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疾?。? 習慣性流產(chǎn)
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“生殖免疫”之我談經(jīng)常會有人問我，為何你們科室叫生殖免疫科？而不叫流產(chǎn)科、保胎科、內分泌科？仔細回想，其實人生有很多偶然和必然，任何一段走過的路都是今后的寶貴財富。博士期間我有幸跟隨我國婦產(chǎn)科生殖免疫的創(chuàng)始人林其德教授學習，親眼目睹仁濟西院內面帶焦灼無奈而又滿懷期盼的患者和家屬，他們提前好多天，披著軍大衣、帶著小凳子，為的就是等著掛林教授明天后天的號，為的就是想順順利利把孩子生下來，不再反復流產(chǎn)。我也意識到這部分病人和家屬的不易，而一位醫(yī)生哪怕醫(yī)術再卓越，也無法解決這么多病人的需求。博士畢業(yè)來到一婦嬰，在時任院長段濤教授的支持和鼓勵下，我單槍匹馬開設了“習慣性流產(chǎn)”專病門診。短短幾年時間，我?guī)椭芏嘧匀涣鳟a(chǎn)五次、六次，甚至十次以上的女性圓了做媽媽的夢（搜索閱讀《苦盡甘來》、《只要你愿意，我們風雨兼程》），一傳十、十傳百，越來越多習慣性流產(chǎn)的女性從天南海北來到一婦嬰尋求治療。我孤軍奮戰(zhàn)到極限，段濤院長親自坐鎮(zhèn)，提出組建團隊，分級診療，建立亞專科。但科室名字該怎么取？我糾結良久。導師說過：其實人體免疫系統(tǒng)會排斥外來物，就像移植排斥。正常妊娠狀態(tài)時，母親的免疫系統(tǒng)會保護胎兒，不會排斥胎兒這種半同種異體移植物，這是一個免疫平衡狀態(tài)。倘若這種免疫平衡狀態(tài)被打破，母體就會排斥胚胎的著床、植入，影響正常妊娠的建立，所以有些人就表現(xiàn)為不孕、自然流產(chǎn)、胎死宮內等等情況。這就是廣義的“生殖免疫學”。于是，在段濤院長的推動下，科室正式命名為“生殖免疫科”，診療的患者群體主要是：不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內等在求子之路上遇到重重困難的女性?！安恍⒂腥?，無后為大”，我們?yōu)榱藥椭@些焦慮和心碎的女性，會細致系統(tǒng)全面幫她們梳理病史，病因篩查，明確診斷后進行精準規(guī)范的治療。現(xiàn)在已經(jīng)形成門診、超聲和實驗室診斷，集醫(yī)療、教學、科研和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療于一體的10人以上年輕團隊。?隨著近些年來環(huán)境因素和生活方式的改變、生育年齡的延遲，這部分群體的發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)上升趨勢，保胎門診和“生殖免疫”門診在大大小小的醫(yī)院也如雨后春筍般涌現(xiàn)。但是?“生殖免疫”這個名字逐漸被大眾狹義化，部分醫(yī)生認為“生殖免疫”就是看免疫問題，很多患者也是趨之如騖，經(jīng)常會要求查查免疫。醫(yī)生，試管醫(yī)生讓我來查免疫！醫(yī)生，早產(chǎn)醫(yī)生讓我來查免疫！醫(yī)生，我什么都查了，你幫我查查免疫，我到底有沒有免疫問題？醫(yī)生，你說我沒有免疫問題，那我問題出在哪里？醫(yī)生，我所有免疫的用藥都用了，怎么還是失敗了呢？......其實，不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內等這些患者的病因實在是太復雜，可以包括遺傳、內分泌、解剖結構、感染、免疫和易栓等因素，“免疫”其實只是原因之一，占比20%左右，不是每個人都有免疫問題，不是每個人都要免疫治療。而是要通過系統(tǒng)病因篩查，明確診斷后進行精準治療，才能保障母親不會排斥半同種異體移植物——胎兒這樣的一個人類奧妙的“生殖免疫”事件。因此，你我她的經(jīng)歷相同，但具體的病因有相同、也有不同，不是每個患者都要吃阿司匹林、強的松、羥氯喹，也不是每個患者都要注射低分子肝素和免疫球蛋白。所以，希望大家能夠理性看待“生殖免疫”，不要把“生殖免疫”妖魔化和神化！
“夫婦染色體核型正常，胚胎染色體異?！睘樯?？復發(fā)性流產(chǎn)，病因錯綜復雜，其中遺傳因素是重要原因之一，臨床常用染色體核型分析檢測作為遺傳因素的篩查，被臨床醫(yī)生視為染色體疾病診斷的“金標準”。但我們在工作中遇到出現(xiàn)多次胎停，而夫婦雙方染色體核型正常，我們該如何給予合理咨詢和備孕指導呢？下面分享一個病例患者李女士第一次，2014年自然懷孕，孕6+周可見胎芽胎心，胎停后行清宮術；第二次，2016年自然懷孕，孕6+周可見胎芽胎心，胎停后行清宮術；隨后于2016年在外院完善了基礎篩查，其中夫妻常規(guī)染色體（320條帶）為46，XX/46,XY,男方染色體報告如下：第三次，2018年7月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF。胚染：5號染色體5q35.2-q35.3處缺失4.29Mb區(qū)域；第四次，2019年8月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宮術。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥：肝素、ASA、CSF、IVIG，未行胚染檢查；第五次，2022年3月自然懷孕，孕19周因羊水穿刺CNVs診斷：5號染色體4.32Mb缺失，致病性；20號染色體5.70Mb重復，可能致病性，孕25+周行引產(chǎn)術。報告如下：回顧病史高度懷疑夫妻雙方染色體存在平衡易位風險。夫婦雙方進行了“高分辨率染色體核型分析”，明確男方染色體核型分析：46,XY,t(5;20)(q35.2;p12.3)。結果如下：回看兩次胚染結果，專門針對5號、20號染色體仔細檢查，建議行FISH進一步檢查。結果如下：檢測結果顯示女方未見異常，而男方為5號染色體長臂與20號染色體短臂相互易位，明確男方染色體平衡易位攜帶，指導李女士行PGT助孕。2023年8月、10月取卵2次共獲得21枚囊胚，級別非常優(yōu)秀，但經(jīng)過PGT篩查，獲得3枚可移植胚胎（1枚正常胚胎，2枚5號和20號染色體異位攜帶者胚胎）。染色體平衡易位是指染色體的片段發(fā)生位置改變，但遺傳物質總量沒有發(fā)生改變的情況。因遺傳物質其總量無變化，大多數(shù)無臨床表型，但平衡易位攜帶者的生殖細胞在減數(shù)分裂過程中往往會形成不正常配子，從而導致非平衡易位，造成胚胎染色體異常，出現(xiàn)反復流產(chǎn)、死胎或生育畸形胎兒。染色體平衡易位是常見的染色體結構異常，發(fā)生率約為1‰-2‰。理論上來說，兩條平衡易位攜帶者的生殖細胞在減數(shù)分裂過程中會形成18種不同類型的配子，與正常核型配子結合可形成18種合子，其中1種為完全正常，1種為平衡易位攜帶者，其余16種均為部分三體、單體或單體合并三體型等。除完全正常和平衡易位攜帶者可正常發(fā)育外，其余類型合子均會導致流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結局。易位攜帶核型的子代到了育齡期，將面臨和親代同樣的生育困擾。所以，患者李女士是不幸的，但又是幸運的，能夠篩選出3枚可移植胚胎。熒光原位雜交fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISHFISH技術是一種重要的非放射性原位雜交技術，出現(xiàn)于20世紀70年代末的遺傳學實驗技術。根據(jù)堿基互補配對原則，通過特殊手段使帶有熒光物質的探針與目標DNA接合，最后用熒光顯微鏡即可直接觀察目標DNA所在的位置。FISH優(yōu)點能夠檢測染色體結構變異，可以較容易地檢測出缺失、附加或替換的染色體。能夠用于識別染色體重組、斷裂點分布、鑒別染色體外核物質的起源?？蓹z出亞端?；蛉旧w其他部位（如已知微缺失綜合征部位）的異常。一直以來，染色體核型分析技術被認為是確診染色體畸變的“金標準”，也是診斷染色體疾病的一線首選方法，但其檢測周期長、分辨率較低，無法檢出5Mb以下的基因組拷貝數(shù)變異（CNVs）。對于過小片段（小于3-5Mb)的染色體平衡易位，可以通過FISH檢測進行驗證，彌補了染色體核型檢測技術的壁壘。FISH缺點無法對整個基因組進行篩查，該技術要建立在已知的核型或芯片分析基礎上分析，是一項靶位點限制性技術。所以，對于未知的染色體異常，F(xiàn)ISH技術則無能為力。醫(yī)學檢驗，沒有十全十美的檢測技術，針對胚胎出現(xiàn)的染色體異常的結果，針對性進行遺傳相關檢測，進一步分析，以彌補“金標準”的不足之處，指導科學備孕。通過李女士的病例，我們建議復發(fā)性流產(chǎn)病友，重視遺傳咨詢，夫婦染色體核型正常，胚胎染色體異常的情況，真的很常見！文獻參考：[1]吳新秀,李維芬,楊學煌等.?熒光原位雜交技術在不良孕產(chǎn)史患者診斷中的臨床意義?[J].?黑龍江醫(yī)學,2016,40(05):408-409.[2]程世斌,朱韶華,賈春暘等.?一家系3例染色體平衡易位的遺傳學分析?[J].?中國優(yōu)生與遺傳雜志,2023,31(09):1899-1902.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2023.09.015[3]袁振亞,袁牧,黃曉潔等.?平衡易位攜帶者61個胚胎植入前遺傳學檢測周期的結局分析?[J].?中國衛(wèi)生標準管理,2022,13(21):40-45.[4]熒光原位雜交技術（fluorescentinsituhybridization,FISH）上海市胚胎源性疾病重點實驗室?生殖遺傳科?2019-05-17
守護孕期安全：不同藥物在保胎中的應用????孕期對于許多準媽媽來說是一個充滿喜悅和擔憂的階段，更不要說既往有過復發(fā)性流產(chǎn)的孕媽，在這個過程中，保胎藥物的合理應用在很大程度上保證了母嬰的安全。今天主要介紹一些常見的保胎藥物以及在孕期中的應用。???具體包括低分子肝素、醋酸潑尼松片、粒細胞集落刺激因子（長效瑞白、吉賽欣、珮金）、環(huán)孢素、羥氯喹（紛樂/賽能）、烯丙雌醇片(多力姆)、免疫球蛋白、希敏佳、維生素EC顆粒、魚油（脂肪酸）等。作用：（1）免疫調節(jié)作用：低分子肝素可抑制補體激活,減少免疫炎癥（主要機制），結合抗磷脂抗體,減少血管內皮損傷，抑制中性粒細胞趨化及吞噬作用，抑制NK細胞功能,促進母胎界面細胞因子向Th2轉化。（2）改善血循環(huán):抗凝、抗血栓和促纖溶。（3）其他:促進滋養(yǎng)細胞增殖、侵襲和分化,減少凋亡;緩解高血脂,抗過敏和抗炎。適應癥：易栓癥，抗磷脂綜合征（典型和非典型），深靜脈栓塞，卵巢過度刺激綜合征，多囊卵巢綜合征，重度子癇前期，子癇，胎膜早破，胎兒生長受限，反復著床障礙，孕早期子宮動脈血流指數(shù)升高和HCG不翻倍，子宮內膜容受性差，羊水少，羊水栓塞，肝內膽汁淤積癥等。用法用量：皮下注射，可以每天固定時間注射(任何時間段都可以)，如果每天1支(24小時1支)，如果每天2支(間隔8-12小時1支)，如果2天3支(早上1支，晚上1支，第2天中午1支，以此循環(huán))，具體用法用量謹遵醫(yī)囑。注意事項：（1）若用藥過程中出現(xiàn)或以前有過敏表現(xiàn)(全身蕁麻疹或呼吸困難等)，要立即停藥醫(yī)院就診。（2）早上刷牙出血不止和出血傾向者：根據(jù)醫(yī)生建議減量或停用。（3）有胃十二指腸潰瘍、腦出血中風、嚴重肝腎疾患、嚴重高血壓和視網(wǎng)膜血管出血性病變者禁用。（4）用藥5～8天可以復查血小板，如果發(fā)生血小板降低，需要聽取醫(yī)生建議更換其他種類肝素或減量處理。（5）每2周左右檢查1次肝腎功（肝功異常者需要更加密切的監(jiān)屬于糖皮質激素藥物作用：具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克、非特異性抑制免疫及退熱等多種作用，可以防止和阻止免疫性炎癥反應和病理性免疫反應的發(fā)生，對任何類型的變態(tài)反應性疾病幾乎都有效。適應癥：抑制免疫，促進孕囊著床。預防狼瘡、干燥綜合征、典型、不典型抗磷脂綜合征、未分化結締組織病等出現(xiàn)的生化、胎停、不著床。用法用量：建議上午7-8點左右口服，空腹最好，因為早上8點-10點為人體糖皮質激素分泌高峰期，同時服藥能夠增加藥物的療效。部分人會抑制排卵，所以建議在排卵后服用。在服用期間也可以同時加上鈣片，預防鈣的流失。定期監(jiān)測血糖，備孕期間服用最好在排卵后使用。具體用法用量謹遵醫(yī)囑。注意事項：（1）激素藥可影響排卵和月經(jīng)。（2）上午８點服用，不與環(huán)孢素同用。（3）使用此藥，可能會導致缺鈣和骨質疏松，所以用藥三個月后可以查骨密度，并補充維生素D和鈣劑以防止骨質疏松。（4）定期監(jiān)測血壓、血清電解質、血脂、血糖、尿糖或糖耐量試驗(尤其是有糖尿病或有糖尿病傾向者)。（5）用藥每日2片以上，且超過兩周以上者一般建議不要突然停用，要按照醫(yī)生的建議逐步減量。作用：（1）促進HCG的增長，優(yōu)化胚胎，促進胎盤生長及代謝，提高反復移植失敗患者胚胎著床率。（2）母-胎界面具有雙向調節(jié)作用，既對免疫細胞具有抑制作用，也對滋養(yǎng)細胞功能有促進作用。（3）改善子宮內膜容受性。（4）促進人卵泡顆粒細胞、卵母細胞的生長發(fā)育，可提高卵子質量，直接影響排卵。適應癥：（1）反復移植失敗者。（2）反復生化妊娠者。（3）反復自然流產(chǎn)患者。（4）免疫性不孕患者。（5）子宮內膜薄、子宮內膜容受性不良患者。（6）HCG增長緩慢或翻倍不足患者。（7）胚胎生長緩慢患者。（8）孕早期CA125增高患者。用法用量：（1）吉賽欣、短效瑞白類：注射部位:皮下注射，建議盡量選擇上午注射。具體用法用量謹遵醫(yī)囑。（2）長效瑞白（新瑞白）/津優(yōu)力/久立/拓培非格司亭（珮金）類：皮下注射，1支長效瑞白（新瑞白）/津優(yōu)力/久立/拓培非格司亭（珮金）一般情況下維持效力長達10-14天，這期間僅需注射一次，后續(xù)需要再次使用請按照醫(yī)生的要求。具體用法用量謹遵醫(yī)囑。注意事項：使用粒細胞集落刺激因子后，血常規(guī)檢查表現(xiàn)為白細胞數(shù)明顯增高，以中性粒細胞為主，并不是有感染發(fā)生。停藥后經(jīng)過24~48小時，白細胞數(shù)就會明顯下降，恢復正常水平。無特殊情況，定期監(jiān)測血常規(guī)，注射后多喝水幫助代謝即可。作用：（1）直接或間接抑制細胞毒性T淋巴細胞功能或活性。（2）通過直接或間接抑制B細胞（抑制T細胞功能而間接影響）。（3）降低NK細胞比例和毒性。適應癥：（1）反復試管移植種植失敗或反復生化。（2）既往有免疫異常導致的子癇前期而再次妊娠。（3）免疫異常導致的子癇前期。（4）有明確的自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。（5）頑固性免疫相關性血小板減少。（6）其他難治性復發(fā)性免疫相關性不良妊娠，經(jīng)其他常規(guī)治療無效。（7）某些特殊的指標異常：如孕早期的HCG增長不良懷疑免疫因素所致；NK細胞比例高和毒性高排除感染等其他因素所致。用法用量：建議用奶制品或者果汁服用吸收會更佳。具體用法用量謹遵醫(yī)囑。注意事項：（1）感冒期間可以按照醫(yī)生的建議停用。（2）服用本品期間禁食柚子類(葡萄柚或者西柚之類的)。（3）定期復查肝腎功能、血壓、血脂，并關注血鉀和血鎂水平，因環(huán)孢素有一定的肝腎毒性，還可引起血壓和血脂增高。但通常發(fā)生率不高，且減量或停藥后可以恢復。（4）有些藥與環(huán)孢素聯(lián)用，會降低其療效，如結核藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗糖尿病藥（曲格列酮）、護肝藥（聯(lián)苯雙酯）等作用：阻斷免疫反應、抑制血小板聚集、降低抗磷脂抗體、防止復發(fā)性流產(chǎn)、抗凝和預防子癇等作用。適應癥：抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎和未分化結締組織病等用法用量：建議餐后30min服用，減少對胃黏膜的刺激。其通過乳汁分泌的濃度<1%，認為是可以用于哺乳期。具體用法用量遵醫(yī)囑。注意事項：（1）開始服用本品3-6個月進行眼底篩查、心電圖、關注血糖情況。（2）建議進行定期查血常規(guī)。作用：（1）提高受精卵著床率。（2）改善胎盤功能。（3）降低前列腺素水平，抑制子宮收縮，預防早產(chǎn)。（4）提高受精卵著床率，可替代天然孕酮。（5）降低催產(chǎn)素水平。（6）可延長孕周：增加HCG分泌、增加孕酮、抑制宮縮、維持胎盤正常功能、確保子宮處于靜止和鎮(zhèn)靜狀態(tài)適應癥：先兆流產(chǎn)、復發(fā)性流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)等。用法用量：口服，70%在肝內代謝，30%以原型從腎排出。具體用法用量遵醫(yī)囑。注意事項：（1）這類人群不能用：嚴重肝功能障礙、既往妊娠患有妊高癥或感染皰疹病毒者。（2）多力姆可降低糖耐量，糖尿病孕婦慎用，應定期測定血糖水平。作用：免疫球蛋白可以幫助患者調節(jié)免疫反應，使身體處于更適合孕育的免疫狀態(tài)。它是一種被動免疫療法，免疫球蛋白內含有的大量的抗體輸給受者,使之從低或無免疫狀態(tài)很快達到暫時免疫保護的狀態(tài)。適應癥：常用的不良妊娠類型是：（1）NK細胞比例和毒性增高或血清TNF-α水平明顯增高者；（2）毛膜下出血或血腫；（3）免疫性宮內生長遲緩或羊水偏少；（4）封閉抗體陰性，反復試管不著床的同種免疫異常；（5）難治性抗磷脂綜合征。用法用量：靜脈輸注，根據(jù)具體病情而定，具體用法用量謹遵醫(yī)囑。注意事項：輸免疫球蛋白前后，患者應注意：答：（1）了解自己是否對免疫球蛋白過敏或其他嚴重過敏的情況。（2）輸注前化驗是否確定免疫球IgA降低。（3）是否有乙肝病毒、丙肝病毒及HIV病毒感染情況；（4）檢查藥品是否凍結和結晶，如出現(xiàn)此情況不能使用。（5）到正規(guī)的醫(yī)療單位輸注，不建議在家里注射。（6）輸注前后，多喝水，輸注過程中，密切觀察。屬于抗TNF-α生物制劑作用：（1）有降低NK細胞毒性和子宮內膜CD57細胞數(shù)量的作用。（2）對改善子宮內膜異位癥、反復著床失敗、早產(chǎn)、復發(fā)性流產(chǎn)、先兆子癇、胎兒發(fā)育遲緩和體內無菌性炎癥也發(fā)揮著作用。適應癥：（1）NK細胞活性高而靜脈用免疫球蛋白失敗的復發(fā)性免疫性不良妊娠(NK細胞毒性50：1大于15％)；（2）Th1:Th2比例增高，經(jīng)淋巴細胞主動免疫治療及靜脈用免疫球蛋白治療失敗的復發(fā)性免疫性不良妊娠；（3）子宮內膜CD57數(shù)量增高的復發(fā)性免疫性不良妊娠；（4）子宮內膜異位癥；（5）輔助生殖反復著床失敗的復發(fā)性免疫性不良妊娠：美國Beer醫(yī)生觀察到，在備孕前接受抗TNF-α生物制劑治療，移植受精卵后靜脈輸注免疫球蛋白，往往有較高的移植成功率，可增加著床的成功率，減少了自然流產(chǎn)的風險。?（6）因免疫異常導致卵子質量差：TNF-α可破壞卵子，導致卵子質量差，用抗TNF-α生物制劑治療數(shù)月后，患者可能產(chǎn)生健康正常卵子；（7）基礎用藥無效的著床后HCG翻倍不佳的頑固性免疫性不良妊娠；（8）經(jīng)硫酸鎂、阿托西班、安寶等基礎治療無效的免疫異常性頑固性宮縮；（9）基礎用藥如阿司匹林和低分子肝素等治療失敗的難治性產(chǎn)科抗磷脂綜合征。（10）與免疫相關其他類型的不良妊娠：長期不孕、卵巢早衰、胎膜早破、胎盤功能不全、羊水偏少和子癇前期等。用法用量：皮下注射，可選上臂外側、腹部、大腿正面等。與低分子肝素避免同一部位的注射。具體用法用量謹遵醫(yī)囑。注意事項：（1）禁忌癥包括活動性結核、乙肝病毒復制、重度心功能不全、嚴重脫髓鞘病變、各種嚴重感染或感冒、惡性腫瘤等。使用之前必查血尿常規(guī)、肝腎功、乙肝、結核、腫瘤標志物等。（2）使用后注意多休息幾天，注意防護，避免感冒，盡量避免去人群聚集的地方。感冒期間停用。作用：（1）可以增強卵巢機能，能使女性的促性腺分泌細胞增加分泌。（2）可以預防孕早期流產(chǎn)和新生兒溶血性貧血的發(fā)生。（3）可以預防溶血性貧血，缺鐵性貧血。適應癥：預防和治療維生素E和維生素C缺乏引起的疾病。用法用量：口服，具體用法用量謹遵醫(yī)囑。注意事項：（1）本品與肝素或華法林聯(lián)用，可引起凝血酶原時間縮短或凝血酶原血癥。（2）巴比妥類、撲米酮、水楊酸類藥物可促使維生素C排泄。作用：（1）預防子癇前期、妊娠期高血壓（2）增加胎兒的出生體重（3）促進胎兒大腦發(fā)育（4）促進胎兒視力發(fā)育（5）降低早產(chǎn)風險（6）可以調節(jié)孕媽情緒適應癥：心血管疾病、高脂血癥、關節(jié)炎、孕婦和哺乳期婦女用法用量：口服，溫水送服，隨餐或者餐后服用，整粒吞服，不可破開、壓碎、溶解和咀嚼。具體用法用量謹遵醫(yī)囑。注意事項：（1）不要攝入過多，以免引起惡心反胃等不適。（2）肝腎功能差的患者不建議吃，吃魚油可能會增加臟器的負擔，導致病情更為嚴重。（3）對肉和其他海鮮過敏的人群不建議吃，防止過敏。（4）有出血傾向的人群不建議吃，因為魚油有抗血栓作用，吃后可能會導致出血加重。