泰興市人民醫(yī)院

抗血栓藥物，是預防及治療血栓性疾病的重要藥物。隨著抗血栓藥物的廣泛應用，抗血栓藥物相關出血的發(fā)生率逐年增高?？鼓幬铩⒖寡“寰奂幬锛叭芩ㄋ幬?，均可引起皮下出血、消化道出血甚至顱內出血，造成致死或致殘的不良結局。近日，我國最新發(fā)布《中國抗血栓藥物相關出血診療規(guī)范專家共識》，包括?抗血栓藥物監(jiān)測、出血評估、出血逆轉治療及重啟抗血栓治療?4個部分，共14條規(guī)范(圖1)，以下為重點內容摘要?？寡ㄋ幬镏委煹谋O(jiān)測PART01規(guī)范1臨床醫(yī)師應熟練掌握抗血栓藥物的藥理學特征?？鼓幬锟赏ㄟ^抑制凝血因子的活性影響凝血瀑布的形成，從而發(fā)揮抗凝作用。按照作用機制不同，抗凝藥物可分為4大類：維生素K拮抗劑、間接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑及Xa因子抑制劑。抗血小板聚集藥物可通過多種機制抑制血小板聚集，主要包括環(huán)氧化酶抑制劑、二磷酸腺苷受體拮抗劑及血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等。溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinanttissueplasminogenactivator，r-tPA)。因降纖藥物對抗血栓治療缺乏有力的循證依據(jù)，故本文不作推薦。規(guī)范2臨床醫(yī)師應熟練掌握抗血栓藥物的監(jiān)測方法?？寡ㄋ幬锸欠衿鹦?、維持劑量是否安全，需要進行實驗室監(jiān)測。所有抗血栓藥物相關出血的患者均需檢測血常規(guī)并篩查凝血功能。常規(guī)凝血功能篩查至少包括：凝血酶原時間(prothrombintime，PT)、部分活化凝血酶原時間(activatedpartialthromboplastintime，APTT)、凝血酶時間(thrombintime，TT)及血漿纖維蛋白原。因為不同類型抗血栓藥物的作用機制不同，因此藥物起效后對凝血功能指標造成的影響也有所不同，醫(yī)師可根據(jù)指標的變化判斷藥物是否起效或過量(表2)。?如需調整抗血栓藥物的劑量，則需選擇標準化及穩(wěn)定性較高的凝血功能指標作為依據(jù)(表3)?？寡ㄋ幬锵嚓P出血的評估PART02規(guī)范3臨床醫(yī)師應盡快明確抗血栓藥物相關出血患者的現(xiàn)病史、既往史及用藥史。針對抗血栓藥物相關出血，采集患者病史應重點關注以下幾點：(1)現(xiàn)病史，本次出血的詳細病史，特別是多種機制導致的出血；(2)既往史，主要了解患者既往的血栓性疾病或出血性疾病史、藥物過敏史，判斷與藥物代謝有關的器官功能狀態(tài)；(3)用藥史,包括患者既往或正在使用的抗血栓藥物的種類及用法用量，特別是最近1次的抗血栓藥物使用時間及劑量；近期是否調整抗血栓藥物的種類及劑量；是否服用與抗血栓藥物發(fā)生相互作用的藥物；近期針對抗血栓藥物的監(jiān)測結果。規(guī)范4臨床醫(yī)師應準確評估抗血栓藥物相關出血的嚴重程度。依據(jù)2011年出血學術研究會(BARC)制定的出血分類標準，抗血栓藥物相關出血患者的預后與出血部位及出血量密切相關，其中0~2型為輕度出血，3~4型為嚴重出血，5型為致死性出血(表4)。準確判斷出血的嚴重程度有助于制定針對抗血栓藥物相關出血的治療方案。例如，對最后1次服用直接Ⅹa抑制劑超過2個半衰期的創(chuàng)傷性蛛網膜下腔出血患者，如出血量很少且神經系統(tǒng)檢查正常，可不需要進行逆轉；對卒中量表評分>22分的顱內大出血事件，現(xiàn)有證據(jù)顯示逆轉治療未使患者獲益。如胸腔、氣道、心包、腹腔、腹膜后及關節(jié)等關鍵部位的出血可能導致嚴重殘疾，需要進行外科手術止血；胃腸道出血不屬于關鍵部位出血，但可導致血流動力學不穩(wěn)定，可根據(jù)出血情況于24h內行內鏡檢查以探明出血原因，必要時可行內鏡下止血或介入治療。規(guī)范5對抗血栓藥物導致的非嚴重出血，在血栓形成高風險時可進行局部止血。針對血栓高風險且非嚴重出血的患者，不建議進行常規(guī)逆轉。非嚴重出血患者是否繼續(xù)維持抗血栓治療，應取決于患者的血栓風險、個人病史、出血程度及抗凝治療方案；如抗血栓治療屬于關鍵治療無法停止，可采取局部止血措施，如使用止血帶、止血敷料包扎、填塞等，并密切觀察后續(xù)出血情況再決定是否停止抗血栓治療及進行逆轉治療。規(guī)范6對抗血栓藥物導致的嚴重出血，應立即停用抗血栓藥物，并盡快止血及維持血流動力學穩(wěn)定。發(fā)生嚴重出血時，應立即停止使用抗血栓藥物。對于關鍵部位的出血，應盡早進行確切的止血治療，如加壓止血、介入止血、內鏡止血等。對于持續(xù)出血和(或)血流動力學不穩(wěn)定的患者，應積極進行抗休克治療。在進行容量復蘇的同時，需避免血液稀釋、低體溫、酸中毒等繼發(fā)因素加重凝血功能障礙。進行適當?shù)妮斞娲委熆商岣邍乐爻鲅颊叩纳媛剩⒔档驮俅纬鲅娘L險?？寡ㄋ幬锵嚓P出血的逆轉PART03規(guī)范7推薦應用凝血酶原復合物聯(lián)合維生素K逆轉華法林過量所致出血。華法林相關出血可能持續(xù)至發(fā)病后72h，因此一旦發(fā)生出血，須立即逆轉華法林的作用。能夠逆轉維生素K拮抗劑抗凝作用的常用藥物主要有3種：維生素K、凝血酶原復合物(prothrombincomplex，PCC)及新鮮冷凍血漿(freshfrozenplasma，F(xiàn)FP)，情況危急時可使用重組因子Ⅶa，但不推薦其作為急診逆轉抗凝的常規(guī)方法。一般維生素K靜脈給藥后6h，或口服給藥后12h，INR可恢復正常。對于需緊急逆轉的出血，則優(yōu)先選擇PCC。無PCC時，可選擇FFP。規(guī)范8推薦優(yōu)先使用魚精蛋白中和肝素類藥物。如需快速逆轉肝素，應立即停止肝素并開始使用硫酸魚精蛋白。魚精蛋白的給藥劑量應基于肝素使用時間計算(表7)。對于魚精蛋白無特殊監(jiān)測手段，但臨床可通過觀察患者出血情況及APTT的變化情況評價魚精蛋白的逆轉效果。規(guī)范9推薦使用特異性拮抗藥物或血液透析治療直接凝血酶抑制劑所致出血。直接凝血酶抑制劑主要包括口服用藥達比加群、靜脈用藥阿加曲班及比伐盧定。針對達比加群導致的出血，推薦如下處理流程：(1)停用達比加群；(2)評估最后1次給藥時間、劑量及腎功能，若發(fā)病前距離最后1次給藥超過了3~5個半衰期，則不推薦使用逆轉藥物；(3)推薦優(yōu)先選擇特異性拮抗劑進行逆轉，即給予依達賽珠單抗5g靜脈注射；如果沒有特異性拮抗劑，且服藥時間在2h以內，可考慮給予活性炭，標準的成人初始劑量為50~100g，然后每1、2或4h使用1次，每次12.5g/h；(4)對于清除緩慢或清除不完全等特殊情況(如腎功能障礙或腎衰竭)，可行血液透析。針對其他種類的直接凝血酶抑制劑如比伐盧定、阿加曲班等所致出血，還可嘗試PCC、活化凝血酶原復合物(aPCCs)及醋酸去氨加壓素(DDAVP)等進行逆轉，aPCCs使用劑量為25~50U/kg靜脈注射，DDAVP的使用劑量為0.3μg/kg靜脈注射。直接凝血酶抑制劑相關出血不推薦用rFⅦa或FFP治療。規(guī)范10推薦使用特異性拮抗藥物或凝血酶原復合物逆轉Xa因子抑制劑所致出血。直接Xa因子抑制劑主要包括利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班。對于直接Xa因子抑制劑過量導致的出血，推薦按照以下流程處理：(1)應首先停止用藥。(2)評估最后1次給藥時間、劑量及腎功能。如果在口服直接Xa因子抑制劑2h內，可考慮口服活性炭，標準成人初始劑量為50~100g，然后每1、2或4小時使用1次，每次12.5g/h。(3)使用四因子PCC25~50U/kg靜脈注射，如果四因子PCC不可用或患者對肝素過敏和(或)在過去12個月有肝素相關血小板減少癥，可使用三因子PCC靜脈注射(50U/kg)。(4)使用rhFⅦa靜脈注射，劑量為20~120μg/kg。(5)對阿哌沙班及利伐沙班導致的危及生命的出血，可使用直接Xa因子特異性抑制劑Andexanetalfa。規(guī)范11推薦使用纖維蛋白原替代治療及抗纖溶藥物逆轉溶栓藥物所致出血。溶栓藥物能夠降低血漿纖維蛋白原水平，一旦使用過量可能導致出血。溶栓后出血轉化一般發(fā)生在溶栓后36h內。因此，溶栓治療后至少48h內應密切觀察病情變化。實驗室監(jiān)測指標推薦血漿纖維蛋白原、纖維蛋白(原)降解產物(fibrin/fibrinogendegradationproducts，F(xiàn)DP)及D-二聚體等。對于溶栓藥物導致的出血，推薦以下處理流程：(1)立即停止使用溶栓藥物。(2)首選輸注冷沉淀(5~10U/次)或纖維蛋白制劑(2~4g/次)。1U冷沉淀由200ml血漿制備，含纖維蛋白原0.1~0.25g、因子Ⅷ80~100U、因子ⅩⅢ、血管性血友病因子及纖連蛋白等。(3)可使用氨甲環(huán)酸、氨基己酸等抗纖維蛋白溶解藥。氨甲環(huán)酸體外活性大約是氨基己酸的10倍，半衰期為120min，可口服或靜脈注射/滴注，靜脈滴注一般成人1次0.25~0.5g，或10~15mg/kg靜脈注射持續(xù)20min；或氨基己酸5g靜脈注射，有泌尿道出血的患者禁用。(4)若存在因子ⅩⅢ缺乏，則治療劑量約為0.1U/kg。規(guī)范12推薦在血小板功能監(jiān)測的指導下對抗血小板聚集藥物相關出血進行逆轉治療。按照藥物作用可將抗血小板聚集藥物分為可逆性及不可逆性兩類。可逆性抗血小板聚集藥物經過3~5個半衰期，血小板功能即可恢復正常。不可逆性抗血小板聚集藥物除抑制循環(huán)中的血小板功能外，對巨核細胞及新生血小板的功能也會產生影響。臨床目前沒有特定的“逆轉”藥物能真正抵消抗血小板聚集藥物的效果。對于抗血小板聚集藥物導致的嚴重出血，推薦以下處理流程：(1)盡可能行血小板功能監(jiān)測以明確抗血小板聚集藥物效能[TEG血小板圖法、LTA法、血小板功能測定(PFA)等]；明確血小板功能異常后，可進行血小板輸注以逆轉出血。(2)去氨加壓素已被證明可用于正在服用阿司匹林或氯吡格雷的出血患者，能改善患者的血小板功能，使用劑量為0.3μg/kg，用生理鹽水稀釋到50~100ml，在15~30min內靜脈滴注，視病情間隔6~12h重復給藥1~2次。(3)rFⅦa能在血小板表面促進凝血酶生成，可用于嚴重缺乏GPⅡb/Ⅲa的血小板無力癥(Glanzmann病)患者，推薦使用劑量為90μg/kg，可間隔3h重復給藥，2~3次可達止血效果。規(guī)范13對需要手術治療的抗血栓藥物相關出血，應盡快進行逆轉治療。對于抗血栓藥物導致的大出血，或者正在接受抗血栓治療的患者發(fā)生大出血，如需進行手術止血，應盡快逆轉抗血栓藥物的作用，以減少手術中出血，提高止血成功率。不同抗血栓藥物導致的血凝學異常對手術的影響也不同。研究顯示，正在接受阿司匹林治療的患者發(fā)生嚴重創(chuàng)傷甚至腦外傷時，病死率不會增高，但輸血量明顯增加，而正在接受氯吡格雷治療的患者如發(fā)生嚴重創(chuàng)傷，其病死率會明顯增高。因此，接受過抗血小板聚集藥物治療的患者如發(fā)生需要手術治療的出血，應立即輸注血小板。對于正在接受口服抗凝治療并發(fā)生腦出血的患者，華法林與DOAC均是導致腦出血量增加的重要因素，需要立即進行逆轉治療。華法林可導致出血患者的死亡風險提高至少3倍，而DOAC對腦出血患者的病死率未見明顯影響，但會導致手術治療需求的增加。抗血栓藥物治療的重啟PART04規(guī)范14應在控制出血后全面評估患者形成血栓和(或)再次出血的風險，確定重啟抗血栓治療的最佳時機。出血及缺血事件風險因素的重疊為臨床抗血栓治療帶來了較大的出血風險。多數(shù)情況下，出血事件糾正后重啟抗血栓治療可帶來臨床獲益。重啟抗血栓藥物治療之前，臨床醫(yī)師應全面評估患者重啟抗血栓治療的臨床凈獲益(表8)，并與患者積極溝通，共同決定重啟抗血栓治療的時機。對于消化道大出血已被控制且無抗凝禁忌證者，通常在7~14d重啟抗凝，年齡>75歲患者首選DOAC。顱內出血已被控制且無抗凝禁忌證者，通常在4~8周重啟抗凝，啟動抗凝前應再次行CT/MRI檢查。機械性心臟瓣膜患者因心源性栓塞風險高，建議盡早重啟抗凝治療。針對尚無循證證據(jù)的出血情況，可在全面評估患者病情后，經多學科會診共同決定重啟抗凝治療的時機。數(shù)智整理自：中國醫(yī)藥教育協(xié)會血栓與止血危重病專業(yè)委員會.中國抗血栓藥物相關出血診療規(guī)范專家共識.解放軍醫(yī)學雜志.2022,47(12):1169-1179.

常用的抗焦慮藥物有苯二氮?類藥物和5-HT1A受體部分激動劑。常用的抗抑郁藥物包括選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、去甲腎上腺素及特異性5-HT能抗抑郁劑（NaSSAs）、三環(huán)類和雜環(huán)類藥物（TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、可逆性單胺氧化酶A抑制劑（RIMAs）。此外還有抗焦慮和抗抑郁的復合制劑，如氟哌噻噸美利曲辛。一、5-HT再攝取抑制劑5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）為一線用藥，主要有氟西?。‵luoxetine）、帕羅西汀（Paroxetine）、舍曲林（Sertraline）、氟伏沙明（Flovoxamine）、西酞普蘭（Citalopram）、艾司西酞普蘭（Escitalopram）。5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）的適應證包括抑郁障礙、廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、社交焦慮障礙、強迫障礙、創(chuàng)傷性應激障礙。禁忌證包括對藥物過敏者、嚴重肝腎病及孕婦慎用；禁與MAOIs、氯米帕明、色氨酸聯(lián)用。5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）常見的不良反應包括以下幾種。胃腸道不良反應常見惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、便秘；神經系統(tǒng)不良反應常見頭疼、頭暈、焦慮、緊張、失眠、乏力、困倦、口干、多汗、震顫、痙攣發(fā)作、興奮、轉躁；過敏反應以皮疹多見。性功能障礙常見陽痿、射精延緩、性感缺失；其他不良反應包括罕見低鈉血癥、白細胞減少。表：常用的SSRIs類藥物比較二、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）常用的藥物有文拉法辛（Venlafaxine）和度洛西?。―uloxetine）。該類藥物起效較快，有明顯的抗抑郁劑抗焦慮作用。SNRIs類藥物禁忌證包括嚴重肝腎疾病、高血壓、癲癇患者應慎用。禁與MAOIs和其他5-HT激活藥聯(lián)用，避免出現(xiàn)中樞5-羥色胺綜合征。該類藥物常見的不良反應可見惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、疲乏、出汗、嗜睡等。表：常用SNRIs類藥物比較三、去甲腎上腺素及特異性5-HT能抗抑郁劑常用的去甲腎上腺素及特異性5-HT能抗抑郁劑（NaSSAs）藥物有米氮平。該藥無明顯抗膽堿能作用和胃腸道癥狀，對性功能幾乎沒有影響，改善睡眠障礙，有促進食欲的作用。適用于明顯焦慮、激越、失眠的患者。推薦劑量為30mg/d，必要時可增至45mg/d，晚上服用。米氮平常見的不良反應有鎮(zhèn)靜、倦睡、頭暈、疲乏、口干、食欲和體重增加。少見有心悸、低血壓、皮疹、震顫和水腫。該藥的禁忌證包括嚴重心、肝、腎病，白細胞偏低的患者慎用。不宜與乙醇、苯二氮卓類和其他抗抑郁藥物聯(lián)用。禁與MAOIs和其他5-HT激活藥聯(lián)用，避免出現(xiàn)中樞5-羥色胺綜合征。表：常用NaSSAs類藥物比較四、傳統(tǒng)抗抑郁藥物傳統(tǒng)的抗抑郁藥物有三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）和四環(huán)類。常見的TCAs藥物例如阿米替林（amitriptyline）、米帕明（imipramine）、氯米帕明（clomipramine）、多塞平（doxepine）。常見四環(huán)類藥物有馬普替林（maprotiline）。表：傳統(tǒng)抗抑郁藥物比較TCAs的不良反應包括：①中樞神經系統(tǒng)：過度鎮(zhèn)靜、失眠、驚厥、記憶力減退、轉為躁狂發(fā)作；②心血管：體位性低血壓、心動過速、傳導阻滯、有可能出現(xiàn)心源性猝死；③抗膽堿能：口干、視物模糊、便秘、排尿困難；④其他：體重增加、性功能障礙。五、苯二氮?類藥物苯二氮?類藥物短期使用時可用于應激所致GAD樣反應，嚴重的焦慮、驚恐發(fā)作，需要盡快控制焦慮癥狀等。該類藥物的不良反應包括鎮(zhèn)靜、肌肉松弛及呼吸抑制，過量使用時可導致共濟失調。此外，該類藥物容易產生耐受性，不宜單一長期使用，尤其是短效苯二氮?類藥物。表：常用苯二氮?類藥物比較六、5-HT1A受體部分激動劑5-HT1A受體部分激動劑為抗焦慮藥物，常用的有丁螺環(huán)酮（15-30mg/d）和坦度螺酮（30-60mg/d）。該類藥物的優(yōu)點為不良反應輕微，沒有依賴性和耐藥性，缺點為起效較慢。適用于慢性焦慮。藥物治療技巧1、驚恐障礙的藥方：一線用藥包括SSRI、BZ、SNRI。二線用藥包括加巴噴丁/普加巴林、MAOI、三環(huán)類、米氮平、曲唑酮。輔助治療包括安眠藥、認知行為療法、SDA/DPA、拉莫三嗪、托吡酯。2、廣泛性焦慮障礙的治療藥方：一線用藥包括SSRI、BZ、SNRI、丁螺環(huán)酮。二線用藥包括加巴噴丁/普加巴林、三環(huán)類、米氮平、曲唑酮。輔助治療包括安眠藥、認知行為療法、SDA/DPA。圖：抑郁的治療流程圖：焦慮的治療流程焦慮和抑郁藥物治療的時候，在開始治療階段需要注意對患者進行關于服藥的患者教育，從低劑量開始，滴定加量。1-2周時評價耐受性、依從性和治療進展。一般4-6周后達到推薦劑量。達治療劑量后4-8周內，每2周評估一次，盡可能單一用藥，足劑量、足療程用藥。在藥物減停階段應逐漸減少藥物劑量，密切觀察。減藥過程中出現(xiàn)癥狀，應及時加回到之前的劑量。一般停藥通常需要數(shù)周時間或更長。圖：焦慮抑郁的初始治療及停藥在治療開始階段應注意：關于服藥的患者教育；低劑量開始，滴定加量；1-2周時評價耐受性、依從性和治療進展；4-6周后達推薦劑量；達治療劑量后4-8周內，每2周評估一次；盡可能單一用藥，足劑量、足療程。復制搜一搜劃線劃線并轉發(fā)