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疾病： Castleman病
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《得了Castleman病到底應該怎么辦》吳俁大夫公益直播回顧（下）Castleman?。–astleman’sdisease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。2022年3月14日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第五場Castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《得了Castleman病到底應該怎么辦》主講人介紹：（直播回顧視頻內容，請見好大夫健康號：Castleman?。┍敬沃辈ブ?，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段一、解決煩惱：患者得了Castleman病應該這么做！CD的治療主要根據臨床/病理類型來制定方案。UCD多采用手術根治性治療；而MCD，尤其是iMCD則主要采用藥物治療的方式，具體起效時間，不良反應等我們下文會予以介紹。1.1Castleman病的常用的治療有哪些？1.1.1UCD的治療：UCD的治療以手術治療為佳，不宜手術治療的患者可以接受保守治療，爭取創(chuàng)造手術條件后期切除。●外科手術：無論UCD患者是否伴有高炎癥狀態(tài)或全身癥狀，對于有可能完整切除病灶的患者，首選外科手術完整切除病灶。絕大多數(shù)UCD患者在病灶完整切除后可達到治愈，極少數(shù)病例可能復發(fā)。對于復發(fā)的病例，可以再次評估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可考慮再次手術切除（圖2）。手術不僅能夠去除CD病灶，還能夠改善相應高炎癥狀態(tài)，改善副腫瘤天皰瘡的皮損，改善AA淀粉樣變相關癥狀和膜性腎病。但應注意，手術切除并不能阻止或緩解伴有閉塞性細支氣管炎UCD患者的肺部病變，這些患者可能需要肺移植?！穹鞘中g治療：對于無法完整手術切除的病例，首先需要評估有無CD相關癥狀（如壓迫相關癥狀、高炎癥狀態(tài)或副腫瘤天皰瘡等）。○無癥狀患者：可采用等待觀察的策略。對于存在腫塊壓迫相關癥狀的患者，可首選利妥昔單抗±糖皮質激素或利妥昔單抗±化療，對于用藥后腫塊體積縮小的患者，若可行完整手術切除，則建議手術切除，對于用藥后仍難以完整手術切除病灶的患者，可考慮放療或動脈栓塞治療?！鸢楦哐装Y狀態(tài)且病灶難以完整手術切除的UCD患者：可借鑒iMCD治療方案，采用司妥昔單抗（siltuximab）聯(lián)合糖皮質激素或沙利度胺-環(huán)磷酰胺-潑尼松（TCP方案）等。治療后應再次評估病灶的可切除性，若藥物治療后病灶縮小且具有可切除性，仍應考慮手術切除?！饘τ谒幬锔深A后病灶仍難以切除的患者，若高炎癥狀態(tài)改善，可考慮繼續(xù)藥物治療并觀察腫物變化；若高炎癥狀態(tài)改善不明顯，可考慮局部放療或參考iMCD的其他二線方案1.1.2MCD的治療：●HHV-8陽性MCD：可以采用以利妥昔單抗為基礎的治療（如利妥昔單抗±脂質體阿霉素/阿霉素±糖皮質激素）。對于同時合并HIV感染的患者，可請相關科室協(xié)助制定抗HIV治療方案。●aMCD：觀察隨診?！駃MCD：依據CDCN危險度分層定義的"非重型"和"重型"采取不同的治療策略。由于iMCD的治療暫無標準方案，無論是對于初治患者還是難治/復發(fā)患者，均推薦患者積極參與臨床研究。○非重型iMCD：基于包括目前iMCD治療領域唯一一項隨機雙盲對照研究在內的循證醫(yī)學證據，推薦司妥昔單抗（IL-6單抗）作為非重型iMCD患者的一線治療方案。而且司妥昔單抗目前iMCD上唯一獲批適應癥的治療藥物，在全世界40余個國家都已獲得批準用于治療特發(fā)性多中心型。司妥昔單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的快速通道批準資格，符合臨床急需境外新藥的審評審批工作程序。單純糖皮質激素能夠改善患者高炎癥相關癥狀，可與前述治療聯(lián)合應用（如在司妥昔單抗的基礎上，潑尼松1mg·kg-1·d-1起始，4~8周后逐漸減量并停用，有效的患者長期使用司妥昔單抗治療），但不推薦單用糖皮質激素治療iMCD?！鹬匦蚷MCD：此類患者往往存在顯著的器官功能不全，甚至會出現(xiàn)"細胞因子風暴"，患者死亡率高，需要更加積極的干預。推薦一線聯(lián)合應用司妥昔單抗和大劑量糖皮質激素（如甲潑尼龍500mg/d，靜脈用藥，3~5d），為了迅速起效，有時還需將起始司妥昔單抗調整為每周用藥1次，若治療有效，1個月后調整為每3周用藥1次?！餴MCD-TAFRO：iMCD-TAFRO的發(fā)病機制可能與iMCD-非特指型有一定差異，但基于現(xiàn)有證據，仍推薦對此類患者進行上述危險分層后，參考前述"非重型"和"重型"iMCD的治療策略進行治療。1.1.3Castleman病治療中的常見不良反應不良反應主要體現(xiàn)在接受放化療的UCD患者，出現(xiàn)放化療常見不良反應，如毛發(fā)脫落，惡心嘔吐、食欲不振、消瘦，瘙癢等等，可以請醫(yī)生幫助調整用藥劑量或配合一些緩解放化療不適癥狀的藥物?！裰委熕幬锍Ｒ姴涣挤磻挥[表：1.1.4Castleman病的觀察治療●觀察療法適用患者：對患者生命健康無影響的無癥狀性MCD；患者不愿意接受手術治療的UCD類，腫大淋巴結對患者生命無影響；因腫大部位特殊無法接受手術治療，且暫時對患者生命無影響的惰性UCD?！耠S訪時間：隨訪時間具體需要醫(yī)生根據患者CD類型、位置和發(fā)展情況等綜合制定方案。一般前期需要密切觀察，判斷其穩(wěn)定性，建議1~3個月復查一次，之后穩(wěn)定后可半年~一年復查一次?！耠S訪檢查：隨訪需要做的檢查包括：常規(guī)實驗室檢查，如血小板、血沉、C反應蛋白等等；影像學復查，判斷病變部位是否進展或新增腫大區(qū)域等，必要時行PET-CT；病理檢查，懷疑突然從惰性變積極時，及時行淋巴結活檢以明確病變類型。1.2Castleman病的常見問題解答●Castleman病會威脅會危及生命嗎：具體和CD類型有關。UCD正確治療基本不會影響患者長期生命。MCD，尤其是iMCD，會影響患者長期生存時限，文獻報道的5年生存率僅51%~77%，故需要盡早確診，積極治療，延長患者生命。●Castleman病影響婚育嗎：一般來說，UCD不影響，患者可以正常結婚、生育，本病目前未發(fā)現(xiàn)遺傳風險。而對于合并HHV-8、HIV感染的MCD患者，因這兩類病毒會通過性等體液接觸的方式傳播，所以并不建議婚育，以免傳播給伴侶或子女，如果堅持，那請做好雙方防護，懷孕女性做好早期嬰兒阻斷治療，保護孩子。參考文獻：[1]中華醫(yī)學會血液學分會淋巴細胞疾病學組,中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中國Castleman病協(xié)作組.中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J].中華血液學雜志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的臨床病理特征及診治分析[J].中華血液學雜志,2020,41(8):5.[5]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[6]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[7]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[8]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman'sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.[9]CSCOLymphomaDiagnosisandTreatmentGuidelines.2021.[10]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進展[J].中華血液學雜志,2020,41(08):697-700.
《得了Castleman病到底應該怎么辦》吳俁大夫公益直播回顧（上）Castleman病（Castleman’sdisease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。2022年3月14日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第五場Castleman病（CD）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《得了Castleman病到底應該怎么辦》主講人介紹：（直播回顧視頻內容，請見好大夫健康號：Castleman?。┍敬沃辈ブ?，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段。1、科普一下：如何定義Castleman病Castleman?。ㄒ韵潞喎Q“CD”）是一種罕見病，全世界的發(fā)病率約為1/50000，又因其特征不明顯，易與腫瘤性疾?。ㄈ鏟OEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）等相混淆，因此診斷難度大，容易誤診、漏診。2018年CD入選國家衛(wèi)健委發(fā)布的《第一批罕見病目錄》。2021年中國Castleman病協(xié)作組成立。為了規(guī)范該病的診斷和治療，國內相關專家制定了《中國Castleman病診斷與治療專家共識（2021年版）》幫助更好的指導CD治療和管理相關事項。1.1Castleman病的病因、發(fā)病機制和流行病學調查Castleman病確切病因和發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為細胞因子IL-6與該病關系最為密切。1.1.1Castleman病的病因和發(fā)病機制：雖然細胞因子IL-6被認為與發(fā)病最密切，而免疫、基因突變、病毒等因素目前也被認為和CD的發(fā)生相關。且不同類型的CD對應的致病因素不一樣。1.1.2Castleman病的流行病學調查：CD病例數(shù)較少，發(fā)現(xiàn)時間相對較晚，易誤診等因素導致CD的流行病學調查相對較粗，目前已發(fā)現(xiàn)CD發(fā)病無年齡限制，兒童至老年區(qū)間皆可患病，且暫未發(fā)現(xiàn)明顯的男女差異。根據CD類型不同，高發(fā)年齡區(qū)間會有差別?！馯CD：UCD通常發(fā)生在20～30歲人群，發(fā)病率相對較高，涉及單個腫大淋巴結或淋巴結區(qū)域，癥狀輕，預后好，手術切除通常可以治愈?！馦CD：MCD常發(fā)生于40～60歲人群，發(fā)病率相對較低，累及多個腫大淋巴結區(qū)域，反復出現(xiàn)全身癥狀（體質量減輕、發(fā)熱、疲勞）、貧血、水腫、低蛋白血癥，并可累及多個重要臟器，如肝、脾、腎等，預后較UCD差。1.2Castleman病常見臨床表現(xiàn)及臨床分型CD的臨床表現(xiàn)主要和其具體臨床/病理類型有關。不同類型對應的癥狀嚴重程度也差異很大。為方便臨床管理，根據CD侵犯的淋巴結數(shù)量和將之分為單中心型Castleman?。║CD）和多中心型Castleman?。∕CD）兩大主要臨床類型?！馯CD：UCD的典型特征是僅有同一淋巴結區(qū)域內一個或多個淋巴結受累（腫大）。大多數(shù)UCD患者無伴隨癥狀，少數(shù)UCD患者伴淋巴結壓迫癥狀、全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗、體重下降、貧血等）或合并副腫瘤天皰瘡、閉塞性細支氣管炎、血清淀粉樣蛋白A型（AA）淀粉樣變等。●MCD：有多個（≥2個）淋巴結區(qū)域受累（淋巴結短徑需≥1cm）的CD為MCD。與UCD不同，除淋巴結腫大外，MCD患者往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全、容量負荷過多（全身水腫、胸水、腹水等）等全身表現(xiàn)。依據是否感染人類皰疹病毒8型（HHV-8），可將MCD進一步分為HHV-8陽性MCD及HHV-8陰性MCD。HHV-8陰性MCD又可進一步分為無癥狀性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴結腫大外，無全身癥狀和高炎癥表現(xiàn)；后者則伴全身癥狀和（或）臟器損傷表現(xiàn)。iMCD還可進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。○HHV8陽性并HIV陽性MCD：兩者同時陽性的情況在MCD中是比較常見的，隨著抗逆轉錄病毒療法的出現(xiàn)，其發(fā)病率一直在上升。超過90%的病人會有高熱、乏力等癥狀，當然，脾大、周圍淋巴結腫大、水腫、咳嗽也常出現(xiàn)。血清學檢查可見貧血、血小板減少、低蛋白血癥、CRP升高等，30%～40%的病人可出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血，噬血細胞綜合征比較罕見。通常HHV8感染處于活動期，所以需要監(jiān)測病毒復制情況來控制病情，但是HIV病毒復制或者CD4淋巴細胞數(shù)與MCD無關?！餒HV8陽性及HIV陰性的MCD：其臨床表現(xiàn)與HIV陽性者相似，同樣有嚴重的系統(tǒng)受累癥狀，非對稱性淋巴結腫大、脾大，CRP升高、低蛋白血癥、直接抗人球蛋白試驗陽性等，且HHV8病毒拷貝數(shù)是升高的?！鹛匕l(fā)性多中心Castleman?。╥MCD）：以系統(tǒng)癥狀為突出表現(xiàn)，同時可有多部位的淋巴結病變，組織病理學可見典型CD改變。包括關節(jié)炎、蛋白尿等自身免疫相關的癥狀要比前幾種類型多見。這一類型的治療難度最大，且預后最差?！骉AFRO綜合征是iMCD的獨特亞型，與細胞因子風暴相關，患者多合并免疫功能異常，感染可能是其誘因。TAFRO綜合征是一種明顯的炎癥綜合征，病情較重，具有血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、器官腫大特征，但丙種球蛋白水平正常。1.3Castleman病是惡性疾病嗎？Castleman病是否是惡性與具體的病理、臨床類型等有關，并非所有CD都是惡性?！馯CD絕大多數(shù)為良性，不具有惡性腫瘤的侵襲性和轉移性等特點，可以通過正確的治療恢復正常，不影響正?；颊呱鏁r間。●MCD則大部分只有惡性行為，尤其是iMCD，此類患者往往出現(xiàn)典型的系統(tǒng)癥狀，情況復雜，治療難度大。因此，要想知道自己是不是惡性CD，配合醫(yī)生積極進行證型診斷是關鍵。2、重新認識：如何診斷Castleman?。緾astleman病如何分型？Castleman病的診斷包括鑒別診斷和明確診斷兩部分。明確診斷既要借助影像學等重要手段明晰病變的部位以及是否侵犯、轉移和侵犯、轉移的部位以及情況；也要借助淋巴結活檢等手段明確病理類型，指導治療和用藥觀。此外，實驗室指標等要結合使用判斷病情嚴重程度、進展以及復發(fā)等，對Castleman病整個階段都有重要意義。2.1Castleman病的病理分型臨床分型只是常用的分型之一，實際上對于患者的診斷治療，病理分型同樣重要。淋巴結病理檢查是CD診斷的金標準。病理形態(tài)上，CD可分為透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、漿細胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）。CD的病理診斷推薦病變淋巴結完整或部分切除活檢，深部或難以切除的病灶亦可行空芯針穿刺活檢。2.2Castleman病是如何診斷的？2.2.1Castleman病診斷第一步有多種疾病（包括惡性腫瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也會伴發(fā)淋巴結的"Castleman樣"病理改變。因此，診斷CD的第一步是排除可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的相關疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，結核等）、腫瘤性疾病（如POEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）。2.2.2Castleman病診斷第二步：診斷CD的第二步是根據全身查體及影像學檢查明確淋巴結受累范圍，將患者分型分為UCD和MCD。2.2.3Castleman病診斷第三步：第三步是結合臨床和病因診斷等具體明確患者患病類型。●HHV-8陽性/陰性診斷：MCD患者，可根據淋巴結組織病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫組化染色和（或）外周血中HHV-8DNA檢測結果判斷是否為HHV-8陽性，如果前述兩項檢測中任一項陽性，診斷為HHV-8陽性MCD；若無HHV-8感染證據，則診斷為HHV-8陰性MCD?！駃MCD診斷：對于HHV-8陰性MCD患者，需進一步明確是否為iMCD。診斷iMCD需要滿足以下兩條主要標準、至少兩條次要標準（其中至少一條是實驗室標準），且排除前文所述可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的疾病?！餴MCD亞型分類：診斷為iMCD的患者，還應進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。診斷iMCD-TAFRO亞型需要符合以下所有主要標準和≥1個次要標準?！裼跋駥W檢查：○PET-CT：影像學中最重要的檢查是正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)，目前研究證實PET-CT是診斷CD的有效手段。CD會表現(xiàn)高代謝性特征，PET-CT可幫助明確最大標準化攝取值(SUVmax)，并作為判斷CD多病變部位以及嚴重程度、預后轉歸等的重要影像學指標?！鹌渌跋駥W手段：增強CT、超聲和核磁成像（MRI）也是診斷CD的常用影像學診斷手段，但相對于PET-CT，誤診、漏診的可能性更高，對疾病的發(fā)展狀況把握也不如PET-CT清晰，因此對于CD患者更建議首選PET-CT。但在疾病長期監(jiān)測、術前術后觀察等，其他影像學檢查可以幫助患者降低治療成本，故要針對具體情況酌情適當使用。2.3Castleman病首診會到哪些科室？Castleman病癥狀多樣，容易與腫瘤、風濕免疫等疾病混淆，所以很多Castleman病首診也會去到腫瘤科、風濕（免疫）等科室。但準確來說，CD是發(fā)生在淋巴系統(tǒng)的異常疾病，應該歸屬于血液科?；颊叱霈F(xiàn)相關癥狀時，因本病罕見，不能找到正確就診方向屬實正常，但是通過我們今天的科普，希望更多人在有疑似癥狀時想到這個可能性，給自己一個早發(fā)現(xiàn)早診斷的就會。另一方面是，醫(yī)生對Castleman病的了解更多，也更有明確性，因此不管患者首診誤去了哪個科室，如果醫(yī)生懷疑此病，給出檢查或轉診建議，患者要積極配合醫(yī)生，不要過分懷疑過度診療，無理檢查，懷疑拒診等，增加不必要的麻煩。2.4Castleman病和淋巴瘤怎么鑒別診斷？Castleman病和淋巴瘤二者癥狀相似，影像學區(qū)分也容易發(fā)生混淆，目前最好的區(qū)分辦法是淋巴結活檢，但是有些UCD病例增生的淋巴濾泡主要由小淋巴細胞組成，只有少數(shù)濾泡內有小生發(fā)中心，稱為淋巴細胞型。這種類型最容易與濾泡性淋巴瘤混淆?！裼跋駥W差異：淋巴瘤強化明顯不同于CD,其強化程度較輕(無論是動脈期還是延遲掃描)。而且，淋巴瘤為多個淋巴結增大，多部位發(fā)生，單發(fā)相對少見。多中心型CD表現(xiàn)為多發(fā)性淋巴結腫大，密度均勻，中等度強化，與淋巴瘤相似。后者多見于青年，臨床多有發(fā)熱、消瘦等癥狀，影像學鑒別困難，確診依賴病理。單發(fā)淋巴瘤：形態(tài)上與Casfleman病相似，鈣化及星芒狀瘢痕少見，增強掃描強化均勻，呈輕到中度強化，病變內及周邊多無強化迂曲血管顯示?！褶D化關系：此前有文獻稱少數(shù)多中心型可轉化為惡性淋巴瘤。然多數(shù)病例追隨結果并未轉化為惡性腫瘤，故此可能性目前仍存疑，僅作參考。參考文獻：[1]中華醫(yī)學會血液學分會淋巴細胞疾病學組,中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中國Castleman病協(xié)作組.中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J].中華血液學雜志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的臨床病理特征及診治分析[J].中華血液學雜志,2020,41(8):5.[5]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[6]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[7]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[8]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman'sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.[9]CSCOLymphomaDiagnosisandTreatmentGuidelines.2021.[10]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進展[J].中華血液學雜志,2020,41(08):697-700.
《罕見病Castleman診治與日常護理的那些事兒！》余莉大夫公益直播回顧（上）Castleman?。–astleman’sdisease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。2022年2月28日上午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第四場Castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《罕見病Castleman診治與日常護理的那些事兒！》主講人介紹：（直播回顧視頻內容，請見好大夫健康號：Castleman?。┍敬沃辈ブ?，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段。一、Castleman病的病因和發(fā)病機制Castleman病確切病因和發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為細胞因子IL-6與該病關系最為密切。雖然細胞因子IL-6被認為與發(fā)病最密切，但是CD整體異質性很大，每一種分類的具體機制都需單獨討論。1.1UCD病因與發(fā)病機制研究認為UCD是一種來源于淋巴結間質細胞的單克隆增殖性疾病，有學者在非造血基質細胞中發(fā)現(xiàn)了PDGFRβ的重現(xiàn)性，基因突變也提示其可能來源于間質細胞或濾泡樹突狀細胞。1.2MCD的病因與發(fā)病機制研究認為MCD要分為HHV-8相關性MCD和iMCD區(qū)別來看?！馠HV-8相關性MCD病因與發(fā)病機制此型的發(fā)病被認為與是否感染HHV-8病毒有關。HHV-8病毒又稱卡波西肉瘤（KS）相關皰疹病毒（KSHV），是HHV-8相關性MCD的直接病因，最常見于HIV或其他原因導致的免疫缺陷患者，其機體環(huán)境使HHV-8能夠逃避宿主免疫。結合目前研究，其可能機制是病毒編碼IL-6類似物（vIL-6）刺激B細胞增殖，促進患者自身IL-6（hIL-6）的過度分泌和激活核因子κB（NFκB）的活性增高，從而誘導內皮細胞和炎性細胞分泌hIL-6形成正反饋循環(huán)。值得一提的是我國HHV-8感染率較低，不足全世界感染HHV-8的9%，國內尚無流行病學證據支持HHV-8與CD的相關性。●iMCD相關性MCD病因與發(fā)病機制iMCD是一種排他性診斷，與HHV-8、HIV感染無關，占我國CD患者的絕大部分。Castleman病國際工作組（CDCN）對344例iMCD患者進行分層和評估后提出了4種病因學假說：○自身免疫性疾??；○自身炎癥性疾?。弧饜盒阅[瘤；○感染性疾病●特殊類型及其誘因●TAFRO綜合征是iMCD的獨特亞型，與細胞因子風暴相關，患者多合并免疫功能異常，感染可能是其誘因。TAFRO綜合征是一種明顯的炎癥綜合征，病情較重，具有血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、器官腫大特征，但丙種球蛋白水平正常。1.3Castleman病與遺傳目前已有多項研究針對CD的遺傳多樣性做過調查研究，但因該罕見病發(fā)病率低，且CD的異質性大，故多為小樣本研究；2021年10月由MillionDollarBikeRideGrantOrphanDiseaseandCastlemanDiseaseCollaborativeNetworkGrantProgram基金贊助的一篇綜述結果整體對CD的遺傳多樣性做出總結?！衲壳皯撨€未開展GWAS研究（Genome-WideAssociationStudies，是指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復驗證的基因與疾病的關聯(lián)研究，是通過對大規(guī)模的群體DNA樣本進行全基因組高密度遺傳標記（如SNP或CNV等）分型，從而尋找與復雜疾病相關的遺傳因素的研究方法，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關的遺傳基因。），但大量學者支持進行GWAS研究。因為研究中發(fā)現(xiàn)CD患者7號、18號染色體出現(xiàn)異常，導致部分基因表達異常，排列異?；蛉笔У鹊?，導致某些通路異常激活，故GWAS研究在未來被認為是有必要的，且可以幫助有針對性的開展治療?！衲壳耙惨驯O(jiān)測到特定基因組、特定SNP（單核苷酸多態(tài)性主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。）位點的突變情況與CD發(fā)生有關，如復雜核型、NCOA4中PDGFRB的特異性點突變；UCD患者白細胞介素信號通路的基因異常；iMCD患者染色質組織有關的基因以及甲基化異常；UCD和iMCD中均發(fā)現(xiàn)的MAPK通路基因的遺傳突變、IgH基因排列等，這些情況監(jiān)測或有利于早期發(fā)現(xiàn)CD并診斷類型，采取針對性治療手段，或許治療效果更佳。1.4Castleman病單中心跟風濕免疫科的疾病有關聯(lián)嗎？CD的發(fā)生機制中涉及一種“自身免疫因素異常說”，認為自身抗體刺激淋巴結內抗原遞呈細胞（如濾泡樹突狀細胞和巨噬細胞等）釋放炎癥相關性細胞因子如IL-6、IL-1和/或TNF-α，這些細胞因子激活轉錄因子調控下游細胞（尚不清楚哪些細胞參與）分泌大量炎癥因子，形成因子風暴導致iMCD發(fā)生。幾乎所有的類風濕性關節(jié)炎和15-30%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的淋巴結病理與iMCD類似。因此，也有人主張CD或許為風濕免疫疾病。因只是假說，尚未得到充足認證，故暫不適合將其直接認為風濕免疫病。但確實會有關聯(lián)，有部分報道證實CD尤其是iMCD患者長期發(fā)展中被診斷為風濕病，具體關聯(lián)尚未研究清楚。從病情發(fā)展上看，iMCD的進展速度和破壞程度也都較風濕免疫類更為迅猛，目前也有研究認為這可能與iMCD的“細胞因子風暴”有關。二、Castleman病的診斷和分型CD的準確診斷和分型可以幫助判斷疾病的嚴重程度以及適合的治療辦法并幫助評估治療效果以及預后等。2.1Castleman病的常見病理分型淋巴結病理檢查是CD診斷的金標準。病理形態(tài)上，CD可分為透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、漿細胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）?！馠V-CD：淋巴結體積通常較大（數(shù)厘米至十余厘米），有完整包膜和豐富血供。鏡下形態(tài)改變主要包括淋巴濾泡增多、生發(fā)中心縮小、套細胞區(qū)增寬及濾泡間區(qū)血管增生?！馪C-CD：腫大淋巴結的體積通常較小。鏡下可見HV-CD樣淋巴濾泡，但部分病例或部分病灶的濾泡生發(fā)中心萎縮不明顯，甚至會出現(xiàn)生發(fā)中心增生和擴大，伴有數(shù)量顯著增多的漿細胞浸潤?！窕旌闲虲D：形態(tài)特點兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解為兩者的過渡形態(tài)或組合形式。CD的病理診斷推薦病變淋巴結完整或部分切除活檢，深部或難以切除的病灶亦可行空芯針穿刺活檢。免疫組化檢測抗體組合（Ⅰ級推薦）應包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鑒別診斷抗體組合（Ⅱ級推薦）還可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclinD1、TdT等，可酌情增加EBER原位雜交和IgH重排檢測等。2.2Castleman病的常見臨床分型根據淋巴結受累區(qū)域的不同，可將CD分為單中心型CD（unicentricCD,UCD）和多中心型CD（multicentricCD,MCD）。UCD的病理類型以HV-CD多見，但10%~30%的患者為PC-CD或混合型CD；MCD則以PC-CD和混合型CD多見，HV-CD約占20%?！馯CD：僅有同一淋巴結區(qū)域內一個或多個淋巴結受累的CD被定義為UCD。大多數(shù)UCD患者無伴隨癥狀，少數(shù)UCD患者伴淋巴結壓迫癥狀、全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗、體重下降、貧血等）或合并副腫瘤天皰瘡、閉塞性細支氣管炎、血清淀粉樣蛋白A型（AA）淀粉樣變等?！馦CD：有多個（≥2個）淋巴結區(qū)域受累（淋巴結短徑需≥1cm）的CD為MCD。與UCD不同，除淋巴結腫大外，MCD患者往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全、容量負荷過多（全身水腫、胸水、腹水等）等全身表現(xiàn)?！鹨罁欠窀腥救祟惏捳畈《?型（HHV-8），可將MCD進一步分為HHV-8陽性MCD及HHV-8陰性MCD?！餒HV-8陰性MCD又可進一步分為無癥狀性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴結腫大外，無全身癥狀和高炎癥表現(xiàn)；后者則伴全身癥狀和（或）臟器損傷表現(xiàn)?！餴MCD還可進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。2.3Castleman病的診斷流程有多種疾?。ò◥盒阅[瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也會伴發(fā)淋巴結的“Castleman樣“病理改變。●第一步：因此，診斷CD的第一步是排除可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的相關疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，結核等）、腫瘤性疾?。ㄈ鏟OEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）。●第二步：診斷CD的第二步是根據全身查體及影像學檢查明確淋巴結受累范圍，將患者分型為UCD和MCD?！竦谌剑涸\斷○HHV-8陽性/陰性診斷：MCD患者，可根據淋巴結組織病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫組化染色和（或）外周血中HHV-8DNA檢測結果判斷是否為HHV-8陽性，如果前述兩項檢測中任一項陽性，診斷為HHV-8陽性MCD；若無HHV-8感染證據，則診斷為HHV-8陰性MCD。○iMCD診斷：對于HHV-8陰性MCD患者，需進一步明確是否為iMCD。診斷iMCD需要滿足以下兩條主要標準、至少兩條次要標準（其中至少一條是實驗室標準），且排除前文所述可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的疾病?！餴MCD亞型分類：診斷為iMCD的患者，還應進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。診斷iMCD-TAFRO亞型需要符合以下所有主要標準和≥1個次要標準。●重要檢查手段——影像學檢查：○PET-CT：影像學中最重要的檢查是正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)，目前研究證實PET-CT是診斷CD的有效手段。CD會表現(xiàn)高代謝性特征，PET-CT可幫助明確最大標準化攝取值(SUVmax)，并作為判斷CD多病變部位以及嚴重程度、預后轉歸等的重要影像學指標?！鹌渌跋駥W手段：增強CT、超聲和核磁成像（MRI）也是診斷CD的常用影像學診斷手段，但相對于PET-CT，誤診、漏診的可能性更高，對疾病的發(fā)展狀況把握也不如PET-CT清晰，因此對于CD患者更建議首選PET-CT?！鹌渌捍_定CD單中心或多中心可以不做派特CT嗎？可以，淋巴結活檢的病理結果結合CT掃描結果也可以幫助倒推診斷UCD或MCD，但誤診率高，容易漏診，因此還需PET-CT明確診斷，并不推薦這種“舍近求遠”的辦法，首診對于后續(xù)治療非常關鍵，因此也更建議一次到位。參考文獻：[1]中華醫(yī)學會血液學分會淋巴細胞疾病學組,中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中國Castleman病協(xié)作組.中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J].中華血液學雜志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]石夢晗,劉婉瑩,余莉.Castleman病的臨床病理特征及可能的發(fā)病機制[J].中國腫瘤臨床,2020,47(13):5.[5]余莉.HHV-8/HIV陰性Castleman病的臨床表現(xiàn),病理特征,治療方案及預后因素分析[D].南昌大學.[6]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的臨床病理特征及診治分析[J].中華血液學雜志,2020,41(8):5.[7]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[8]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[9]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[10]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman‘sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.