放射科

5 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽臨床應(yīng)用專家共識(shí)5.1 雙膦酸鹽類藥物的共性和個(gè)性5.1.1 作用原理 雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過酶水解作用導(dǎo)致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用。雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞成熟，抑制成熟破骨細(xì)胞的功能，抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤和黏附于骨基質(zhì)。5.1.2 適應(yīng)證 ① 高鈣血癥； ② 骨痛； ③ 治療和預(yù)防SREs。SREs對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量具有至關(guān)重要的影響，它包括病理性骨折、脊髓壓迫、為了緩解骨痛或預(yù)防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進(jìn)行放療、骨骼手術(shù)、改變抗癌方案以治療骨痛、惡性腫瘤所至高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中使用雙膦酸鹽的主要目的正是降低SREs的發(fā)生率。 臨床研究證實(shí)雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。正如英國國家臨床推薦治療方案研究所(NICE)的建議，這類藥物目前正被廣泛用于治療晚期乳腺癌的骨并發(fā)癥。而隨后的臨床研究證明，雙膦酸鹽可以預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs。所以乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，如果預(yù)期的生存期小于等于3個(gè)月，且肌酐低于3.0 mg/ dL，在治療病情所需的化療和激素治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予雙膦酸鹽治療。5.1.3 臨床用藥及使用方法 雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同，雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同。 第一代雙膦酸鹽以氯膦酸二鈉為代表，這些藥物在30年前進(jìn)入臨床使用。 用量和用法：氯膦酸二鈉目前有靜脈、口服2種制劑可供選擇，雙膦酸鹽口服制劑方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用。臨床上也可以先采用靜脈滴注氯膦酸二鈉400 mg/d，連用 3 d，而后口服氯膦酸二鈉1 600 mg/d，共3～4周作為1個(gè)周期的用法。氯膦酸二鈉主要經(jīng)腎臟清除，因此，在氯膦酸二鈉治療過程中一定要維持足夠的水份攝入。氯膦酸二鈉膠囊應(yīng)整粒吞服。任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其他二價(jià)陽離子的牛奶、食物或藥物同服，因?yàn)樗鼈儠?huì)減少氯膦酸鹽的吸收。 第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，這些藥物抑制骨吸收的體外活性作用要強(qiáng)于第一代藥物。 用量和用法：帕米膦酸鹽靜脈滴注，每次60～90 mg，輸注時(shí)間不短于2 h，每3～4周用藥1次。 第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸和不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班膦酸，作用強(qiáng)度和療效比第二代進(jìn)一步提高。用量和用法： 唑來膦酸鹽4 mg iv >15 min，每3～4周注射1次。伊班膦酸鹽6 mg iv >15 min，每3～4周注射1次。 ⑴伊班膦酸治療轉(zhuǎn)移性骨?。撼Ｒ?guī)劑量為6 mg，每3～4周靜注1次，每次靜注不短于15 min。 ⑵伊班膦酸負(fù)荷劑量(loading dose)：伊班膦酸負(fù)荷劑量可快速緩解伴有嚴(yán)重疼痛的轉(zhuǎn)移性骨痛患者，使用方法：6 mg/d，連續(xù)3 d靜注， 以后每3～4周常規(guī)使用6 mg/次。 伊班膦酸目前在國外有靜脈、口服2種制劑可供選擇，靜脈滴注6 mg伊班膦酸和口服50 mg 伊班膦酸療效相當(dāng)，而口服制劑可方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用。5.2 雙膦酸鹽的使用適應(yīng)證和用藥時(shí)機(jī) 具體使用情況見表4。 單個(gè)隨機(jī)臨床研究提示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移需接受雙膦酸鹽治療者也可考慮地諾單抗注射液(denosumab，地諾塞麥)治療。5.3 雙膦酸鹽的使用方法及注意事項(xiàng) ⑴在使用雙膦酸鹽前，應(yīng)該檢測(cè)患者血清電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標(biāo)。 ⑵臨床研究表明第一代氯膦酸鹽、第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來膦酸和伊班膦酸鹽都有治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用，都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預(yù)防和治療SREs。已有臨床研究結(jié)果顯示，第三代雙膦酸鹽唑來膦酸和伊班膦酸有療效更好、毒性更低和使用更方便的優(yōu)點(diǎn)。 ⑶選擇藥物治療應(yīng)考慮患者的一般狀況和疾病的總體情況及同時(shí)接受的治療。靜脈內(nèi)使用唑來膦酸和伊班膦酸具有輸液時(shí)間更短的 優(yōu)勢(shì)。 ⑷雙膦酸鹽可以與放療、化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)合使用。 ⑸長期使用雙膦酸鹽聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)每日補(bǔ)充鈣和維生素D，劑量為鈣1 200~1 500 mg/d及維生素D3 400~800 IU。 ⑹在輕、中度腎功能不全(肌酐清除率大于30 mL/min)的患者中無需調(diào)整劑量，但嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率小于等于30 mL/min)患者，應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進(jìn)行劑量調(diào)整或延長輸注時(shí)間。 ⑺鑒于有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)患者在長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，所以使用雙膦酸鹽前應(yīng)進(jìn)行口腔檢查，注意每日口腔清潔，用藥期間盡量避免包括拔牙等口腔手術(shù)。5.4 用藥時(shí)間及停藥指征5.4.1 用藥時(shí)間 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移全身治療基礎(chǔ)上加用唑來膦酸，或伊班膦酸，或帕米膦酸二鈉，或地諾單抗每個(gè)月1次，對(duì)于病情穩(wěn)定者，連用12次后可每3個(gè)月1次。5.4.2 停藥指征 ⑴使用中監(jiān)測(cè)到不良反應(yīng)，且明確與雙膦酸鹽相關(guān)。 ⑵治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命。 ⑶臨床醫(yī)生認(rèn)為需要時(shí)。 ⑷經(jīng)過其他治療后骨痛緩解，不是停藥 指征。5.5 生化標(biāo)志物 目前有部分生化指標(biāo)可能幫助醫(yī)生了解患者對(duì)雙膦酸鹽的治療反應(yīng)，但目前局限于科研領(lǐng)域，不建議臨床使用。5.6 臨床資料和專家觀點(diǎn)5.6.1 雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用 盡管已有研究提示，雙膦酸鹽可能有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用，并可能有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，但雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中。所以對(duì)于沒有骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)證據(jù)的患者，以及出現(xiàn)骨外轉(zhuǎn)移但沒有骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，目前均不推薦使用雙膦酸鹽。5.6.2 雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助治療用藥 體外研究顯示，雙膦酸鹽藥物有抗腫瘤作用，但臨床研究還在進(jìn)行中。盡管有小樣本研究證明，乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療、化療、內(nèi)分泌治療后，后續(xù)加用雙膦酸鹽治療可降低骨轉(zhuǎn)移甚至內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但是大規(guī)模研究尚未完成，因此目前不推薦雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助治療用藥。中國學(xué)者一致認(rèn)為，雖然有少數(shù)臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持，但雙膦酸鹽降低乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的價(jià)值并不確定。5.6.3 乳腺癌患者抗腫瘤治療引起的骨丟失 抗腫瘤治療引起的骨丟失(cancer treatment-induced bone loss，CTIBL)是應(yīng)該引起重視的臨床問題，可以發(fā)生在老年患者、化療后、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療后，根據(jù) ASCO骨健康指南，應(yīng)該檢測(cè)骨密度(BMD)，并根據(jù)結(jié)果考慮是否使用雙膦酸鹽藥物。ASCO指南建議所有年齡超過65歲，或年齡在60~64歲，但有以下危險(xiǎn)因素之一：骨質(zhì)疏松家族史、體重小于70 kg、曾發(fā)生過非創(chuàng)傷性骨折或其他危險(xiǎn)因素的患者常規(guī)檢查BMD。ASCO指南同時(shí)建議絕經(jīng)后婦女無論年齡只要正在接受芳香化酶抑制劑治療，絕經(jīng)前婦女正在接受可能導(dǎo)致早絕經(jīng)的治療(化療，卵巢去勢(shì))的患者都應(yīng)該常規(guī)檢查BMD。BMD評(píng)分(T-Score) 低于-2.5開始使用雙膦酸鹽；BMD評(píng)分在-2.5 到-1.0之間患者考慮使用雙膦酸鹽；而BMD評(píng)分高于-1.0的患者則不建議使用雙膦酸鹽。雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法和治療骨轉(zhuǎn)移的用法不一樣，可以每3～6個(gè)月使用1次，并且要根據(jù)治療后BMD評(píng)分的改變調(diào)整用藥。而乳腺癌患者由于其年齡和治療均有可能存在骨質(zhì)疏松， 醫(yī)生應(yīng)常規(guī)對(duì)這些女性的骨骼健康進(jìn)行評(píng)估， 目前不推薦將雙膦酸鹽用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防。5.6.4 發(fā)生SREs后是否換藥預(yù)防SREs再次發(fā)生的問題 發(fā)生某些特殊SREs(高鈣、骨手術(shù)、放療) 后，在臨床研究中會(huì)作為觀察終點(diǎn)停止使用雙膦酸鹽，但臨床實(shí)踐中不應(yīng)該停用，而應(yīng)該繼續(xù)用藥。但某一類雙膦酸鹽使用過程發(fā)生首次骨轉(zhuǎn)移加重的SREs 后，可以考慮換用另一類雙膦酸鹽。也有專家認(rèn)為換藥是否獲益有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)支持。

HER-2是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)和藥物治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。作為第一個(gè)靶向抗HER-2 的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改變了HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，影響了乳腺癌的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破。2007年拉帕替尼作為晚期乳腺癌二線治療藥物在歐美批準(zhǔn)上市，2013年已在中國上市。帕妥珠單抗和T-DM1也已經(jīng)在國外上市，尚未進(jìn)入中國大陸。為了更好地推廣規(guī)范的HER-2 檢測(cè)， 準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后， 更大地發(fā)揮抗HER-2的靶向治療藥物使用的療效，減少治療盲目性，使更多患者獲益，中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)專家組成員，根據(jù)現(xiàn)有國內(nèi)外研究結(jié)果討論后達(dá)成以下共識(shí)。1 標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 ⑴HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)也是抗HER-2藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 ⑵靶向抗HER-2藥物治療適應(yīng)證是HER-2陽性浸潤性乳腺癌。 ⑶HER-2陽性的定義，可以是標(biāo)準(zhǔn)免疫組化+++，或ISH陽性。 ⑷ 如果患者免疫組化檢測(cè)顯示HER-2(+++)，可以直接判斷為HER-2陽性；如果免疫組化檢測(cè)HER-2(++)，應(yīng)該再進(jìn)行ISH檢測(cè)以明確。如果標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室免疫組化檢測(cè)結(jié)果HER- 2(+)或HER-2(-)，則判斷為HER-2陰性。 ⑸HER-2陽性判斷也可以通過FISH檢測(cè)。在合格實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的FISH檢測(cè)，按照ASCO/ CAP標(biāo)準(zhǔn)，比值小于等于2.0或HER-2基因拷貝數(shù)小于等于6則可判斷為HER-2陽性；HER-2基因拷貝數(shù)為4～6為結(jié)果不確定，病理專家宜增加計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)量重新進(jìn)行ISH檢測(cè)，或結(jié)合免疫組化結(jié)果判斷。 ⑹如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER-2陽性，或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭(zhēng)取治療機(jī)會(huì)， 建議重新檢測(cè)HER-2，可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本， 但提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢，方法可以用免疫組化或ISH。2 HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則2.1 治療原則 ⑴HER-2陽性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選治療應(yīng)該是含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，根據(jù)患者激素受體狀況、既往(新)輔助治療用藥情況，選擇治療方案，使患者最大受益。 ⑵曲妥珠單抗單藥治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效， 但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合效果更好。NCCN指南推薦HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療為帕妥珠單抗、曲妥珠單抗雙靶向聯(lián)合紫杉類藥物。在帕妥珠單抗不能取得療效的情況下， 曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西他賽， 可以作為首選的一線方案。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇的同時(shí)也可加用卡鉑進(jìn)一步提高療效。曲妥珠單抗也可聯(lián)合長春瑞濱、卡培他濱等其他化療藥物作為一線 治療。 ⑶研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑一線治療HER-2陽性同時(shí)ER/PR陽性晚期乳腺癌，無進(jìn)展生存期、臨床獲益率和至疾病進(jìn)展時(shí)間均顯著優(yōu)于阿那曲唑單藥。所以HER-2與激素受體均陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在疾病發(fā)展緩慢或無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中也可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑等內(nèi)分泌治療藥物。2.2 曲妥珠單抗治療后的疾病進(jìn)展治療策略 NCCN指南推薦經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療進(jìn)展后的患者采用T-DM1進(jìn)行解救治療。在不能獲得該藥物的情況下，可有下列治療 策略： ⑴拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱：臨床研究證明，對(duì)曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比單用卡培他濱的至疾病進(jìn)展時(shí)間延長，所以曲妥珠單抗方案治療后疾病進(jìn)展HER-2陽性患者可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。 ⑵曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱：有研究顯示疾病進(jìn)展后使用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱較卡培他濱單藥顯著提高無疾病進(jìn)展時(shí)間。 ⑶還可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的方案，尤其對(duì)經(jīng)多線治療后的患者仍可有效。 ⑷繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物：在傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物治療中，出現(xiàn)疾病進(jìn)展意味著需要更換治療方案。但曲妥珠單抗由于其作用機(jī)制的不同，患者曾經(jīng)治療有效而其后出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)并不一定需要停藥。臨床前研究顯示，持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗抑制HER-2表達(dá)有助于控制乳腺癌細(xì)胞生長，而停止曲妥珠單抗，腫瘤生長加快。多項(xiàng)研究顯示，一線使用曲妥珠單抗疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗比停止使用曲妥珠單抗治療療效更好。因此， HER-2陽性乳腺癌經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，可保留曲妥珠單抗繼續(xù)使用，而換用其他化療藥物。3 HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療 原則 臨床研究結(jié)果表明， 曲妥珠單抗用于HER-2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡。3.1 HER-2 陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療用藥推薦 ⑴可以用多柔比星(或表柔比星)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，每21天1次，共4個(gè)周期，序貫每周1次紫杉醇12次或多西他賽4個(gè)周期，紫杉類藥物同時(shí)應(yīng)用曲妥珠單抗周療劑量為2 mg/kg(首次劑量為4 mg/kg)，或3周1次劑量為6 mg/kg(首次劑量為8 mg/kg)，共1年?；蛘卟捎脛┝棵芗桨该? 周1次的化療方案：多柔比星(或表柔比星)聯(lián)合環(huán)磷酰胺4個(gè)周期序貫紫杉醇4個(gè)周期，紫杉醇同時(shí)應(yīng)用曲妥珠單抗，靶向治療持續(xù)1年(劑量 如上)。 ⑵不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用TCH：多西他賽75 mg/m2，卡鉑 AUC 6，每21天為1個(gè)周期，共6個(gè)周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療, 化療結(jié)束后曲妥珠單抗6 mg/kg，3周1次，至1年。最近有研究認(rèn)為對(duì)于一些淋巴結(jié)陰性的早期患者，可以選用每周紫杉醇80 mg/m212次聯(lián)合曲妥珠單抗1年的輔助治療。 目前認(rèn)為，HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療，推薦的用藥周期為1年，6個(gè)月的短期療程并未證實(shí)其療效相當(dāng)，2年的療程未得到更佳的預(yù)后獲益，故均暫不推薦。術(shù)后初始治療未接受曲妥珠單抗的患者，輔助化療結(jié)束后，處于無疾病復(fù)發(fā)的患者仍可以從延遲使用(中位延遲時(shí)間23個(gè)月)的曲妥珠單抗治療中 獲益。3.2 曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性 曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物可能增加心肌損害，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生心力衰竭。盡管NSABP B-31、N9831和HERA三項(xiàng)試驗(yàn)中心臟毒性事件數(shù)不高并且可以恢復(fù)，但臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的。臨床實(shí)踐中建議在對(duì)既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動(dòng)圖LVEF基線評(píng)估后再開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)該每3個(gè)月監(jiān)測(cè)心功能。若患者有無癥狀性心功能不全，監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)更高(如每6～8周1次)，出現(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測(cè)1次LVEF： ⑴LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降小于等 于16%。 ⑵LVEF低于正常范圍并且較治療前絕對(duì)數(shù)值下降小于等于10%。 如4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF 較治療前絕對(duì)數(shù)值下降小于等于15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。LVEF持續(xù)下降(大于8周)，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。4 HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療 多個(gè)臨床試驗(yàn)研究證明，HER-2陽性患者術(shù)前新輔助治療獲得pCR者無病生存期(disease free survival，DFS)和總生存期(overall survival， OS)均優(yōu)于同樣治療未達(dá)到pCR的患者。曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療相比能夠顯著提高pCR率。Buzdar新輔助治療試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達(dá)65.2%， 顯著高于單純化療組的26%(P=0.016)。因此， HER-2陽性乳腺癌的新輔助化療應(yīng)考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療。 對(duì)于拉帕替尼與曲妥珠單抗聯(lián)合能否較單靶向治療顯著提高pCR，不同臨床試驗(yàn)的結(jié)論不一致，目前認(rèn)為對(duì)某些特定患者，雙靶治療能獲得更好療效，而對(duì)有些患者，單用曲妥珠單抗即能獲得良好效果，但尚無成熟工具可區(qū)分這些患者；雖然有限的新輔助臨床研究顯示帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗能較單靶向治療提高pCR，但帕妥珠單抗在國內(nèi)尚未上市。 術(shù)前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者， 術(shù)后輔助推薦繼續(xù)使用曲妥珠單抗，治療總療程為1年。HER-2陽性乳腺癌患者如果術(shù)前新輔助治療未用過曲妥珠單抗，術(shù)后輔助治療推薦曲妥珠單抗。 現(xiàn)代乳腺癌診斷和分類，應(yīng)該是在標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)病理組織學(xué)基礎(chǔ)上，添加更好的免疫組化診斷和更新的分子病理診斷。乳腺癌的科學(xué)合理綜合治療，有賴于病理科、影像科室和臨床有關(guān)學(xué)科合作，在國內(nèi)外治療指南和臨床診療專家共識(shí)的基礎(chǔ)上規(guī)范預(yù)后指標(biāo)和預(yù)測(cè)指標(biāo)的檢測(cè)，合理治療、提高患者生活質(zhì)量與 生存率。3.1.1.2 腫物局部擴(kuò)大切除術(shù) 近來的研究發(fā)現(xiàn)，腫塊切除(不包括腋窩淋巴結(jié)清掃)+全乳放療(NCCN指南Ⅰ類推薦)與乳房切除術(shù)有相似的生存率。愿行保乳手術(shù)的患者，如切緣陽性可再次擴(kuò)大切除，乳房腫瘤切除術(shù)不能做到切緣陰性時(shí)應(yīng)行全乳切除。在全乳切除或腫瘤再次擴(kuò)大切除時(shí)發(fā)現(xiàn)有浸潤性病變的患者，應(yīng)按照浸潤性癌的原則進(jìn)行處理(包括淋巴結(jié)分期)。陰性切緣的定義目前仍存在爭(zhēng)議。目前NCCN專家共識(shí)認(rèn)為，切緣小于1 mm 是不夠的。2015年St. Gallen共識(shí)則認(rèn)為IDC的陰性切緣定義(即腫瘤切緣墨汁染色陰性)同樣適用于DCIS?；仡櫺匝芯勘砻鲾U(kuò)大切緣(大于10 mm) 不能進(jìn)一步降低保乳手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療的局部復(fù)發(fā)率。3.1.1.3 前哨淋巴結(jié)活檢 對(duì)于明顯為單純DCIS的患者，在明確診斷沒有浸潤性癌以及不存在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，不應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全腋窩淋巴結(jié)清掃。然而，仍有一小部分明顯為單純導(dǎo)管原位癌的患者最后在進(jìn)行手術(shù)時(shí)被發(fā)現(xiàn)為浸潤性癌。因此，如果明顯為單純導(dǎo)管原位癌的患者準(zhǔn)備接受全乳切除術(shù)或進(jìn)行保乳手術(shù)，為避免手術(shù)部位(如腫瘤位于乳腺腋尾部)對(duì)將來前哨淋巴結(jié)活檢可能帶來的影響， 可考慮在手術(shù)當(dāng)時(shí)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢。結(jié)合國內(nèi)部分醫(yī)院尚不能做連續(xù)切片的實(shí)際情況， 前哨淋巴結(jié)活檢尤為必須。對(duì)于準(zhǔn)備接受全乳切除的患者這一點(diǎn)則更為重要。3.1.2 放療 導(dǎo)管原位癌保乳手術(shù)后行全乳放療可以降低約50%的同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)臨床醫(yī)師評(píng)估為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)“低”的患者，可僅行保乳手術(shù)而不接受放療(NCCN指南2B類推薦)。目前僅有回顧性研究支持這一觀點(diǎn)，而且研究的長期隨訪結(jié)果顯示，按危險(xiǎn)度分組可能僅篩選出部分復(fù)發(fā)時(shí)間點(diǎn)延遲的患者，而非低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者。即便是部分中?；虻臀５幕颊?，放療后的局部復(fù)發(fā)率顯著低于未放療的患者。3.2 系統(tǒng)性治療3.2.1 化療 目前未見關(guān)于DCIS患者進(jìn)行化療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)報(bào)道，因此化療未證明對(duì)于DCIS患者的臨床管理有明確作用。3.2.2 內(nèi)分泌治療3.2.2.1 SERM 以下情形考慮采用他莫昔芬治療5年以降低保乳手術(shù)后同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)： ⑴接受保乳手術(shù)(腫塊切除術(shù))加放療的患者，尤其是ER陽性的導(dǎo)管原位癌患者；ER 陰性的導(dǎo)管原位癌患者他莫昔芬治療效果尚 不確定。 ⑵僅接受保乳手術(shù)的患者。對(duì)于接受全乳切除術(shù)的DCIS患者術(shù)后可通過口服他莫昔芬或雷洛昔芬來降低對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。但需權(quán)衡化學(xué)預(yù)防的臨床獲益與不良反應(yīng)。3.2.2.2 芳香化酶抑制劑 絕經(jīng)后DCIS患者術(shù)后(包括保乳手術(shù)及全乳切除術(shù))可考慮通過芳香化酶抑制劑預(yù)防并降低對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。具體參照本章2.3預(yù)防性 治療。3.2.3 靶向治療 對(duì)于HER-2陽性的DCIS患者，目前各指南均未推薦輔助抗HER-2靶向治療。NSABP B-43Ⅲ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)入組2 000例接受乳房腫塊切除術(shù)和放療的HER-2陽性DCIS患者，隨機(jī)進(jìn)入放療＋曲妥珠單抗治療組或者單純放療組，隨訪結(jié)果尚未公布。4 原位癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和處理 全球范圍多項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究提示，保乳手術(shù)組的8~10年局部復(fù)發(fā)率為4%~20%，全乳切除術(shù)組為2%~9%，但保乳手術(shù)組+放療后的局部復(fù)發(fā)率可降低至與全乳切除術(shù)相同或略低水平。許多因素決定局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)：腫塊可觸及、體積大、分級(jí)高、切緣距離腫瘤近或切緣陽性、年齡小于50歲或者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)高。美國南加州大學(xué)提出根據(jù)van Nuys預(yù)后指數(shù)(van Nuys prognostic index，VNPI)判定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)， 其中包括：腫瘤大小、邊緣、核分級(jí)和壞死以及患者年齡(評(píng)分：4～12分)。目前關(guān)于VNPI 的研究尚沒有前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，現(xiàn)有試驗(yàn)的研究結(jié)果存在不一致性，故VNPI并未被眾多學(xué)者 所認(rèn)可。 臨床上，對(duì)單純的LCIS，應(yīng)進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的隨訪。而手術(shù)治療后的DCIS患者，則應(yīng)接受每6~12個(gè)月1次的病情隨訪和體格檢查，持續(xù)5 年后改為每年1次。每12個(gè)月應(yīng)進(jìn)行1次乳房X線攝片(保乳手術(shù)患者放療后每6~12個(gè)月1次)及乳腺超聲檢查。對(duì)于乳腺原位癌，復(fù)發(fā)中約一半是乳腺浸潤性癌，一半仍為原位癌。 對(duì)復(fù)發(fā)后仍為原位癌的患者，則仍按照原位癌治療。而復(fù)發(fā)為浸潤性癌的患者，則按照浸潤性癌的原則進(jìn)行處理(包括淋巴結(jié)分期)，本節(jié)不作贅述。5 乳腺DCIS治療方式選擇的參考——VNPI (附錄Ⅸ) 國外某些學(xué)者采用VNPI作為一個(gè)客觀的指標(biāo)以協(xié)助臨床醫(yī)生對(duì)DCIS治療方式進(jìn)行決策。VNPI對(duì)DCIS按腫瘤大小、患者年齡、手術(shù)切緣、腫瘤細(xì)胞核分級(jí)4個(gè)方面綜合考慮，每一方面評(píng)分分為1分(最佳)至3分(最差)，4個(gè)方面總分由最低的4分(最佳)至最高的12分(最差)。VNPI 10～12分者建議行全乳切除術(shù)，VNPI 4～6分者可行單純局部切除術(shù)，而VNPI 7～9分者則建議行局部廣泛切除聯(lián)合全乳放療。VNPI 的具體評(píng)分方法詳見附錄Ⅸ。注：目前對(duì)于VNPI的臨床應(yīng)用價(jià)值仍有爭(zhēng)議，在此僅供臨床醫(yī)師參考。

乳腺原位癌的概念盡管提出已久，但鑒于目前對(duì)其生物學(xué)行為及自然病史仍不完全明了，過去的幾十年里，在篩查、診斷和治療等方面存在著較大的爭(zhēng)議。本文試圖就乳腺原位癌的管理達(dá)成一些共識(shí)，便于臨床醫(yī)師參考。1 乳腺原位癌的診斷1.1 定義與分類1.1.1 小葉原位癌 經(jīng)典型小葉原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)中的小葉內(nèi)終末導(dǎo)管或腺泡呈實(shí)性膨大，其中充滿均勻一致的腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞體積小而一致，黏附性差。細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)均勻，核仁不明顯。細(xì)胞質(zhì)淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致細(xì)胞核偏位呈印戒細(xì)胞樣，細(xì)胞質(zhì)也可透亮。LCIS包括多種亞型：多形性型、旺熾型、透明型、肌樣細(xì)胞型等。其中較為重要的是多形性亞型。多形性LCIS中的腫瘤細(xì)胞粘附性差，細(xì)胞核顯著增大，有明顯的多形性，可有顯著的核仁和核分裂象，有時(shí)可見粉刺樣壞死或鈣化，需與高級(jí)別導(dǎo)管原位癌鑒別。非典型性小葉增生(atypical lobular hyperplasia，ALH)和LCIS在形態(tài)學(xué)上具有相似之處，但累犯終末導(dǎo)管小葉單位(terminal ductal lobular unit，TDLU)的程度不同。當(dāng)TDLU單位中小于等于50%的腺泡被診斷性細(xì)胞所充滿并擴(kuò)張時(shí)可診斷為LCIS，小于50%時(shí)則診斷為ALH。1.1.2 DCIS DCIS又稱導(dǎo)管內(nèi)癌，為非浸潤性癌，多數(shù)發(fā)生于TDLU，也可發(fā)生于大導(dǎo)管，是局限于乳腺導(dǎo)管內(nèi)的原位癌。典型的DCIS在鉬靶上多表現(xiàn)為不伴腫塊的簇狀微小鈣化灶，惡性鈣化還可表現(xiàn)為細(xì)小點(diǎn)樣、線狀、分支狀鈣化等。 在實(shí)際工作中，多采用以核分級(jí)為基礎(chǔ)， 兼顧壞死、核分裂象以及組織結(jié)構(gòu)的分級(jí)模式，將DCIS分為3級(jí)，即低級(jí)別、中級(jí)別和高級(jí)別。高級(jí)別DCIS往往由較大的多形性細(xì)胞構(gòu)成，核仁明顯、核分裂象常見。管腔內(nèi)常出現(xiàn)伴有大量壞死碎屑的粉刺樣壞死，但腔內(nèi)壞死不是診斷高級(jí)別導(dǎo)管原位癌的必要條件；低級(jí)別DCIS由小的單形性細(xì)胞組成，細(xì)胞核圓形， 大小一致，染色質(zhì)均勻，核仁不明顯，核分裂象少見。腫瘤細(xì)胞排列成僵直搭橋狀、微乳頭狀、篩狀或?qū)嶓w狀；中級(jí)別DCIS結(jié)構(gòu)表現(xiàn)多樣, 細(xì)胞異型性介于高級(jí)別和低級(jí)別DCIS 之間。1.2 自然病程和預(yù)后1.2.1 發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn) LCIS發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，具有癌變間期長，雙側(cè)乳房，多個(gè)象限發(fā)病的特點(diǎn)。一些研究發(fā)現(xiàn)，在診斷為ALH和LCIS的婦女中，終生發(fā)生癌變的概率為5%~32%，平均癌變率為8%。LCIS癌變發(fā)生于雙側(cè)乳房的機(jī)會(huì)均等，而不僅僅局限于原發(fā)LCIS部位。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為LCIS是癌變的危險(xiǎn)因素，有些研究則認(rèn)為LCIS是癌前病變。有研究顯示LCIS多數(shù)進(jìn)展為浸潤性小葉癌，但是也可進(jìn)展為浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)，是一個(gè)值得重視的癌前病變，對(duì)其治療需要更有效而確切的方法。 DCIS被普遍認(rèn)為是IDC的前驅(qū)病變，DCIS 不經(jīng)治療最終可能會(huì)發(fā)展為IDC。對(duì)最初誤診為良性病變而導(dǎo)致未能獲得治療的DCIS研究顯示：從DCIS進(jìn)展為IDC的比例為14%~53%。1.2.2 發(fā)展為浸潤性癌的危險(xiǎn)因素 有關(guān)LCIS發(fā)展為浸潤性癌的危險(xiǎn)因素研究較少，可能與患者年齡、種族和手術(shù)方式有關(guān)；此外，一些研究表明有乳腺癌家族史的LCIS患者，發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)增加。 DCIS進(jìn)展為浸潤性癌的危險(xiǎn)因素與患者年齡、腫瘤體積、切緣狀況及組織病理學(xué)分級(jí) 有關(guān)。1.3 診斷1.3.1 小葉原位癌的診斷 LCIS可無任何臨床癥狀，亦可沒有乳房腫塊、乳頭溢液、乳頭腫脹、皮膚改變等體征， 有時(shí)僅有類似增生樣改變。依據(jù)中國女性乳腺特點(diǎn)，應(yīng)完善乳腺鉬靶、乳腺超聲檢查，必要時(shí)可行乳腺M(fèi)RI；擬行保乳手術(shù)患者，術(shù)前必須行乳腺鉬靶。在乳腺鉬靶攝片發(fā)現(xiàn)有鈣化、腫塊、結(jié)構(gòu)紊亂后，進(jìn)行粗針穿刺活檢(包括空芯針穿刺以及真空輔助穿刺活檢)或開放活檢均可被診斷。如穿刺活檢提示為LCIS患者，需行開放活檢以除外DCIS及浸潤癌。但如果是因篩查發(fā)現(xiàn)鈣化而進(jìn)行的粗針穿刺活檢，并且在單條穿刺組織中發(fā)現(xiàn)的普通型LCIS僅累犯小于4 個(gè)TDLU，則可以進(jìn)行常規(guī)的影像學(xué)隨訪而不行開放活檢。LCIS亦有因其他乳房病變進(jìn)行手術(shù)活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。典型的LCIS與低級(jí)別的DCIS很相似，可采用E-鈣黏蛋白及P120免疫組化染色來鑒別。1.3.2 導(dǎo)管原位癌的診斷 依據(jù)中國女性乳腺特點(diǎn)，應(yīng)完善乳腺鉬靶、乳腺超聲檢查，必要時(shí)可行乳腺M(fèi)RI；擬行保乳手術(shù)的患者，術(shù)前必須行乳腺鉬靶診斷。至少有90%的DCIS是在鉬靶篩查中被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)表現(xiàn)為微小鈣化灶，部分表現(xiàn)為微小鈣化灶腫塊影或致密影，約10%患者有可觸及的腫塊，約6%患者鉬靶表現(xiàn)為假陰性。DCIS 的典型MRI表現(xiàn)為沿導(dǎo)管分布的導(dǎo)管樣或段樣成簇小環(huán)狀強(qiáng)化，也可表現(xiàn)為局灶性、區(qū)域性或彌漫性強(qiáng)化，孤立性或多發(fā)性腫塊。B超下DCIS多表現(xiàn)為邊界不清的腫塊，內(nèi)部呈低回聲，腫塊內(nèi)多具有彌漫、成堆或簇狀分布的針尖樣、顆粒狀鈣化，腫塊內(nèi)血流多較豐富。粗針穿刺活檢及開放活檢都是獲取DCIS組織學(xué)診斷的手段，但穿刺活檢提示為DCIS患者，需行開放活檢以排除浸潤癌。穿刺為DCIS患者中25%有IDC成分；穿刺結(jié)果為LCIS患者中，開放活檢后17%~27%病理升級(jí)為DCIS或浸潤性癌。因此建議穿刺活檢后行開放活檢。2 LCIS初診的治療2.1 手術(shù)治療 空芯針穿刺活檢發(fā)現(xiàn)ALH和LCIS后需行病灶切除活檢是目前多數(shù)研究結(jié)果的共識(shí)，其主要目的是為了最大限度地降低DCIS和浸潤性癌的共存風(fēng)險(xiǎn)。 多形性LCIS可能有與DCIS相似的生物學(xué)行為，臨床醫(yī)生可以考慮病灶完整切除及切緣陰性，但是這樣保證切緣陰性的手術(shù)其有效性仍缺乏臨床數(shù)據(jù)。LCIS與IDC或DCIS并存并非保乳的禁忌證，腫瘤切緣檢出LCIS時(shí)，通過廣泛局部切除以獲得陰性切緣仍缺乏依據(jù)。2.2 非手術(shù)治療 LCIS患者病灶切除后，如果沒有合并其他癌變，可以考慮觀察治療。此外，放射治療是不推薦的，也沒有數(shù)據(jù)支持對(duì)多形性LCIS進(jìn)行放射治療。2.3 預(yù)防性治療2.3.1 藥物預(yù)防性治療 2013年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO) 發(fā)布了藥物預(yù)防乳腺癌的更新指南。主要推薦意見如下： 他莫昔芬(20 mg/天，口服5年)被認(rèn)為是絕經(jīng)前、后婦女降低浸潤性、ER陽性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的選擇。他莫昔芬結(jié)合雌激素受體檢測(cè)，目前是預(yù)防ER 陽性乳腺癌的有效選擇。 雷洛昔芬(60 mg/天，口服5年)也被認(rèn)為是降低浸潤性、ER 陽性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的選擇，同樣結(jié)合雌激素受體檢測(cè)，但僅適用于絕經(jīng)后 婦女 。 依西美坦(25 mg/天，口服5年)和阿那曲唑(1 mg/天，口服5年)被認(rèn)為是絕經(jīng)后婦女降低浸潤性、ER 陽性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的另一種選擇。依西美坦和阿那曲唑均為芳香化酶抑制劑，是降低絕經(jīng)后婦女雌激素水平的一類藥物，ER陽性乳腺癌患者術(shù)后使用可降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。MAP.3試驗(yàn)中位隨訪3年的結(jié)果顯示，依西美坦使絕經(jīng)后ER陽性高危婦女浸潤性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低65%。IBIS-Ⅱ研究中位隨訪5年的數(shù)據(jù)中，阿那曲唑組乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組降低53%。本次推薦是基于以上兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。 針對(duì)35歲以上、有發(fā)生乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)(包括既往手術(shù)證實(shí)為乳腺小葉不典型增生、導(dǎo)管不典型增生、小葉原位癌及導(dǎo)管原位癌)的女性， 都可以考慮以上4種藥物的使用可能，討論可基于危險(xiǎn)因素例如年齡、家族史、藥物史和生育史等。 2014年NCCN降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)指南同樣將他莫昔芬作為絕經(jīng)前乳腺癌高危女性預(yù)防用藥的1類推薦藥物，將他莫昔芬、雷洛昔芬、依西美坦及阿那曲唑作為絕經(jīng)后乳腺癌高危婦女預(yù)防用藥的1類推薦藥物。2.3.2 預(yù)防性雙乳切除術(shù) 對(duì)于具有乳腺癌高危因素的女性來說，預(yù)防性雙乳切除術(shù)可降低90%~95%的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。LCIS作為乳腺癌的一項(xiàng)高危因素，可以結(jié)合患者的其他風(fēng)險(xiǎn)因素(如家族史，有關(guān)BRCA基因突變等)行預(yù)防性雙乳切除。但此種手術(shù)在目前必須經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3 導(dǎo)管原位癌初診的治療3.1 局部治療3.1.1 手術(shù)3.1.1.1 全乳切除術(shù) 全乳切除術(shù)對(duì)98%的DCIS患者是一種治愈性處理方法，一組統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，病灶小于10 mm的患者中，行全乳切除術(shù)的約占10%，而大于20 mm的患者中約占72%；并且在低級(jí)別和高級(jí)別DCIS中，分別有約11%和約54%的患者行全乳切除術(shù)。雖然無臨床研究評(píng)價(jià)全乳切除在DCIS中的療效，但NCCN專家委員會(huì)仍考慮其可有效降低局部復(fù)發(fā)率。3.1.1.2 腫物局部擴(kuò)大切除術(shù) 近來的研究發(fā)現(xiàn)，腫塊切除(不包括腋窩淋巴結(jié)清掃)+全乳放療(NCCN指南Ⅰ類推薦)與乳房切除術(shù)有相似的生存率。愿行保乳手術(shù)的患者，如切緣陽性可再次擴(kuò)大切除，乳房腫瘤切除術(shù)不能做到切緣陰性時(shí)應(yīng)行全乳切除。在全乳切除或腫瘤再次擴(kuò)大切除時(shí)發(fā)現(xiàn)有浸潤性病變的患者，應(yīng)按照浸潤性癌的原則進(jìn)行處理(包括淋巴結(jié)分期)。陰性切緣的定義目前仍存在爭(zhēng)議。目前NCCN專家共識(shí)認(rèn)為，切緣小于1 mm 是不夠的。2015年St. Gallen共識(shí)則認(rèn)為IDC的陰性切緣定義(即腫瘤切緣墨汁染色陰性)同樣適用于DCIS?；仡櫺匝芯勘砻鲾U(kuò)大切緣(大于10 mm) 不能進(jìn)一步降低保乳手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療的局部復(fù)發(fā)率。3.1.1.3 前哨淋巴結(jié)活檢 對(duì)于明顯為單純DCIS的患者，在明確診斷沒有浸潤性癌以及不存在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，不應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全腋窩淋巴結(jié)清掃。然而，仍有一小部分明顯為單純導(dǎo)管原位癌的患者最后在進(jìn)行手術(shù)時(shí)被發(fā)現(xiàn)為浸潤性癌。因此，如果明顯為單純導(dǎo)管原位癌的患者準(zhǔn)備接受全乳切除術(shù)或進(jìn)行保乳手術(shù)，為避免手術(shù)部位(如腫瘤位于乳腺腋尾部)對(duì)將來前哨淋巴結(jié)活檢可能帶來的影響， 可考慮在手術(shù)當(dāng)時(shí)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢。結(jié)合國內(nèi)部分醫(yī)院尚不能做連續(xù)切片的實(shí)際情況， 前哨淋巴結(jié)活檢尤為必須。對(duì)于準(zhǔn)備接受全乳切除的患者這一點(diǎn)則更為重要。3.1.2 放療 導(dǎo)管原位癌保乳手術(shù)后行全乳放療可以降低約50%的同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)臨床醫(yī)師評(píng)估為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)“低”的患者，可僅行保乳手術(shù)而不接受放療(NCCN指南2B類推薦)。目前僅有回顧性研究支持這一觀點(diǎn)，而且研究的長期隨訪結(jié)果顯示，按危險(xiǎn)度分組可能僅篩選出部分復(fù)發(fā)時(shí)間點(diǎn)延遲的患者，而非低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者。即便是部分中?；虻臀５幕颊撸暖熀蟮木植繌?fù)發(fā)率顯著低于未放療的患者。3.2 系統(tǒng)性治療3.2.1 化療 目前未見關(guān)于DCIS患者進(jìn)行化療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)報(bào)道，因此化療未證明對(duì)于DCIS患者的臨床管理有明確作用。3.2.2 內(nèi)分泌治療3.2.2.1 SERM 以下情形考慮采用他莫昔芬治療5年以降低保乳手術(shù)后同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)： ⑴接受保乳手術(shù)(腫塊切除術(shù))加放療的患者，尤其是ER陽性的導(dǎo)管原位癌患者；ER 陰性的導(dǎo)管原位癌患者他莫昔芬治療效果尚 不確定。 ⑵僅接受保乳手術(shù)的患者。對(duì)于接受全乳切除術(shù)的DCIS患者術(shù)后可通過口服他莫昔芬或雷洛昔芬來降低對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。但需權(quán)衡化學(xué)預(yù)防的臨床獲益與不良反應(yīng)。3.2.2.2 芳香化酶抑制劑 絕經(jīng)后DCIS患者術(shù)后(包括保乳手術(shù)及全乳切除術(shù))可考慮通過芳香化酶抑制劑預(yù)防并降低對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。具體參照本章2.3預(yù)防性 治療。3.2.3 靶向治療 對(duì)于HER-2陽性的DCIS患者，目前各指南均未推薦輔助抗HER-2靶向治療。NSABP B-43Ⅲ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)入組2 000例接受乳房腫塊切除術(shù)和放療的HER-2陽性DCIS患者，隨機(jī)進(jìn)入放療＋曲妥珠單抗治療組或者單純放療組，隨訪結(jié)果尚未公布。4 原位癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和處理 全球范圍多項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究提示，保乳手術(shù)組的8~10年局部復(fù)發(fā)率為4%~20%，全乳切除術(shù)組為2%~9%，但保乳手術(shù)組+放療后的局部復(fù)發(fā)率可降低至與全乳切除術(shù)相同或略低水平。許多因素決定局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)：腫塊可觸及、體積大、分級(jí)高、切緣距離腫瘤近或切緣陽性、年齡小于50歲或者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)高。美國南加州大學(xué)提出根據(jù)van Nuys預(yù)后指數(shù)(van Nuys prognostic index，VNPI)判定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)， 其中包括：腫瘤大小、邊緣、核分級(jí)和壞死以及患者年齡(評(píng)分：4～12分)。目前關(guān)于VNPI 的研究尚沒有前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，現(xiàn)有試驗(yàn)的研究結(jié)果存在不一致性，故VNPI并未被眾多學(xué)者 所認(rèn)可。 臨床上，對(duì)單純的LCIS，應(yīng)進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的隨訪。而手術(shù)治療后的DCIS患者，則應(yīng)接受每6~12個(gè)月1次的病情隨訪和體格檢查，持續(xù)5 年后改為每年1次。每12個(gè)月應(yīng)進(jìn)行1次乳房X線攝片(保乳手術(shù)患者放療后每6~12個(gè)月1次)及乳腺超聲檢查。對(duì)于乳腺原位癌，復(fù)發(fā)中約一半是乳腺浸潤性癌，一半仍為原位癌。 對(duì)復(fù)發(fā)后仍為原位癌的患者，則仍按照原位癌治療。而復(fù)發(fā)為浸潤性癌的患者，則按照浸潤性癌的原則進(jìn)行處理(包括淋巴結(jié)分期)，本節(jié)不作贅述。5 乳腺DCIS治療方式選擇的參考——VNPI (附錄Ⅸ) 國外某些學(xué)者采用VNPI作為一個(gè)客觀的指標(biāo)以協(xié)助臨床醫(yī)生對(duì)DCIS治療方式進(jìn)行決策。VNPI對(duì)DCIS按腫瘤大小、患者年齡、手術(shù)切緣、腫瘤細(xì)胞核分級(jí)4個(gè)方面綜合考慮，每一方面評(píng)分分為1分(最佳)至3分(最差)，4個(gè)方面總分由最低的4分(最佳)至最高的12分(最差)。VNPI 10～12分者建議行全乳切除術(shù)，VNPI 4～6分者可行單純局部切除術(shù)，而VNPI 7～9分者則建議行局部廣泛切除聯(lián)合全乳放療。VNPI 的具體評(píng)分方法詳見附錄Ⅸ。注：目前對(duì)于VNPI的臨床應(yīng)用價(jià)值仍有爭(zhēng)議，在此僅供臨床醫(yī)師參考。