組281例Ⅰ~Ⅲ期絕經(jīng)前早期乳腺癌患者,并隨機分組。結(jié)果顯示,在單純化療組,32.3%的患者提前絕經(jīng),化療+曲普瑞林組則顯著較少,為13.5%(P=0.0002)。月經(jīng)恢復(fù)和(或)雌激素為絕經(jīng)前水平比例在單純化療組和化療+曲普瑞林組分別為58%和77%(P=0.006),單變量分析顯示,曲普瑞林是卵巢功能保護的獨立影響因素。因此,在早期乳腺癌輔助化療過程中,使用曲普瑞林治療可有效保護卵巢功能。 ABCSG12試驗——比較藥物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)聯(lián)合他莫昔芬或芳 香化酶抑制劑(阿那曲唑)治療HR陽性絕經(jīng)前早期乳腺癌的研究。2008年ASCO年會上,奧地利維也納醫(yī)學院Gnant教授代表奧地利乳腺癌與結(jié)直腸癌研究組(ABCSG)報告了引人注目的ABCSG 12研究結(jié)果。 該研究是第一項比較藥物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑(阿那曲唑)治療HR陽性絕經(jīng)前早期乳腺癌的研究。除了比較內(nèi)分泌治療藥物的療效外,研究者還設(shè)計了唑來膦酸對于預(yù)防骨丟失和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效果的觀察。臨床前研究和一些早期臨床研究已證實,唑來膦酸具有抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移活性。 在這項Ⅲ期研究中,1801例HR陽性絕經(jīng)前乳腺癌患者被隨機分入4個研究組,分別是戈舍瑞林+他莫昔芬組、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑來膦酸組、戈舍瑞林+阿那曲唑組和戈舍瑞林+阿那曲唑+唑來膦酸組,治療時間為3年。主要和次要研究終點分別是DFS和OS,探索性研究終點是無骨轉(zhuǎn)移生存和安全性。 中位隨訪60個月的結(jié)果顯示,戈舍瑞林+他莫昔芬組與戈舍瑞林+阿那曲唑組的DFS無顯著性差異(P=0.59)。進一步分析發(fā)現(xiàn),加用唑來膦酸能夠顯著改善DFS(P=0.01)和RFS(P=0.015),并可使對側(cè)乳腺癌再發(fā)危險、遠處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)均有所降低,但唑來膦酸組的OS并無顯著性優(yōu)勢(P=0.10)。患者對唑來膦酸3年治療的耐受性良好,無腎臟毒性或下頜骨壞死病例。有顯著性差異的嚴重不良事件是他莫昔芬組子宮息肉(P<0.0001)和血栓(P=0.012)的發(fā)生率較高。 Gnant教授在點評該研究時表示,唑來膦酸確實提高了絕經(jīng)前乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療效果,毒性反應(yīng)可耐受,但這是否就提示在我們的臨床實踐中,可以考慮通過加用唑來膦酸來提高絕經(jīng)前患者的輔助內(nèi)分泌療效顯然還存在爭議。并且唑來膦酸的合適劑量、方法和治療時間還需進一步研究。Piccart-Gebhart教授對唑來膦酸作用的認識可能更加保守,她認為ABCSG 12研究中關(guān)于唑來膦酸療效的結(jié)果還不是一個可改變臨床實踐的結(jié)果。此外,多位專家認為無法普遍接受研究中關(guān)于戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬或阿那曲唑的療效無顯著性差異的結(jié)果。專家們一致認為,該研究的病例數(shù)較少(1801例),不是一項雙盲的研究,治療時間較短(3年),并且檢驗差別力度不夠,未達到20%。若要達到20%,則已有的ATAC研究需要6241例患者和900個事件,BIG 1-98研究則需要4922例患者和770個事件。 因此,對HR陽性絕經(jīng)前早期乳腺癌,卵巢抑制聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑的療效究竟如何,可能需要等待正在進行的大型研究——卵巢功能抑制試驗(SOFT研究,3000例)和他莫昔芬與依西美坦研究(TEXT研究,1845例)的結(jié)果來進行驗證。 八、依西美坦、來曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的比較 本屆ASCO大會報道了一項直接比較依西美坦、來曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的多中心開放Ⅲ期臨床研究(ACOSOG Z1031試驗)結(jié)果。研究入組377例Ⅱ/Ⅲ期、雌激素受體陽性的乳腺癌患者,隨機分為3組,分別行依西美坦、來曲唑和阿那曲唑治療16周。結(jié)果顯示,依西美坦組臨床有效率為60.5%,來曲唑組為70.9%,阿那曲唑組為66.7%。在輔助治療前擬行保乳手術(shù)組、乳腺切除組和不能手術(shù)組的患者,經(jīng)AI治療后,保乳手術(shù)率分別為78%(163/207例)、42%(77/163例)和75%(3/4例)。提示非甾體類的AI(來曲唑和阿那曲唑)用于早期乳腺癌新輔助治療可獲得更高的臨床有效率。雌激素受體陽性的患者進行AI新輔助治療,有效率和保乳率明顯增高,疾病進展率明顯降低。該研究結(jié)果為乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療提供了更充分的依據(jù),并為臨床治療提供新的思路。 綜上所述,近年來乳腺癌的內(nèi)分泌治療在基礎(chǔ)和臨床研究方面都取得了長足進展,為臨床醫(yī)師提供了更多治療選擇。
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