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公立三級(jí)婦幼保健院

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疾病： 苯丙酮尿癥
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苯丙酮尿癥，附組織和診療機(jī)構(gòu)苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羥化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的常染色體隱性遺傳病。苯丙酮尿癥是高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要類(lèi)型。PAH缺乏癥臨床上根據(jù)Phe濃度分為：①輕度HPA(120~360μmol/L)；②輕度PKU(360~1200μmol/L)；③經(jīng)典型PKU(≥1200μmol/L)。其發(fā)病率具有種族與地區(qū)差異，愛(ài)爾蘭約為1/0.45萬(wàn)，北歐、東亞約為1/1萬(wàn)，日本約為1/14.3萬(wàn)，我們國(guó)家平均發(fā)病率為1/1.18萬(wàn)。苯丙酮尿癥的病因是?苯丙酮尿癥主要是由于PAH基因突變引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突變?cè)斐蒔he無(wú)法正常轉(zhuǎn)化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。另外，次要代謝途徑增強(qiáng)，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，苯乳酸使患兒的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一種蛋白質(zhì)，是在翻譯過(guò)程中產(chǎn)生的。人體內(nèi)的PAH基因突變主要包括錯(cuò)義變異、剪接變異、無(wú)義變異和缺失變異，這表明可能是發(fā)生在DNA復(fù)制時(shí)、翻譯時(shí)或mRNA剪接過(guò)程中外顯子改變時(shí)。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)變異主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外顯子區(qū)域。苯丙酮尿癥有哪些癥狀?01苯丙酮尿癥患兒出生時(shí)表現(xiàn)大多正常，沒(méi)有明顯特殊臨床癥狀，一些非特異性表現(xiàn)包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等。02在出生3~4個(gè)月后，未進(jìn)行治療的情況下，可出現(xiàn)逐漸表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)與智力發(fā)育落后、皮膚白、頭發(fā)由黑變黃、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出現(xiàn)濕疹。03約1/4的患兒常在18個(gè)月之前癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作，點(diǎn)頭樣發(fā)作或其他形式，約80%的患兒腦電圖異常，表現(xiàn)為癲癇樣放電為主，經(jīng)過(guò)治療后可明顯改善。04隨年齡增長(zhǎng)，智力發(fā)育落后越來(lái)越明顯，約60%的年長(zhǎng)患兒有嚴(yán)重的智能障礙，2/3的患兒有輕微的張力增高、腱反射亢進(jìn)、小耳畸形等神經(jīng)系統(tǒng)體征，但嚴(yán)重者可有鬧性癱瘓。05除了智能發(fā)育受影響外，患兒還可能出現(xiàn)抑郁、自卑、多動(dòng)、孤僻等或行為或性格的異常。苯丙酮尿癥相關(guān)檢查苯丙酮尿癥是少數(shù)可治性的遺傳性代謝病之一，可造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷，所以早期確診和治療尤其重要。但由于其早期沒(méi)有特殊癥狀，所以只能借由實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。01產(chǎn)前診斷以及新生兒疾病篩查，我國(guó)一些城市都有展開(kāi)對(duì)于新生兒的疾病篩查，以期及早發(fā)現(xiàn)。嬰幼兒苯丙酮尿癥的篩查通過(guò)患兒的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用專業(yè)濾紙進(jìn)行滲透，通過(guò)熒光分析法對(duì)苯丙氨酸水平。02血Phe測(cè)定①熒光定量法：檢測(cè)干血濾紙片中Phe濃度，正常血Phe濃度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe濃度>120mol/L提示高苯丙氨酸血癥。②串聯(lián)質(zhì)譜法:檢測(cè)干血濾紙片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)濃度，并可自動(dòng)計(jì)算Phe與Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe濃度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示為HPA。03尿蝶呤譜分析是目前國(guó)內(nèi)診斷四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥的重要方法。采用高效液相色譜分析法，測(cè)定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)濃度。04紅細(xì)胞DHPR活性測(cè)定是二氫吡啶受體（DHPR）缺乏癥的確診方法。需采用雙光束分光光度計(jì)測(cè)定干濾紙血片中紅細(xì)胞DHPR活性。05BH4負(fù)荷試驗(yàn)為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應(yīng)性PKU/HPA的判斷方法，需在留取尿蝶呤標(biāo)本后進(jìn)行。試驗(yàn)前及試驗(yàn)過(guò)程中正常飲食。06基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進(jìn)行PAH基因突變檢測(cè)。BH4相關(guān)基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07頭顱MRI檢查頭顱影像學(xué)檢查有助于評(píng)價(jià)患兒腦損傷的程度。MRI對(duì)腦白質(zhì)病變程度評(píng)估優(yōu)于CT。未經(jīng)治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質(zhì)的異常，髓鞘發(fā)育不良和(或)脫髓鞘病變，腦白質(zhì)空泡變性及血管性水腫。08腦電圖檢查未經(jīng)早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對(duì)合并癲癇患者應(yīng)進(jìn)行腦電圖檢查。苯丙酮尿癥的診斷鑒別診斷與鑒別①根據(jù)臨床特殊表現(xiàn)如頭發(fā)黃，皮膚白，鼠尿味，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，需要注意的是新生兒篩查診斷可無(wú)臨床表現(xiàn)。②血Phe濃度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤譜正常，血DHPR活性正常；④BH4負(fù)荷試驗(yàn)，多數(shù)經(jīng)典PKU患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe濃度下降不明顯，部分患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe可減低30%以上，為BH4反應(yīng)型的PAH缺乏癥；⑤檢測(cè)到PAH基因變異。若PAH基因只檢測(cè)到一個(gè)，但符合上面四項(xiàng)可診斷。鑒別：①需要與早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，以及其他暫時(shí)性導(dǎo)致血Phe濃度增高區(qū)分。②需要排除如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等，其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高。③所有診斷HPA患兒，需要及時(shí)進(jìn)行尿蝶呤譜分析、DHPR活性測(cè)定或聯(lián)合BH4負(fù)荷試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行鑒別。④基因檢測(cè)包括PAH和BH4代謝途徑中的多種合成酶的編碼基因，以便最終確診PKU或BH4缺乏癥。苯丙酮尿癥能治療嗎？苯丙酮尿癥目前無(wú)法根治，只能進(jìn)行飲食治療。01飲食治療越早預(yù)后效果越好，患兒的智能發(fā)育就會(huì)越接近正常人。我國(guó)已在逐步推廣和普及新生兒篩查，篩查出的患兒能在1個(gè)月內(nèi)，甚至2周內(nèi)得到確診和治療，為患兒的健康成長(zhǎng)提供了保障。02需要減少攝取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范圍，需要注意不要過(guò)度，避免出現(xiàn)缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，嚴(yán)重甚至可致死亡等后果。03根據(jù)患兒制定個(gè)性化食譜，每個(gè)患兒個(gè)體對(duì)苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食譜調(diào)整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治療需要持續(xù)到患兒12歲以上。04長(zhǎng)期而復(fù)雜的飲食治療需要家長(zhǎng)及醫(yī)生長(zhǎng)期配合，控制患兒血苯丙氨酸濃度。良好的控制可以讓患兒獲得正常人的智能發(fā)育。相關(guān)藥物PKU酶替代療法Palynziq（目前可能無(wú)法買(mǎi)到）PKU基因療法BMN307（目前實(shí)驗(yàn)中）相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)解放軍總醫(yī)院鄒麗萍主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師專長(zhǎng)：兒童常見(jiàn)病和各種疑難雜癥，尤其擅長(zhǎng)兒童神經(jīng)精神疾病、遺傳代謝性疾病如癲癇、注意力缺陷、多動(dòng)障礙等的診治。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周二一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為主患者組織北京大愛(ài)天使苯丙酮尿癥罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心2013年2月經(jīng)北京市民政局批準(zhǔn)注冊(cè)成立"北京大愛(ài)天使苯丙酮尿癥罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心"。中心前身為民間自發(fā)互助機(jī)構(gòu)——中國(guó)PKU聯(lián)盟，成立于2008年10月，由北京趙寧女士創(chuàng)辦。機(jī)構(gòu)致力于宣傳PKU知識(shí)，推進(jìn)社會(huì)對(duì)PKU的正確認(rèn)知，資助貧困家庭和PKU兒童，聯(lián)系社會(huì)愛(ài)心人士推動(dòng)PKU公益活動(dòng)，降低PKU兒童發(fā)生智障致殘的幾率，呼吁罕見(jiàn)病立法，促進(jìn)PKU救助政策的完善。機(jī)構(gòu)愿景：改變PKU群體飲食禁錮，創(chuàng)建有完善保障、受尊重的社會(huì)環(huán)境。日常01哺乳期嬰兒可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前國(guó)內(nèi)有數(shù)種用于治療苯丙酮尿癥患兒的特殊奶粉、蛋白粉，還有面粉、大米等多種類(lèi)的食品，可供家長(zhǎng)選購(gòu)。02可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄欖油、椰子油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鮮蔬菜和水果，如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保證機(jī)體對(duì)熱量的需要?？蛇x用麥淀粉、團(tuán)粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類(lèi)食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饑。-END-
高苯丙氨酸血癥人和動(dòng)物由食物引入的蛋白質(zhì)或是組成機(jī)體細(xì)胞的蛋白質(zhì)和在細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)，都必須先在酶的參與下加水分解后才進(jìn)行代謝?！被岽x而如果人體的那些酶出現(xiàn)問(wèn)題，則無(wú)法完成正常代謝過(guò)程，也就會(huì)引起代謝異常。當(dāng)人體苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其輔酶四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，導(dǎo)致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸濃度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)與酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，則統(tǒng)稱為高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血癥根據(jù)病因可分為PAH缺乏癥(包括HPA,PKU,變種PKU)和BH4缺乏癥(BH4D)兩種類(lèi)型，這兩種均為常染色體隱性遺傳病。1、PAH缺乏癥是由于PAH基因發(fā)生致病變異，導(dǎo)致PAH活性下降，Phe不能轉(zhuǎn)換為T(mén)yr，使得Tyr及正常代謝產(chǎn)物合成減少，血Phe濃度增高，最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。2、BH4缺乏癥是三個(gè)芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化酶的輔酶。BH4代謝途徑中任何一種酶的缺陷均可導(dǎo)致BH4D，不僅阻礙Phe代謝，還會(huì)影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。高苯丙氨酸血癥發(fā)病率在各國(guó)、地區(qū)有所差異。我國(guó)1985~2011年3500萬(wàn)新生兒篩查資料顯示，發(fā)病率為1:10397。01病癥高苯丙氨酸血癥PAH缺乏癥患兒在新生兒期大多無(wú)臨床癥狀，出生3～4個(gè)月后逐漸出現(xiàn)典型癥狀，如頭發(fā)由黑變黃，皮膚顏色淺淡，尿液、汗液鼠臭味。隨著年齡增長(zhǎng)，逐漸表現(xiàn)出智力發(fā)育落后、小頭畸形、癲癇發(fā)作，也可出現(xiàn)行為、性格、神經(jīng)認(rèn)知等異常，如多動(dòng)、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等，嬰兒期出現(xiàn)嘔吐、濕疹等也是較常見(jiàn)的。BH4缺乏癥患者在新生兒期也同樣大多無(wú)臨床癥狀，出生1～3個(gè)月后除表現(xiàn)PAH缺乏癥癥狀外，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、嗜睡、軀干肌張力低下、四肢肌張力增高或低下、眼震顫、吞咽困難、口水增多、松軟、角弓反張、反應(yīng)遲鈍、失眠、智力發(fā)育嚴(yán)重障礙等。02檢查高苯丙氨酸血癥1、血苯丙氨酸濃度測(cè)定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸濃度＞120μmol/L可作為診斷依據(jù)。2、血苯丙氨酸與酪氨酸比值測(cè)定在排除其他因素導(dǎo)致的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸與酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作為診斷依據(jù)。3、尿蝶呤譜分析是目前國(guó)內(nèi)診斷BH4缺乏癥的重要方法，可明確高苯丙氨酸血癥的類(lèi)型，有助于確定治療方案。4、基因檢測(cè)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因突變可以明確診斷，確定高苯丙氨酸血癥的類(lèi)型。5、新生兒篩查采集出生72小時(shí)（哺乳6～8次以上）的新生兒足跟血，制成專用干血濾紙片，采用熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）測(cè)定血Phe濃度進(jìn)行HPA篩查。6、其他檢查其他檢查包括頭顱影像學(xué)檢查、腦電圖檢查等有助于評(píng)價(jià)患兒受累程度。03診斷高苯丙氨酸血癥根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷。基因檢測(cè)可作為診斷和分型依據(jù)。尿蝶呤譜分析、二氫蝶呤還原酶活性測(cè)定等檢查也有助于明確高苯丙氨酸血癥的類(lèi)型。新生兒篩查原標(biāo)本血Phe濃度＞120μmoL/L，或同時(shí)伴有Phe/Tyr＞2.0為陽(yáng)性，需召回復(fù)查，復(fù)查仍陽(yáng)性則需進(jìn)行鑒別診斷。鑒別診斷如下：1、對(duì)早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營(yíng)養(yǎng)或輸血等也可導(dǎo)致的血Phe濃度增高，進(jìn)行鑒別診斷。2、排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等。3、所有診斷高苯丙氨酸血癥的患者，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)尿蝶呤譜分析（在低Phe飲食治療前）、DHPR活性測(cè)定，或BH4負(fù)荷試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行鑒別診斷。必要時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，以便最終確診是PAH缺乏癥患者還是BH4缺乏癥患者。04治療高苯丙氨酸血癥主要可根據(jù)高苯丙氨酸血癥不同類(lèi)型采取不同的治療方案，此外綜合治療也需進(jìn)行。1、PAH缺乏型患者在完成鑒別診斷試驗(yàn)應(yīng)后立即治療，越早治療越好，提倡終生治療，輕度患者可暫時(shí)不治療，但需要定期檢測(cè)血Phe濃度。目前PAH缺乏癥的主要治療方法是低苯丙氨酸飲食治療。根據(jù)相應(yīng)年齡段兒童每日蛋白質(zhì)需要量、血Phe濃度、Phe的耐受量、飲食嗜好等調(diào)整治療方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊飲食治療，神經(jīng)遞質(zhì)前體等治療方式，特殊飲食治療主要是為了降低體內(nèi)Phe的含量?？梢哉?qǐng)專業(yè)的營(yíng)養(yǎng)師來(lái)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)飲食的調(diào)配。神經(jīng)遞質(zhì)前體治療在大多數(shù)情況下，都是采取神經(jīng)遞質(zhì)前體多巴和5-羥色氨酸聯(lián)合進(jìn)行治療。3、綜合治療對(duì)于新診斷的患兒，其家長(zhǎng)需進(jìn)行相關(guān)知識(shí)的宣教，包括遺傳方式、診治以及隨訪原則等，提高治療依從性，達(dá)到良好的療效。入學(xué)后需要告知學(xué)校老師，配合飲食及教育指導(dǎo)，做好患兒的心理輔導(dǎo)工作。4、探索性治療由于長(zhǎng)期飲食治療依從性下降，無(wú)Phe食物口味欠佳，特殊飲食易導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏等問(wèn)題，飲食治療常面臨挑戰(zhàn)，其他治療方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白質(zhì)糖巨肽（GMP）的應(yīng)用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美國(guó)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，其他酶替代療法、基因治療等也在研究中。酶替代療法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于盡管接受先前可用的治療方案但仍無(wú)法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩爾/升）的16歲及以上苯丙酮尿癥（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中日友好醫(yī)院周忠蜀醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師專業(yè)特長(zhǎng)：對(duì)兒科疑難重癥尤其在小兒神經(jīng)、遺傳疾病如癲癇、腦癱、新生兒驚厥、缺氧缺血性腦病、PKU等的診治有較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王藝復(fù)旦大學(xué)EMBA碩士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師以兒童神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病為研究方向，重點(diǎn)針對(duì)兒童期癲癇早期診斷與防治、神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與干預(yù)以及孤獨(dú)癥譜系障礙進(jìn)行系統(tǒng)的臨床流行病學(xué)和轉(zhuǎn)化研究。