杭州市蕭山區(qū)第二人民醫(yī)院

剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠（cesarean scarpregnancy, CSP）是指受精卵著床于前次剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處的1種異位妊娠，是1個限時定義，僅限于早孕期（≤12周）；孕12周以后的中孕期CSP則診斷為“宮內(nèi)中孕，剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠，胎盤植入”，如并發(fā)有胎盤前置，則診斷為“宮內(nèi)中孕，剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠，胎盤植入，胎盤前置狀態(tài)”，到了中晚孕期則為胎盤植入及前置胎盤，即形成所謂的兇險性前置胎盤（pernicious placentaprevia）。由于CSP可以造成清宮手術(shù)中及術(shù)后難以控制的大出血、子宮破裂、周圍器官損傷，甚至切除子宮等，嚴重威脅婦女的生殖健康甚至生命，已引起臨床上的高度重視。 CSP的發(fā)生率為1∶2 216~1∶1 800，占有剖宮產(chǎn)史婦女的1.15%，占有前次剖宮產(chǎn)史婦女異位妊娠的6.1%[1-2]。目前，CSP 的發(fā)病機制尚不清楚，對CSP的診斷與治療在國內(nèi)外均無統(tǒng)一的標準和指南以及較好的循證醫(yī)學證據(jù)，缺乏大樣本量的隨機對照研究。鑒于CSP發(fā)生率逐漸升高及其所引起的嚴重并發(fā)癥，以及近幾年對CSP診治經(jīng)驗的積累及大量的臨床研究結(jié)果，有必要結(jié)合2012年中華醫(yī)學會計劃生育學分會制定的“CSP診治共識”[3]，改進并形成我國關(guān)于CSP診治的新的專家共識，以指導臨床工作，規(guī)范臨床診療行為。特別說明的是，本共識僅針對的是孕12周內(nèi)的早孕期CSP。1.臨床表現(xiàn) CSP早孕期無特異性的臨床表現(xiàn)，或僅有類似先兆流產(chǎn)的表現(xiàn)，如陰道少量流血、輕微下腹痛等[4]。2.診斷CSP的診斷方法首選超聲檢查，特別是經(jīng)陰道和經(jīng)腹超聲聯(lián)合使用，不僅可以幫助定位妊娠囊，更有利于明確妊娠囊與子宮前壁下段肌層及膀胱的關(guān)系。典型的超聲表現(xiàn)[5]為： （1）宮腔內(nèi)、子宮頸管內(nèi)空虛，未見妊娠囊； （2）妊娠囊著床于子宮前壁下段肌層（相當于前次剖宮產(chǎn)子宮切口部位），部分妊娠囊內(nèi)可見胎芽或胎心搏動； （3）子宮前壁肌層連續(xù)性中斷，妊娠囊與膀胱之間的子宮肌層明顯變薄、甚至消失； （4）彩色多普勒血流顯像（colorDoppler flow imaging，CDFI）顯示妊娠囊周邊高速低阻血流信號。當超聲檢查無法明確妊娠囊與子宮及其周圍器官的關(guān)系時，可進行MRI檢查。MRI檢查矢狀面及橫斷面的T1、T2加權(quán)連續(xù)掃描均能清晰地顯示子宮前壁下段內(nèi)的妊娠囊與子宮及其周圍器官的關(guān)系。但因為費用較昂貴，所以，MRI檢查不作為首選的診斷方法。血清β-hCG對于CSP的診斷并無特異性，有胎心的CSP血清β-hCG水平可以高過100 000 U/L。對于異常升高的β-hCG也要警惕是否合并妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤。β-hCG在治療后的隨診中評價治療效果時非常重要。3.分型 根據(jù)超聲檢查顯示的著床于子宮前壁瘢痕處的妊娠囊的生長方向以及子宮前壁妊娠囊與膀胱間子宮肌層的厚度進行分型[6]。此分型方法有利于臨床的實際操作。 Ⅰ型： （1）妊娠囊部分著床于子宮瘢痕處，部分或大部分位于宮腔內(nèi)，少數(shù)甚或達宮底部宮腔； （2）妊娠囊明顯變形、拉長、下端成銳角； （3）妊娠囊與膀胱間子宮肌層變薄，厚度>3 mm； （4）CDFI：瘢痕處見滋養(yǎng)層血流信號（低阻血流）。 Ⅱ型： （1）妊娠囊部分著床于子宮瘢痕處，部分或大部分位于宮腔內(nèi)，少數(shù)甚或達宮底部宮腔； （2）妊娠囊明顯變形、拉長、下端成銳角； （3）妊娠囊與膀胱間子宮肌層變薄，厚度≤3 mm； （4）CDFI：瘢痕處見滋養(yǎng)層血流信號（低阻血流）。 Ⅲ型： （1）妊娠囊完全著床于子宮瘢痕處肌層并向膀胱方向外凸； （2）宮腔及子宮頸管內(nèi)空虛； （3）妊娠囊與膀胱之間子宮肌層明顯變薄、甚或缺失，厚度≤3 mm； （4）CDFI：瘢痕處見滋養(yǎng)層血流信號（低阻血流）。 其中，Ⅲ型中還有1種特殊的超聲表現(xiàn)CSP，即包塊型，其聲像圖的特點[7]： （1）位于子宮下段瘢痕處的混合回聲（呈囊實性）包塊，有時呈類實性；包塊向膀胱方向隆起；（2）包塊與膀胱間子宮肌層明顯變薄、甚或缺失；（3）CDFI：包塊周邊見較豐富的血流信號，可為低阻血流，少數(shù)也可僅見少許血流信號、或無血流信號。包塊型多見于CSP流產(chǎn)后（如藥物流產(chǎn)后或負壓吸引術(shù)后）子宮瘢痕處妊娠物殘留并出血所致。 這種分型方法有別于2000年Vial等[8]的兩分法（內(nèi)生型和外生型）。后者根據(jù)妊娠囊植入子宮瘢痕處的程度和妊娠囊的生長方向進行分型，缺乏用于指導臨床治療的可以依據(jù)的數(shù)據(jù)及定量指標，不利于實際操作。4.鑒別診斷1. 子宮頸妊娠：為妊娠囊著床于子宮頸管內(nèi)，但子宮前壁下段的肌層連續(xù)性無中斷。盆腔檢查時，可發(fā)現(xiàn)子宮頸膨大，甚至可呈上小下大的葫蘆形，子宮頸可成紫藍色，但子宮頸外口閉合。鑒別時主要依據(jù)是否有剖宮產(chǎn)史，超聲檢查妊娠囊著床的位置能進一步明確診斷。當妊娠周數(shù)較大或包塊較大時，區(qū)分起來可能比較困難，如患者有剖宮產(chǎn)史，應(yīng)高度懷疑CSP。2. 宮內(nèi)妊娠難免流產(chǎn)：當宮內(nèi)妊娠難免流產(chǎn)時，宮內(nèi)妊娠囊向體外排出時暫時停留于前次剖宮產(chǎn)子宮瘢痕處，此時超聲檢查可以在子宮瘢痕部位見妊娠囊或混合回聲包塊。鑒別時要注意病史，如有腹痛、陰道流血、子宮頸口張開，多是宮內(nèi)早孕、難免流產(chǎn)。此外，超聲檢查需注意妊娠囊或包塊在子宮瘢痕處有無高速低阻血流、前次剖宮產(chǎn)子宮瘢痕處的肌層是否有連續(xù)性中斷。3. 妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤：CSP清宮不全或不全流產(chǎn)后殘留的妊娠物繼續(xù)生長在子宮前壁下段形成包塊，其超聲影像類似于妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的表現(xiàn)，如與肌層無明顯界線、局部肌層缺如或變薄、局部血流信號極其豐富、可探及高速低阻血流、甚至出現(xiàn)動靜脈瘺的花色血流信號等，易誤診為妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤。但CSP有明確的剖宮產(chǎn)史，常常有人工流產(chǎn)或藥物流產(chǎn)史，包塊位于子宮前壁下段、與子宮瘢痕關(guān)系密切，且血β-hCG 水平通常不會很高，很少超過100 000 U/L。結(jié)合病史和輔助檢查，應(yīng)首先考慮CSP的可能，不要盲目按照妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤進行化療[9]。5.治療 早孕期CSP作為1種特殊類型的異位妊娠，診治原則是：早診斷，早終止，早清除。早診斷是指對有剖宮產(chǎn)史的婦女再次妊娠時應(yīng)盡早行超聲檢查排除CSP。一旦診斷為CSP應(yīng)給出終止妊娠的醫(yī)學建議，并盡早清除妊娠物。如患者因自身原因堅決要求繼續(xù)妊娠，應(yīng)交待繼續(xù)妊娠可能發(fā)生的風險和并發(fā)癥，如前置胎盤、胎盤植入、子宮破裂等所致的產(chǎn)時或產(chǎn)后難以控制的大出血甚至子宮切除、危及生命等險惡結(jié)局，并簽署知情同意書。終止妊娠時應(yīng)盡可能遵循和選擇終止早孕的基本原則和方法，以減小損傷，盡可能保留患者的生育能力為目的。治療方法有藥物治療、手術(shù)治療或兩者的聯(lián)合。子宮動脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization，UAE)是用于輔助治療CSP的重要手段，與藥物治療或手術(shù)治療聯(lián)合可更有效地處理CSP。（一）藥物治療 目前，較為公認的治療藥物是甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），MTX 治療早孕期CSP 的適應(yīng)證： 1. 生命體征平穩(wěn)，血常規(guī)、肝腎功能基本正常。 2. 不愿意或不適合手術(shù)治療的早孕期CSP患者。孕周越小，β-hCG水平越低，成功率越高。 3. Ⅱ型和Ⅲ型CSP患者在行清宮手術(shù)或CSP妊娠物清除手術(shù)前的預處理，可及時阻止妊娠的進一步發(fā)展，降低術(shù)中出血的風險。 4. 手術(shù)治療后血β-hCG水平下降緩慢或再次升高，不適合再次手術(shù)的患者，可采用MTX 保守治療。 美國食品藥品管理局（FDA）關(guān)于單劑量MTX治療異位妊娠的標準是否適合CSP，目前尚無很好的循證醫(yī)學證據(jù)。臨床中，有MTX聯(lián)合UAE（MTX25 mg，分別雙側(cè)子宮動脈注射后栓塞，總量50 mg）、也有超聲引導下妊娠囊內(nèi)局部注射（25～50 mg）、或全身單劑量注射MTX（50 mg/m2）等方案治療CSP，研究結(jié)果顯示，無論單獨應(yīng)用MTX或聯(lián)合UAE，治療CSP具有一定的效果，但治療總時間長，并且有治療失敗的可能[10-11]，成功率在71%～83%[12]。MTX治療期間隨時會發(fā)生嚴重的子宮出血，需在有條件進一步處理的醫(yī)院進行。在藥物治療中須采用經(jīng)陰道彩超監(jiān)測妊娠囊或包塊周圍血流信號的變化，定期檢測血β-hCG水平，以了解治療效果。如治療效果滿意（每周檢測1次，每次β-hCG下降幅度>15%，可視為有效[13]），則血流明顯減少甚至消失，包塊明顯縮小。如血β-hCG 下降不滿意，或高速低阻血流信號持續(xù)存在，提示患者對MTX治療反應(yīng)差，可1周后增加藥物治療次數(shù)，或改變治療方法。應(yīng)用MTX保守治療的CSP患者，在血β-hCG下降至50 U/L或正常后可在B超監(jiān)護下行清宮手術(shù)以縮短治療時間，減少大出血的風險[14]。單純藥物治療不作為治療CSP的首選方案[15]。 （二）UAE 1.適應(yīng)證: （1）用于CSP終止妊娠的手術(shù)時或自然流產(chǎn)時發(fā)生大出血需要緊急止血； （2）Ⅱ型和Ⅲ型CSP，包塊型血液供應(yīng)豐富者，手術(shù)前預處理行UAE，以減少清宮手術(shù)或CSP妊娠物清除手術(shù)中的出血風險。 2. 注意事項： （1）剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮下段可出現(xiàn)異生血管，故UAE較其他情況更困難。栓塞劑使用量大，術(shù)后發(fā)生栓塞劑脫落的風險增高。栓塞不完全的概率增加，術(shù)中止血的保障功效下降。 （2）建議使用新鮮明膠海綿顆粒（直徑1～3 mm），栓塞雙側(cè)子宮動脈，如有其他髂內(nèi)動脈分支供血，可栓塞髂內(nèi)動脈前干。 （3）建議在UAE后72 h內(nèi)完成清除CSP妊娠物的手術(shù)清除操作，以免側(cè)支循環(huán)建立，降低止血效果[16]。 （三）手術(shù)治療 手術(shù)方法分為清宮手術(shù)、妊娠物清除術(shù)及子宮瘢痕修補術(shù)、子宮切除術(shù)。清宮手術(shù)包括：超聲監(jiān)視下清宮手術(shù)、宮腔鏡下妊娠物清除術(shù)等。妊娠物清除術(shù)及子宮瘢痕修補術(shù)可通過開腹、腹腔鏡（或聯(lián)合宮腔鏡），也有報道可經(jīng)陰道途徑手術(shù)。子宮切除術(shù)是在緊急情況下為挽救患者生命或患者無生育要求時的選擇，可選擇開腹或腹腔鏡途徑。 選擇各種手術(shù)治療方法需依據(jù)分型、發(fā)生出血的危險因素以及患者的生育要求。有出血高風險時可在手術(shù)前進行預處理，如MTX 治療或UAE?，F(xiàn)就各種手術(shù)方法的適應(yīng)證及注意事項具體闡述如下。 1. 超聲監(jiān)視下清宮手術(shù)： （1）適應(yīng)證：生命體征平穩(wěn)，孕周<8周的Ⅰ型CSP。Ⅱ型、Ⅲ型CSP以及孕周≥8周的Ⅰ型CSP如行清宮手術(shù)前需進行術(shù)前預處理，如UAE或MTX治療，以減少術(shù)中出血[17]。 （2）注意事項：清宮時應(yīng)先吸除子宮中上段及下段后壁的蛻膜組織，再盡量吸去妊娠囊，之后以較小的壓力（200～300 mmHg；1 mmHg＝0.133 kPa）清理前次剖宮產(chǎn)子宮瘢痕處的蛻膜和殘余的絨毛組織；盡量避免搔刮，尤其是過度搔刮。對于孕周<8周的Ⅰ型CSP術(shù)前也應(yīng)做好隨時止血及UAE的準備。如發(fā)生術(shù)中出血多時，可使用縮宮素靜脈或子宮頸局部注射促進子宮收縮，也可使用球囊壓迫子宮下段瘢痕處，或使用前列腺素制劑直腸放置等緊急處理，必要時行UAE止血。Ⅱ型、Ⅲ型CSP以及孕周≥8周的Ⅰ型CSP均應(yīng)先預防性行UAE后，再行超聲監(jiān)視下清宮手術(shù)。如清宮后仍有殘留，可酌情選擇MTX治療或再次清宮，必要時可選擇妊娠物清除術(shù)及子宮瘢痕修補術(shù)。對于Ⅲ型，特別是Ⅲ型中的包塊型CSP，子宮瘢痕處肌層厚度菲薄、并明顯凸向膀胱者，清宮手術(shù)風險較大，發(fā)生殘留、出血的風險均增加[18]，不建議行清宮手術(shù)，可選擇妊娠物清除術(shù)及子宮瘢痕修補術(shù)。 （3）優(yōu)點：簡便，費用低廉，損傷小，恢復快。 （4）缺點：子宮瘢痕處的缺損仍然存在。 2. 宮腔鏡下CSP妊娠物清除術(shù)： 文獻報道，對Ⅰ型CSP采用宮腔鏡下妊娠物清除術(shù)，取得了一定的效果[19-20]，但缺乏更多的臨床數(shù)據(jù)，同時，宮腔鏡對施術(shù)者要求高，術(shù)中如聯(lián)合超聲監(jiān)視，可降低手術(shù)并發(fā)癥的風險。但宮腔鏡下妊娠物清除術(shù)無法修復薄弱的子宮前壁瘢痕處的肌層。 3. CSP妊娠物清除術(shù)及子宮瘢痕修補術(shù)： 手術(shù)目的是清除妊娠物的同時，切除子宮瘢痕組織，并行子宮前壁的修補術(shù)，修復薄弱的前壁肌層，恢復正常的解剖結(jié)構(gòu)。手術(shù)方式可以通過開腹、腹腔鏡，也有報道可經(jīng)陰道完成，手術(shù)者可根據(jù)患者的情況及自身的手術(shù)技術(shù)水平選擇合適的手術(shù)途徑[21-25]。 （1）適應(yīng)證：Ⅱ型和Ⅲ型CSP，特別是Ⅲ型中的包塊型，子宮前壁瘢痕處肌層菲薄，血流豐富，有再生育要求并希望同時修補子宮缺損的患者。術(shù)前應(yīng)充分評估術(shù)中出血的風險，可行預防性UAE。也可預備UAE[23,25]，術(shù)中如有難以控制的出血，迅速行宮腔填塞后及時行UAE，或結(jié)扎髂內(nèi)動脈。如無條件行UAE，術(shù)中發(fā)生無法控制的大出血危及生命時，可行子宮切除術(shù)。 （2）注意事項：清除子宮瘢痕處妊娠物后，應(yīng)全面吸刮宮腔，減少術(shù)后出血、蛻膜殘留等。子宮瘢痕處菲薄的瘢痕組織應(yīng)盡量切除，保證對合的上下緣有正常的子宮肌層，縫合時應(yīng)仔細對合，嚴密止血，盡可能雙層縫合。術(shù)中注意分離膀胱子宮頸間隙，如子宮前壁與前腹壁粘連，子宮下拉困難時，可輔助腹腔鏡下子宮前壁粘連松解術(shù)[22]。盡管經(jīng)陰道途徑可完成妊娠物清除術(shù)及子宮瘢痕修補術(shù)，但要求術(shù)者有豐富的經(jīng)陰道手術(shù)的經(jīng)驗[15,24]。陰道操作空間小，對于妊娠周數(shù)超過10 周或包塊直徑>6 cm者則不宜選擇經(jīng)陰道手術(shù)。 4. 術(shù)后隨診： 術(shù)后每周監(jiān)測1次血β-hCG下降情況，其恢復正常的時間應(yīng)同早孕期人工流產(chǎn)后（3～4周）。如果術(shù)后每次β-hCG下降幅度不滿意（即<15%），或下降至某個水平波動，或術(shù)后4周仍未恢復正常，則需結(jié)合臨床、超聲檢查結(jié)果等以決定是否需要進一步干預。部分患者在清宮手術(shù)后短期內(nèi)會出現(xiàn)子宮瘢痕處的小血腫，表現(xiàn)為超聲下的瘢痕處低回聲，但無血流信號，如無活躍陰道出血可不予特殊處理，反之，建議使用止血藥物，而非再次手術(shù)治療。術(shù)后超聲的隨訪建議每月1次，直至血β-hCG恢復正常。 6.治療后的生育管理 CSP，再次妊娠面臨著種種風險，特別是再次CSP。所以，對于無生育要求的婦女，推薦使用長期且有效的避孕方法，以避免CSP的發(fā)生。所有的避孕方法均適用，根據(jù)患者的生育要求可選擇：復方短效口服避孕藥、宮內(nèi)節(jié)育器、皮下埋植劑、陰道避孕環(huán)、輸卵管結(jié)扎術(shù)等。瘢痕子宮是宮內(nèi)節(jié)育器放置時的高危情況，放置時較困難者，建議超聲引導下進行，以避免宮內(nèi)節(jié)育器嵌入子宮瘢痕的缺損處。對于有生育要求的婦女，建議治愈半年后再妊娠，并告知再次妊娠有發(fā)生CSP、胎盤植入、晚孕期子宮破裂的風險。

2017-10-17ACOG臨床指南——宮頸細胞學和組織學異常的處理（2010年更新）近期有證據(jù)表明：宮頸惡性腫瘤或癌前病變與HPV感染的風險因年齡有顯著差異。而且，有證據(jù)表明，治療宮頸疾病會給后續(xù)妊娠帶來顯著的風險。上述因素引發(fā)對癌前病變的處理進行重新評價。本文的目的是明確宮頸細胞學和組織學異常結(jié)果的處理策略。本文中，HPV指高危型病毒。背景細胞學和組織學結(jié)果和解釋本文全文使用2001Bethesda命名系統(tǒng)（見框圖）描述上皮細胞異常的分類，包括不典型鱗狀細胞、低度或高度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL或HSIL），異常腺細胞；包括不典型腺細胞（AGC）和原位腺癌（AIS）。組織學異常診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變1-3級（CIN1-3）。2001Bethesda命名系統(tǒng)鱗狀細胞不典型鱗狀細胞—意義未明—不能除外高級鱗狀上皮內(nèi)病變低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）——包括HPV、輕度不典型增生和CIN1高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSIL）（包括：中重度增生、原位癌；CIN2和CIN3）鱗狀細胞癌腺細胞不典型腺細胞（宮頸管、內(nèi)膜、或非特異性）不典型腺細胞，傾向于腫瘤（宮頸管，或非特異性）宮頸原位腺癌腺癌縮寫：CIN指宮頸上皮內(nèi)瘤變制定宮頸異常處理正確指南的目的在于區(qū)別真正的宮頸癌前病變，和惡變風險很低的良性宮頸異常。LSIL和CIN1均從細胞或病理學上反應(yīng)HPV感染導致。但這些病變中的大多數(shù)不會進展為癌。但28%的LSIL為CIN2或CIN3，CIN2+中有約2/3經(jīng)陰道鏡診斷。CIN3和AIS是宮頸的癌前病變。CIN2比較具有異質(zhì)性，其意義不如CIN3明確。CIN2診斷的可重復性較差，許多患者可能為CIN1或CIN3。CIN2容易轉(zhuǎn)變?yōu)镃IN3或CIN1。許多CIN2也能無需治療，自然消退。許多病理醫(yī)生傾向于不區(qū)分CIN2和CIN3，而是診斷CIN2-3或高級別CIN（CIN2+）。本文討論的指南系2006年由美國陰道鏡和宮頸病理學會發(fā)表的共識指南。該指南指出，小概率的高級別CIN甚至癌漏診是可以接受的。對于患者或臨床醫(yī)生而言，期望該風險降至0是不合理的，意欲將其降至0將會導致過度治療，其結(jié)果是弊大于利。對每一例患者進行診療時，指南基于針對大多數(shù)情況的詢證，并非可以替代臨床決策，因為制定適用于每一個醫(yī)學機構(gòu)的指南是不可能的。新近的資料指出，消融或切除手術(shù)均對妊娠有不良影響，包括早產(chǎn)和低出生體重；因此，有時對CIN2患者應(yīng)進行風險-獲益評估，尤其是對年輕患者。越來越多認為，陰道鏡的敏感性不如以前認為的那么高。在低級別細胞學結(jié)果的患者中，單次陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)CIN2、3病變的患者為60%，54%患者在入組2年內(nèi)診斷出CIN3。一些表現(xiàn)為化生或低級別特征的病變?yōu)镃IN2、3；一些具高級別特征的病變?yōu)镃IN1、濕疣樣改變或不典型化生。近期研究提示：陰道鏡臆斷和活檢分級之間的關(guān)聯(lián)較差。當2個或以上活檢標本取材時，陰道鏡的敏感性才顯著增加。宮頸上皮內(nèi)瘤變的自然病程HPV DNA攜帶在普通人群中非常常見，有一項研究報道3年內(nèi)60%年輕女性至少有一次陽性。終身感染風險為80%。大多數(shù)女性清除病毒或?qū)⑵湟种圃陉栃运揭韵聞t不會導致CIN2或3，而大多數(shù)人該過程短時內(nèi)完成該過程。女性人群中，HPV陽性時間越短，清除概率約高。高危型HPV存在是CIN2-3高危的標志物之一；1/10至1/30的HPV感染會出現(xiàn)異常宮頸細胞學結(jié)果，導致CIN2-3的概率更小。在細胞學陰性、HPV陽性女性中，僅有15%在5年內(nèi)會有異常細胞學檢查結(jié)果。然而，高危HPV是CIN3形成和持續(xù)存在的必要條件。持續(xù)的高危型HPV感染是發(fā)生幾乎各種類型的浸潤性宮頸癌的必要但非充分條件。相反，沒有感染高危型HPV女性的宮頸癌風險非常低。高危HPV感染時間越長，患者年齡越大，CIN的風險越高。HPV存在情況下，吸煙使進展為CIN3的風險翻倍。從臨床角度，區(qū)分哪些上皮內(nèi)瘤變?nèi)绻恢委煏M展為浸潤癌，非常重要。但目前使用的診斷分類預測價值不大，病變越輕預測的價值越小。當不典型增生級別越高，進展為癌的可能性越大，所需時間越短。盡管HPV感染到表現(xiàn)為CIN，可能發(fā)生在獲得感染的幾個月之內(nèi)，CIN3到浸潤癌的平均時間為8.1-12.6年。在免疫正常女性中，如此慢的變化過程意味著準確估計進展的風險，需要長期的隨診。或許，評估消退至正常狀態(tài)對臨床更有意義。回顧1950至1992年的文獻表明，60%的CIN1和40%CIN2可能自然消退。宮頸細胞學宮頸細胞學篩查項目減少了浸潤性宮頸鱗癌的發(fā)生率和死亡率。傳統(tǒng)的細胞學檢查報告發(fā)現(xiàn)不典型細胞的敏感性為30-87%。薈萃分析表明，傳統(tǒng)細胞學檢查用于人群篩查的敏感性為58%。另一項薈萃分析比較ThinPrepR液基細胞宮頸細胞學篩查和傳統(tǒng)細胞學篩查，相對于組織學，其敏感性分別為68%（傳統(tǒng)）和76%（ThinPrepR），特異性為79%（傳統(tǒng)）和86%（ThinPrepR）。因為敏感性范圍太寬（30-87%），盡管其中大多數(shù)病例不是CIN2-3，但所有異常的細胞學結(jié)果均需進行評價。即使在最佳的研究條件下，不同閱片者或同一閱片者多次閱片，其細胞學的可重復性很低。在ASCUS-LSIL分流研究中，（ALTS），美國癌癥中心的質(zhì)量控制閱片人和該研究所在大學的細胞病理學醫(yī)師對1，473例ASC的認同率為43%，1，335例LSIL認同率為68%，433例HSIL認同率為47%。人乳頭瘤病毒（HPV）低危型HPV檢測在宮頸癌預防中沒有價值。低危型HPV與生殖道濕疣、一些低級別宮頸、陰道和外陰的上皮內(nèi)瘤變有關(guān)。對于30歲或以上的女性，高危型HPV檢測有助于預測在未來幾年中是否將會診斷CIN2和3+，即便目前其細胞學是正常的。作為一項新的檢測方法，關(guān)于臨床診療的決策必須依據(jù)臨床敏感性（檢查發(fā)現(xiàn)的CIN2,3+），而不是分析的敏感性（檢查發(fā)現(xiàn)低水平HPV的能力）。HPV DNA陽性在18-22歲女性中較大于29歲女性明顯更為普遍（71% Vs 31%）。在異常宮頸細胞學結(jié)果和CIN的處理方法中，持續(xù)HPV陽性被作為是持續(xù)HPV感染的證據(jù)，因此作為病變的一項標志物。然而，許多青春期女性有多次的一系列的感染，因此該年齡段女性HPVDNA 反復陽性可能是反應(yīng)重復連續(xù)的短暫感染，而并非一個持續(xù)感染。因此，該年齡段不應(yīng)使用HPV檢測，如果無意進行了該檢查，則陽性的結(jié)果不應(yīng)該影響其治療方案。陰道鏡檢查，同時行（或不行）引導下活檢陰道鏡引導下宮頸活檢是發(fā)現(xiàn)宮頸病變的標準，也是選擇治療決策的技術(shù)。陰道鏡敏感西瓜評估目前僅針對宮頸病變引起細胞學檢查的人群。最近的一些研究分別采用陰道鏡、宮頸管搔刮加四象限宮頸陰道部活檢，或環(huán)形電切（LEEP）作為診斷標準。這種方法能更加客觀的評價陰道鏡下活檢的敏感性。，陰道鏡引導下活檢遺漏了18.6-31.6%在隨機四象限活檢發(fā)現(xiàn)的CIN2,3+。陰道鏡陰道活檢的漏診CIN2,3+的比例可能還被低估，因為并非對所有人群進行組織切除——許多女性的篩查結(jié)果正常。與錐切術(shù)相比，陰道鏡陰道活檢的CIN2和CIN3的漏診率明顯。ALTS曾報告類似的結(jié)論。既往ASCUS或LSIL HPV陽性、活檢CIN1的患者2年隨診后行LEEP。在立即陰道鏡一組中，隨診2年中診斷CIN2,3+的189例患者中，僅有106例在最初的陰道鏡檢查中診斷。其他患者在細胞學HSIL之后、研究終點的陰道鏡時，或LEEP時發(fā)現(xiàn)。上述研究表明無論陰道鏡所見為何，應(yīng)活檢所有可見病灶，而且對于細胞學或病理異常為持續(xù)LSIL或持續(xù)HPV陽性的女性，應(yīng)多次隨診陰道鏡檢查。宮頸管取材宮頸管取材包括通過宮頸管刷取或傳統(tǒng)的利用刮匙行頸管搔刮。相比，宮頸管刷取診斷宮頸管不典型增生的敏感性至少與宮頸管搔刮術(shù)相當，而返回標本量不足的報告很少。其缺點在于結(jié)果意義不明，如ASC，此類患者則需返回進行宮頸管搔刮。宮頸管取材不適用于妊娠婦女。以下關(guān)于指征的討論均針對未孕女性。對于陰道鏡滿意的細胞學ASC和LSIL結(jié)果，或許應(yīng)考慮行宮頸管取材，盡管此類患者診斷為癌的概率很低。如果陰道鏡結(jié)果不滿意，或計劃行消融治療，如冷凍或激光治療，應(yīng)行宮頸管取材。已有報道，如果未行治療前宮頸管的評價，消融后CIN2、3和癌的發(fā)生率升高。關(guān)于陰道鏡同時行宮頸管搔刮對發(fā)現(xiàn)CIN2,3+貢獻的研究報道，在陰道鏡下陰道活檢估計能增加5-9%的總CIN2,3+的診斷病例數(shù)。該比率非常重要，因為更高級別細胞學異常，其CIN2,3的風險也更增加。因此，對于細胞學ASC-H、HSIL、AGC或AIS的患者，應(yīng)考慮將宮頸管搔刮術(shù)作為陰道鏡評價的一部分，除非已經(jīng)計劃行宮頸切除。如已預計行宮頸切除，則不必再行宮頸管搔刮術(shù)，但如果在宮頸錐切術(shù)后意欲評價其徹底性也可再行該操作。臨床問題和建議細胞學陰性但同期HPV檢測陽性，如何隨診比較合適？HPV陽性、細胞學陰性，年齡大于等于30歲，最佳的治療方案是應(yīng)在12個月時重復細胞學和HPV檢測（圖1）。對12個月以后HPV仍陽性、或細胞學ASC或更高級病變應(yīng)行陰道鏡。對于重復檢查均陰性患者，可推遲篩查至第3年。聯(lián)合HPV篩查對于30歲或以上年齡女性是可行的。北美和歐洲的篩查研究中，聯(lián)合HPV和細胞學篩查的敏感性顯著高于上述方法單獨使用，其陰性預測價值為99-100%。HPV和細胞學均陰性的女性其CIN2+的發(fā)病風險小于1/1000，歐洲和美國前瞻性隨訪研究結(jié)果提示，10年中發(fā)展為CIN3的比率為2%。模型研究顯示對于30歲及以上女性，每隔3年進行聯(lián)合HPV和細胞學檢查的效果等同甚至好于每年進行的細胞學檢查。即使在30歲或以上女性，大部分HPV陽性女性在隨診期間HPV轉(zhuǎn)為陰性（法國研究表明在中位隨訪時間為6個月中，60%轉(zhuǎn)陰）。在正規(guī)篩查的人群中，HPV陽性細胞學陰性患者發(fā)生CIN2+的風險為2.4%-5.1%。圖1. 對30歲和以上女性，利用HPV-DNA檢查輔助細胞學進行宮頸癌篩查圖1.對30歲及以上年齡女性行HPV檢查輔助細胞學篩查宮頸癌?？s寫：ASCCP為美國陰道鏡和宮頸細胞學學會；ASCUS，意義不明的非典型鱗狀上皮；HPV，人乳頭瘤病毒。細胞學檢查結(jié)果為意義不明的非典型細胞，應(yīng)如何處理？依據(jù)Bethesda2001年指南，ASC又分為兩類：意義不明的非典型細胞（ASCUS）和不能除外HSIL的非典型細胞（ASC-H）。這兩種ASC處理的差異取決于其發(fā)展為CIN2-3的潛在風險。ASCUS是最常見的宮頸細胞學異常檢查結(jié)果，占所有宮頸刮片的4.4%。因為ASCUS的人群很大，CIN2-3+中大約有一半女性為ASCUS，但每個個體患宮頸癌的風險很低(0.1-0.2%)，CIN2+的風險也很低（6.4-11.9%）。ASCUS女性處理的第一步是分流高?；颊哌M行進一步評價（陰道鏡），其他人群回歸常規(guī)篩查。21歲以上的絕經(jīng)前女性有ASCUS可以直接行陰道鏡，或分流后行陰道鏡。分流檢查可行單次高危型HPV檢測或6個月、12個月時分別重復細胞學檢查。如果細胞學檢查用液基細胞方法取材，或同時行收集HPV標本，建議使用HPV檢測分流（圖2）。ALTS的資料表明，分別于6個月、12個月重復細胞學檢查均為ASCUS者，其中63.6%女性行陰道鏡，發(fā)現(xiàn)88%為CIN2-3+。對55%患者性陰道鏡，單獨HPV檢測發(fā)現(xiàn)92.2%為CIN2-3+。圖2.對意義不明的非典型鱗狀細胞（ASCUS）女性的處理。縮寫：ASC指非典型鱗狀細胞；ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學學會；CIN，宮頸上皮內(nèi)瘤變；HPV，人乳頭瘤病毒；LSIL，低級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變。ASCUS在絕經(jīng)后女性發(fā)生較少，因此有可能有病理學意義。隨年齡增加，HPV陽性率大大降低。對于年齡較大女性，HPV意義更大，可以減少陰道鏡的檢查人數(shù)。ASC-H發(fā)生CIN2-3的概率高于ASCUS，因此，ASC-H的處理應(yīng)等同HSIL。20歲或以下女性ASCUS如何處理？21歲前患宮頸浸潤癌非常罕見。NCI的SEER項目報告，1995年至1999年，10-19歲女性發(fā)生率為每100,000中0人，20-24歲女性中每100,000中1.7人。相反在15-19歲女性，其輕度宮頸細胞學異常（ASC和LSIL）者較年齡較大婦女常見，但改組人群中HPV陽性女性的長期臨床意義不大。18-22歲HPV-DNA陽性概率較29歲以上人群明顯高（71% Vs 31%）。因此，用HPV-DNA對青少年或年輕女性進行分流會導致許多宮頸癌低危的患者進行陰道鏡檢查。此外，有許多青少年有多重的HPV感染，HPV反復陽性更可能是一系列的瞬時感染，而并非單一病毒的持續(xù)感染。青少年ASCUS，推薦進行每年一次的細胞學檢查隨診。該組人群不建議行HPV檢測或陰道鏡，如果偶然做了HPV檢查，其陽性結(jié)果也不影響后續(xù)處理。此外，青少年行進一步陰道鏡檢查的標準與成年人群也有差別。在12月隨診重復細胞學檢查時，僅在發(fā)現(xiàn)HSIL或以上病變的患者需行陰道鏡。在24月隨診細胞學檢查，ASCUS及以上結(jié)果時需行陰道鏡（圖3）。圖3. 青少年有意義不明的非典型鱗狀細胞（ASCUS）或低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）的處理?？s寫：ASC指非典型鱗狀細胞；ASCUS，意義不明的非典型鱗狀細胞；HSIL，高度鱗狀上皮內(nèi)病變；LSIL，低度鱗狀上皮內(nèi)病變。宮頸細胞學報告ASC，不能除外HSIL（ASC-H），該如何處理？ASC-H女性中，20-50%有發(fā)生CIN2-3的風險，應(yīng)立即行陰道鏡檢查（圖4）。大多數(shù)ASC-H的女性HPV-DNA陽性（67-84%），因此HPV檢測分流是不合適的，也不推薦使用。21歲或以上女性，如果沒有發(fā)現(xiàn)CIN2-3，其監(jiān)測方案應(yīng)同ASCUS、HPV陽性的人群。圖4.對有不能除外高級別上皮內(nèi)瘤變的非典型鱗狀細胞（ASC-H）人群的處理?？s寫：ASC指非鱗狀上皮細胞；ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學會；ASC-H，非典型鱗狀上皮細胞——不能除外高級別鱗狀上皮內(nèi)病變；CIN，宮頸上皮內(nèi)瘤變；DNA，脫氧核糖核酸；HPV，人乳頭瘤病毒；SIL，鱗狀上皮內(nèi)病變。對于21歲或以上患者，LSIL或ASCUS、HPV陽性患者，應(yīng)如何處理？盡管認為細胞學LSIL更多是反應(yīng)HPV感染導致的細胞學病理狀態(tài)，而并非真正的癌前病變，LSIL患CIN2+有中度風險。ALTS，通過陰道鏡引導的宮頸活檢，或2年內(nèi)嚴密隨診，發(fā)現(xiàn)27.6%患者有CIN2+。其中2/3患者（17.9%）由首次陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)，其他由隨診發(fā)現(xiàn)。因此，對21歲或以上的絕經(jīng)前女性，如有ASCUS和HPV陽性或連續(xù)兩次ASCUS（圖2），或有LSIL（圖5），建議行陰道鏡。圖5.低度上皮內(nèi)病變（LSIL）人群的處理?？s寫：ASC指非典型鱗狀上皮細胞；ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學會；CIN，宮頸上皮內(nèi)瘤變；HPV，人乳頭瘤病毒。有研究顯示，LSIL女性中，隨年齡增長，HPV-DNA陽性和CIN2-3概率降低（94,95）。經(jīng)規(guī)范篩查，既往篩查結(jié)果均陰性的絕經(jīng)后女性，浸潤性宮頸癌的發(fā)生風險很低（96）。因此提示，對LSIL的絕經(jīng)后女性可以用HPV-DNA進行分流，其方案同育齡期ASCUS女性。如果ASCUS、ASC-H、LSIL患者行陰道鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)CIN2-3，該如何處理？由于單次陰道鏡檢查可能遺漏病變，患者行陰道鏡檢查未見CIN2或3的患者需要進一步隨診。ALTS中，最初的陰道鏡檢查僅能發(fā)現(xiàn)58%的CIN2+。對于初次陰道鏡未發(fā)現(xiàn)CIN2+的患者，隨訪中發(fā)現(xiàn)CIN2+的概率（10-13%）與陰道鏡結(jié)果無關(guān)（陰性無活檢必要，活檢陰性、CIN1）。ASCUS-LSIL分流研究對不同陰道鏡后隨診方案進行了評價，發(fā)現(xiàn)陰道鏡后12個月行HPV檢測，和每6個月行細胞學檢測共2次，兩種方法同樣有效。由于費用增加但敏感性無提高，故不鼓勵行聯(lián)合的細胞學和HPV檢測。對于LSIL患者，在未發(fā)現(xiàn)CIN的情況下，不適于將診斷性宮頸切除或?qū)m頸消融作為初治手段。在12個月時HPV檢查或6個月、12個月時重復宮頸細胞學檢查的隨訪是適合的。如果HPV-DNA檢測結(jié)果陰性，或兩次連續(xù)重復細胞學檢查陰性，建議回歸常規(guī)篩查。如果HPV-DNA檢測結(jié)果陽性或，重復細胞學結(jié)果為ASCUS或更高級別，建議行陰道鏡（圖2，4，5）。宮頸細胞學檢查報告HSIL，對于成年女性該如何處理？美國實驗室報告HSIL的平均幾率為0.7%。HSIL的概率隨年齡變化。細胞學HSIL的患者存在嚴重宮頸疾病的風險較高。53-66%的HSIL女性單次陰道鏡發(fā)現(xiàn)CIN2+，以LEEP評價的患者中84-97%診斷CIN2+。既往傳統(tǒng)為，HSIL細胞學結(jié)果的處理應(yīng)依據(jù)陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)高級別CIN，如果發(fā)現(xiàn)病變則進行相應(yīng)處理。在發(fā)達國家該方案被證明能顯著降低宮頸癌發(fā)生率。但因為陰道鏡會遺漏相當數(shù)量的CIN2-3，而大多數(shù)女性最終需進行診斷性宮頸切除，對于沒有生育要求的女性，單次診治方案（就診并治療）更有吸引力（圖6）。該方案已經(jīng)顯示是可行且符合成本效益的。對于HSIL且陰道鏡結(jié)果不滿意的患者，也建議行診斷性宮頸切除術(shù)，孕婦除外。由于陰道鏡普遍準確性有限，陰道鏡病變分級尤甚，故在立即LEEP前不在要求性陰道鏡檢查。但是，慎重起見認為，陰道鏡有助于劃定切除病變大小和確定移行帶。一些CIN2-3病變會自然消退，尤其是青少年和年輕成年女性。因此，對于有生育要求的年輕女性，初次評價使用陰道鏡聯(lián)合宮頸管取材是比較適合的。圖6. 高級別上皮內(nèi)病變（HSIL）人群的處理?？s寫：ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學會；CIN，宮頸上皮內(nèi)瘤變；HSIL，高度鱗狀上皮內(nèi)病變。如果對HSIL的初次評價結(jié)果為CIN1，對此類成年女性該如何處理？在治療前有一個重要的問題需要考慮，即高級別的細胞學結(jié)果是否由陰道病變所致。用3-5%醋酸和Lugol氏碘檢查陰道可能發(fā)現(xiàn)高級別陰道病變。該情況下，盡管沒有宮頸病變，細胞學結(jié)果確為陽性，患者的病變也能經(jīng)適當?shù)闹委熡枰郧宄?。宮頸涂Lugol’s碘可能發(fā)現(xiàn)以前未能發(fā)現(xiàn)的高級別病變。然而，由于陰道鏡的敏感性有限，這些女性可能隱藏有意料之外的高級別宮頸病變。英國的研究報道，中、重度核異形（HSIL）但評價結(jié)果陰性的女性中，有44%在后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)CIN，而瑞典的研究報道，陰道鏡結(jié)果陰性的HSIL女性，在其后的隨訪中，22%有CIN。細胞學結(jié)果為HSIL的女性，即使陰道鏡和活檢結(jié)果陰性，高級別CIN的風險仍較高。然而細胞學結(jié)果HSIL的預測價值有限，一些HSIL女性為CIN1、亞臨床HPV感染但陰道鏡未見病變，或沒有病變。最后，細胞學解釋是主觀的，被診斷為HSIL的女性不一定有HSIL病變。在一項關(guān)于宮頸細胞學可重復性的研究中，在復核切片時，27%的HSIL女性被發(fā)現(xiàn)為LSIL、23%為ASCUS、3%為陰性結(jié)果。因此，漏診和過度治療的可能均應(yīng)被考慮，應(yīng)根據(jù)患者的要求進行個體化治療。如果組織學為發(fā)現(xiàn)CIN2-3，行診斷性宮頸切除術(shù)、陰道鏡檢查、或6個月、12個月時行細胞學檢查均是可取的，選用后者隨診方案的人群應(yīng)是陰道鏡檢查滿意、宮頸管取材陰性。對于沒有生育要求的女性，診斷性宮頸切除更為適合。然而，由于該治療方法對后續(xù)妊娠有潛在的影響，并且事實上可能并沒有CIN2-3，抑或CIN2-3能自然消退，特別是對于青少年或年輕女性，2006年的共識指南添加了觀察期待的處理方案。在這種情況下，復核細胞學、組織學和陰道鏡結(jié)果也是可行的；如果復核結(jié)果改變了原先解釋，則應(yīng)對修正后的解釋，依據(jù)共識指南進行后續(xù)處理。如果選擇用細胞學和陰道鏡觀察，對于在6個月或12個月隨診時仍為HSIL的女性，建議行診斷性宮頸切除術(shù)。觀察1年，患者連續(xù)2次細胞學結(jié)果陰性，則可回歸常規(guī)篩查。如果CIN2-3未經(jīng)組織學證實，或?qū)m頸管檢查發(fā)現(xiàn)任何級別的CIN，則不主張應(yīng)用宮頸消融治療（Figure 6）。青少年宮頸細胞學檢查報告HSIL（21歲以前），該如何處理？因為癌癥在青少年中的可能性很小，且發(fā)現(xiàn)持續(xù)性高級別癌前病變的窗口期較長，故不適宜即刻行切除手術(shù)。對于細胞學HSIL的青少年或年輕女性，陰道鏡下對可見病灶進行活檢是推薦的初治方案（圖7）。在2006年共識指南中，對于年輕女性的定義仍較模糊，但提出應(yīng)考慮初次性生活后的年限、產(chǎn)次和后續(xù)生育要求，來對年輕女性進行定義。如果陰道鏡結(jié)果滿意、宮頸管取材陰性且未發(fā)現(xiàn)病變、或活檢提示CIN1或沒有腫瘤，建議在2年內(nèi)，每隔6個月行系列的宮頸刮片和陰道鏡檢查。如果連續(xù)2次宮頸刮片和陰道鏡檢查均陰性，可繼續(xù)常規(guī)每年篩查。如果在隨訪中發(fā)現(xiàn)高級別的陰道鏡下病變，或HSIL細胞學結(jié)果持續(xù)1年，建議行活檢。但如果HSIL持續(xù)2年，則建議性診斷性的宮頸切除術(shù)。如果連續(xù)兩次細胞學刮片陰性，沒有高級別陰道鏡異常，青少年和年輕女性可以回歸常規(guī)篩查。圖7. 青少年女性（小于等于20歲）有HSIL的處理?？s寫：ASCCP，美國陰道鏡和宮頸細胞學會；CIN，宮頸上皮內(nèi)瘤變；HSIL，高度鱗狀上皮內(nèi)病變。宮頸細胞學檢查結(jié)果AGC或AIS，該如何處理？AGC結(jié)果相對少見，美國2003年報道平均為0.4%。盡管AGC常常由良性病變所致，如反應(yīng)性改變或息肉，但有時與腫瘤的風險相關(guān)，例如，宮頸、內(nèi)膜、卵巢或輸卵管的腺癌。該風險在AGC比ASC顯著升高。腺管異常增加的相關(guān)風險如Bethesda分類系統(tǒng)所述，從無特殊意義的AGC（AGC-NOS）、傾向于腫瘤的AGC、最終到AIS。最近的研究報道，9-38%的AGC女性有明確的腫瘤（CIN2-3、AIS或癌），3-17%有浸潤癌。AGC女性有明確病變的概率和種類因患者年齡變化。小于35歲的AGC女性更多為CIN，而少有癌；而更大年齡女性，腺管病變的風險（包括癌）更高。HPV檢查、宮頸細胞學和陰道鏡對于發(fā)現(xiàn)腺管病變都不甚理想。推薦對所有任何類型的AGC或AIS細胞學結(jié)果的女性，均進行陰道鏡和宮頸管取材。此外，推薦對35歲或以上女性，或小于35歲但臨床提示有內(nèi)膜腫瘤風險的女性（如，不能解釋的陰道出血、慢性無排卵、或不典型內(nèi)膜細胞），進行內(nèi)膜取材。對于后者，陰道鏡可推遲至最初的內(nèi)膜活檢結(jié)果回報后。2006年共識指南建議，對有不典型宮頸管、內(nèi)膜或腺細胞NOS的女性，建議在陰道鏡同時行HPV-DNA檢測（圖8）。對于沒有CIN2-3或腺管腫瘤的女性，了解HPV狀態(tài)能迅速完成分流。HPV陽性患者應(yīng)在6個月時重復細胞學和HPV檢測，HPV陰性者應(yīng)在12個月時重復細胞學檢查。HPV陽性或細胞學異?；颊邞?yīng)行陰道鏡，兩項檢查均陰性者回歸常規(guī)篩查。反之，如果HPV狀態(tài)不詳，在患者能回歸常規(guī)篩查前，需每隔6個月一次細胞學檢查，直至連續(xù)4次陰性。由于傾向腫瘤的AGC、AIS或反復AGC的婦女，其腫瘤的風險高，但可用的診斷方法的敏感性較差，建議對此類人群進行診斷性宮頸切除術(shù)（圖9）。建議在此類人群中采用的診斷性宮頸切除方法應(yīng)能保持標本完整，可評價切緣。圖8. 非典型腺細胞人群的初診流程?？s寫：HPV，人乳頭瘤病毒。圖9.非典型腺細胞的后續(xù)處理?？s寫：AGC，非典型腺細胞；AGC-NOS，非典型腺細胞——意義不明；AIS，原位腺癌；ASC，非典型鱗狀細胞；ASCCP，美國陰道鏡和宮頸病理學會；CIN，宮頸上皮內(nèi)瘤變；HPV，人乳頭瘤病毒。Wright TC. Management of cervical cytologic abnormalities. J Low Genit Tract Dis 2007; 11:201-22. Reprinted form the Journal of Lower Genital Tract Disease Vol. 11 Issue 4, with the permission of ASCCP宮頸細胞學檢查時發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜細胞有何意義？絕經(jīng)前女性，出現(xiàn)良性表現(xiàn)的子宮內(nèi)膜細胞、或內(nèi)膜間質(zhì)細胞或組織細胞，很少與明確的病理情況有關(guān)。對于40歲或以上女性，0.5-1.8%在宮頸細胞學標本中可發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜細胞，對絕經(jīng)后女性，發(fā)現(xiàn)這些細胞可能與明確的內(nèi)膜病變相關(guān)。來源于附屬腺管的良性表現(xiàn)腺細胞、良性腺病病灶、或全子宮切除后脫出陰道的輸卵管有時可見于細胞學標本中，這些都沒有臨床意義。對于無癥狀的絕經(jīng)前女性，出現(xiàn)良性子宮內(nèi)膜細胞、子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞或組織細胞，不建議行后續(xù)檢查評價。對于絕經(jīng)后女性，發(fā)現(xiàn)良性的內(nèi)膜細胞，無論有無癥狀均建議行內(nèi)膜檢查。全子宮切除術(shù)后女性細胞學報告有良性腺細胞，不推薦進一步檢查。陰道鏡檢查同時，何時應(yīng)行宮頸管搔刮（ECC）？常規(guī)進行宮頸管搔刮（ECC）的價值目前尚有爭議。宮頸管取材最好針對未發(fā)現(xiàn)病變的未孕女性、陰道鏡不滿意、CIN2-3女性錐切術(shù)后內(nèi)口切緣陽性患者陰道鏡隨訪時。對于宮頸管搔刮結(jié)果可能改變治療策略的患者，也應(yīng)行該檢查。特別對于40歲或以上女性，宮頸管搔刮更有價值。ALTS資料分析表明，ECC對小于40歲女性僅能增加2.2%的CIN+，而在40歲和以上年齡女性，增加的檢出率達13%。對于細胞學檢查有異常腺細胞、或在宮頸治療后細胞學異?；騂PV陽性女性，推薦行ECC。孕婦不宜進行。但對于非孕期女性如果陰道鏡結(jié)果滿意，ECC結(jié)果陽性更可能是污染導致，因此不意味著需要行更深的錐切，不意味深切優(yōu)于宮頸消融或較淺的宮頸錐切。對于計劃行宮頸消融的患者ECC可能更有幫助，但若計劃性切除治療則可能不改變治療方案。如果陰道鏡滿意，但宮頸細胞學結(jié)果持續(xù)異常，是否有必要行活檢？陰道鏡檢查有助于協(xié)助檢查者明確適合的活檢位置，但陰道鏡評估的準確性不足以減少一個或多個活檢過程。薈萃分析對比陰道鏡臆斷和陰道鏡活檢結(jié)果，報道陰道鏡臆斷對于區(qū)分CIN2-3和其他診斷的敏感性平均為48%。單獨應(yīng)用陰道鏡評價可導致18-60%的患者接受不正確的處理。近期資料提示，無論陰道鏡醫(yī)師的經(jīng)驗如何，在其他異常區(qū)域增加取活檢可提高檢出率。如論陰道鏡臆斷如何，活檢所有可見病變是陰道鏡檢查的重要部分。唯一例外的情況是已經(jīng)計劃性診斷性宮頸切除的女性，或陰道鏡未提示高級別病變的孕婦。切除和消融技術(shù)，那個對治療CIN更好？治療CIN2-3時應(yīng)根據(jù)有效性和適宜性來評價治療CIN的各種方法。推薦CIN1的治療時在至少2年內(nèi)隨診，而無需治療，在此期間內(nèi)多數(shù)病變可期望自然消退。2年之后（如病變持續(xù)存在），可給予治療，也可繼續(xù)隨診。治療可選用冷凍、激光、激光錐切、冷刀錐切和LEEP。盡管相關(guān)研究較少，且區(qū)分各種治療的微小區(qū)別可能有難度，但在去除癌前病變的有效性方面，各種方法顯示效果類似。選擇適合的治療取決于術(shù)者的經(jīng)驗、設(shè)備情況、病變大小和其他因素。如果病變延伸至陰道，激光消融較其他技術(shù)可能更為合適，因為它能設(shè)計包括整個病變，并能很好掌握治療深度。如果懷疑微小浸潤癌或AIS，錐切能為診斷提供組織學標本。消融治療（如冷凍或激光）僅在嚴格除外浸潤癌時應(yīng)用。當宮頸管檢查提示CIN、陰道鏡結(jié)果不滿意、細胞學或陰道鏡提示癌、或前次治療后，可能存在癌但不能看到，則不適宜行消融治療。激光和LEEP通過熱燒灼減少出血，但這對于也可能因為熱效應(yīng)影響對標本的解釋。這對于局灶性微小浸潤癌或AIS，可能是有臨床意義的。在此類病變中，使用冷刀錐切可能更合適。對于有HPV陽性ASCUS、ASC-H或LSIL女性的CIN1，如何處理？ALTS表明大多數(shù)CIN1會自然消退，CIN1不經(jīng)常進展為CIN2-3。在ALTS中，許多診斷為CIN1患者后續(xù)發(fā)現(xiàn)的CIN2-3病變，更可能是最初的陰道鏡檢查遺漏的病變。LSIL女性的治療應(yīng)依據(jù)其與目前細胞學檢查相關(guān)的CIN2-3和癌的發(fā)病風險。入組ALTS女性中LSIL或HPV陽性的ASCUS并在初次陰道鏡檢查時診斷為CIN1的人群中，在24個月的隨訪中，13%后續(xù)發(fā)現(xiàn)CIN2-3（8.9%CIN3），沒有癌病例。隨診中CIN2-3的比率，與陰道鏡結(jié)果完全陰性未行活檢的人群（11.3%）、和因CIN活檢但結(jié)果陰性的人群近似（11.7%）。采用更加保守的隨診而避免治療的合理性，與常用治療方法的花費、不適程度和可能的發(fā)病率相關(guān)。近期的研究表明，曾行LEEP治療女性有顯著的早產(chǎn)和胎膜早破的風險。對于有CIN1的年輕女性，應(yīng)特別考慮其后續(xù)妊娠并發(fā)癥的風險，和改組人群病變更容易自然消退。保守處理方案允許有充分的時間明確最初可能錯誤分類的人群，或明確哪些將會進展為高級別病變，但其發(fā)展為癌的風險仍很小。因為，對于HPV陽性的ASCUS、ASC-H或LSIL女性，與無組織學陽性結(jié)果者相比，發(fā)現(xiàn)組織學上CIN1并不影響其CIN2-3的風險，因此21歲及以上女性繼上述細胞學結(jié)果后發(fā)現(xiàn)CIN1者，應(yīng)該行類似隨診，即每12個月性HPV-DNA檢查，或在6個月和12個月時重復細胞學檢查。對于治療的決策不取決于陰道鏡結(jié)果是否滿意，在隨診前2年不推薦進行治療。盡管CIN1持續(xù)超過2年與高級別不典型增生風險上升有關(guān)，不典型增生時間越長病變自然消退的可能下降，但繼續(xù)隨訪仍能有效預防癌，目前沒有資料證明超過2年不能隨訪。因此，對此類患者進行每半年一次的細胞學檢查，或每一年一次的HPV-DNA檢測，對HPV陽性或細胞學ASCUS及以上的女性進行陰道鏡檢查，是安全的監(jiān)測方案。如果CIN1在2年后仍未消退，如果陰道鏡結(jié)果滿意，可行切除或消融治療。對于決定治療的患者，如果陰道鏡結(jié)果不滿意、宮頸管標本有CIN、或患者曾行治療，則不宜采用消融治療，建議行診斷性宮頸切除術(shù)。青少年的CIN1處理同青少年LSIL。孕婦組織學診斷CIN1，建議不治療進行隨訪。孕婦不應(yīng)行CIN1的治療。在HSIL或AGC-NOS女性，如何處理其CIN1？對于21歲或以上的女性如細胞學檢查HSIL或AGC-NOS之后組織學診斷為CIN1，可以行診斷性宮頸切除或1年內(nèi)每隔6個月行細胞學和陰道鏡隨診觀察，都是可行的，對于后者AGC-NON應(yīng)是陰道鏡檢查滿意、宮頸管取材陰性。對于細胞學檢查HSIL或AGC-NOS之后組織學診斷為CIN1的女性，如陰道鏡檢查不滿意，建議行診斷性宮頸切除術(shù)，孕期除外。HSIL或AGC后診斷CIN1的患者，較ASC或LSIL后診斷CIN1的患者，前者存在未發(fā)現(xiàn)的CIN2-3或AIS的風險更高。細胞學HSIL行LEEP的女性中，84-97%發(fā)現(xiàn)CIN2-3。因此對于先期發(fā)現(xiàn)HSIL和AGC后續(xù)診斷CIN1的女性做另行如上建議。CIN2和CIN3應(yīng)如何處理？盡管并非所有CIN3都進展成癌，但一般認為它是一種癌前病變。CIN3在25-30歲發(fā)病率達高峰，進展為癌至少需要十年以上的時間。CIN3進展為癌的危險因素不甚清楚，因為有些學者認為該風險太高了，以至于不適合進行觀察?；顧z診斷CIN3可能遺漏陰性的侵襲性宮頸癌，在陰道鏡活檢診斷CIN3后很快進展為浸潤癌很可能是遺漏的宮頸癌。有一項研究發(fā)現(xiàn)CIN3進展為浸潤癌的概率為12%，33%患者自然消退、其他保持不變。陰道鏡特征較少的小病灶更容易自然消退，而有粗大血管改變的大病灶消退的可能性較小。當患者為HLA201表型時，CIN2-3的聯(lián)合HPV16亞型，自然消退的可能性較少。CIN2的意義不甚明確。CIN2女性進展為CIN3和癌的風險較CIN1高。許多CIN2女性的病灶不治療的情況下也可以消退。在一項研究報道，5%CIN2進展為癌，20%患者進展為CIN3，40%維持不變，40%自然消退。目前尚無檢查能區(qū)分哪些CIN2是反應(yīng)活躍度的HPV感染，哪些是有惡變的潛能。CIN1和CIN2之間、CIN2與CIN之間的界限是人為規(guī)定。由于CIN2有中度癌的相關(guān)風險，美國陰道鏡和宮頸癌預防的專家目前決定，將CIN2作為是否治療美國女性的臨界。但也有例外。對于小于21歲女性，進展為浸潤癌的風險很低，一些CIN2-3自然消退，特別是在年輕女性中。因此，如果能除外浸潤癌，對于青少年或年輕女性，觀察應(yīng)該也是安全的。如果組織學診斷能明確是CIN2，傾向于進行觀察。有一項研究發(fā)現(xiàn)，因CIN2-3行全子宮切除的患者中8%有意料之外的癌灶，由此提示應(yīng)行錐切除外惡性病變。因此，不主張將全子宮切除作為治療CIN2-3的初治方法。對HIV陽性的女性，其CIN2-3的處理有何不同嗎？無論HIV病毒負荷如何，HIV陽性并診斷為CIN2-3的女性建議其進行標準的宮頸消融或切除治療。CIN的有效治療需要免疫清除或抑制HPV，避免HPV復發(fā)。但HIV陽性患者很難清除HPV，因此，此類患者病變復發(fā)的風險增加，且直接與免疫抑制的狀態(tài)相關(guān)。應(yīng)該積極CIN治療，盡管其復發(fā)風險較高（標準方案治療后50%的復發(fā)率），因為這能有效阻斷向癌的進展。HIV陽性的女性更容易出現(xiàn)切緣陽性，這可能與復發(fā)率高相關(guān)。因為最近研究報道，免疫抑制的女性中，高級別病變和HPV-DNA陽性的發(fā)生率較低，故2006年共識指南建議，對此類患者的處理與普通人群相同。關(guān)于積極抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療在治療宮頸癌前病變中的作用，目前尚不清楚。因此對HIV陽性的CIN2和CIN3患者處理應(yīng)該相同，而不考慮是否應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。AIS應(yīng)如何處理？治療后AIS患者應(yīng)如何隨診？盡管AIS的總發(fā)病率升高，但與CIN2和CIN3比較仍相對較少。1991-1995年，美國白人中，宮頸鱗狀細胞原位癌的發(fā)生率為每100,000人中41.4人，而AIS發(fā)生率僅為每100,000人中1.25人。因為陰道鏡和細胞學篩查對于發(fā)現(xiàn)AIS是有困難的，AIS的臨床行為又與CIN2-3有諸多不同，故AIS的處理與鱗狀細胞病變的規(guī)范有所不同。AIS的陰道鏡改變可能很輕微，許多陰道鏡醫(yī)師可能對其也不甚熟悉。AIS通常是多灶性的，可能有“跳躍病灶”，常常延伸至遠處而位于宮頸管內(nèi)，故使不易切除干凈。同樣，診斷性宮頸切除標本切緣陰性，也并不能說明病灶已被完全切除干凈。對于已經(jīng)完成生育的女性，全子宮切除仍是AIS的治療方法。但宮頸切除可治愈大多數(shù)患者。2001年進行的發(fā)表文獻的回顧針對16個研究中的296例接受診斷性宮頸切除手術(shù)的AIS患者?？偟氖÷适?%。宮頸錐切活檢時，標本切緣狀態(tài)和宮頸管取材的情況是預測病變殘留的有用的臨床因素。在決定后續(xù)治療前，對所有AIS患者均應(yīng)行錐切活檢。如果有保留生育功能要求，可考慮行保守治療。如果計劃行保守治療，但錐切標本切緣陽性，或錐切同時宮頸管取材包含CIN或AIS，可行再次宮頸錐切術(shù)，以提高徹底切除的幾率。這些患者應(yīng)在6個月時，用聯(lián)合宮頸細胞學、HPV-DNA檢測和陰道鏡同時ECC進行評估。對所有AIS女性建議治療后長期隨診。如何處理陰道鏡活檢結(jié)果不確定為早期浸潤性宮頸癌，該如何處理？陰道鏡活檢結(jié)果不能確定是否為癌，應(yīng)進行宮頸錐切明確是否存在癌，并制定治療方案。早期浸潤宮頸癌宮頸癌的處理依據(jù)浸潤的深度、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及是否有血管侵犯。僅憑活檢不能提供上述信息。為此推薦冷刀錐切，因為能夠保持一個標本的完整性，針對于評價浸潤深度和其他決定分期和治療的因素非常重要。對于有經(jīng)驗者，LEEP和激光切除也是可行的。CIN治療后如何隨診？治療后觀察需要長期監(jiān)測。盡管大多數(shù)復發(fā)和持續(xù)性CIN見于治療后1-5年，但在初治后20年仍可能發(fā)現(xiàn)癌的病例。一項大型研究監(jiān)測CIN3治療后女性，細胞學檢查對于發(fā)現(xiàn)復發(fā)或持續(xù)CIN的敏感性僅為64%，而增加陰道鏡后敏感性增加至91%，但特異性由95%降至88%。重復檢查可提高細胞學敏感性，CIN2-3的女性很少在治療后短期內(nèi)出現(xiàn)浸潤癌，通常在治療后6個月和12個月進行系列的細胞學檢查，因為在治療后一年內(nèi)病變持續(xù)或復發(fā)的風險最高。只要在浸潤癌之前發(fā)現(xiàn)持續(xù)病變并將其根除，持續(xù)和復發(fā)病變處理的結(jié)局，不因短時間延遲而受影響。單獨使用HPV檢測高度敏感，1年時單獨HPV檢測能發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病變復發(fā)。對于發(fā)現(xiàn)持續(xù)或復發(fā)CIN，聯(lián)合HPV和細胞學檢測僅能很小程度上使敏感性增加，但特異性差，且花費高。陰道鏡及宮頸管取材適于細胞學ASCUS或更高級細胞學結(jié)果，或HPV陽性患者。如果HPV陰性、或連續(xù)兩側(cè)細胞學檢查陰性，建議每12個月的常規(guī)篩查應(yīng)堅持至少20年。如果LEEP或錐切活檢顯示切緣陽性，該如何處理？大多數(shù)切緣陽性的患者并沒有殘留病變，因此盡管再次錐切可用于預防復發(fā)，但通常不是必要的。無需治療觀察隨訪即可，患者應(yīng)于4-6個月時行細胞學檢查及宮頸管取材。CIN2-3累及錐切標本切緣、或治療后宮頸取材發(fā)現(xiàn)CIN2-3的患者，較切緣干凈的患者，其病變持續(xù)的風險增加。一個中心研究報道5,386例CIN3行宮頸錐切后（包括兩項研究），發(fā)現(xiàn)切緣干凈女性的復發(fā)率為0.4%，切緣陽性者復發(fā)率為22%，而復發(fā)患者中7%為癌。一項研究薈萃分析報道，35,000例女性在錐切后，未切干凈與完全切凈相比，前者CIN2-3的相對風險為6.09。切緣陽性是復發(fā)最常用的標志事件，特別是累及宮頸管的切緣。但多項研究顯示，切緣受累不是病變持續(xù)或復發(fā)的獨立影響因素。持續(xù)或復發(fā)CIN的危險因素還包括年齡較大、病變較大、級別較高，年齡較大的CIN3患者持續(xù)/復發(fā)風險為50%。對青少年不主張進行再次錐切術(shù)，因為可能對生育造成影響。同樣該人群不適于全子宮切除。CIN2-3+患者何時適合行全子宮切除術(shù)？如果沒有其他指征，如異常陰道出血或子宮肌瘤，通常不需行全子宮切除術(shù)。然而，當有復發(fā)病灶的患者的殘存宮頸很小，以至于因為存在膀胱或陰道損傷的風險而不適于行再次宮頸錐切術(shù)時，可行全子宮切除術(shù)。對于組織學診斷有復發(fā)或持續(xù)CIN2-3的患者，可行再次診斷性宮頸錐切或全子宮切除術(shù)。如果有可能行錐切，還是應(yīng)在全子宮切除前進行錐切，以除外浸潤性癌。如果行全子宮切除，應(yīng)依據(jù)術(shù)者的經(jīng)驗和患者特點和要求，選擇經(jīng)陰道或經(jīng)腹手術(shù)。對孕婦的處理和隨訪有何不同？對于孕婦，唯一可能改變處理方案的就是浸潤癌。存在癌可能改變治療的目的，或分娩的途徑和時機。孕期行陰道鏡檢查最基本的目的即除外浸潤癌。對于孕期LSIL和ASCUS聯(lián)合HPV陽性的處理同非孕期，而對這些情況的評價可以延遲至分娩以后（圖10）。如果在孕期因LSIL已行陰道鏡檢查，則不必再重復陰道鏡檢查。除非診斷CIN2-3，孕期不必因為LSIL進行早、中、晚孕各一次的陰道鏡檢查。孕期建議行陰道鏡指導下對可疑CIN2-3或癌的宮頸活檢。孕期活檢與胎兒丟失或早產(chǎn)無關(guān)，但不行活檢可能遺漏浸潤癌。孕期青少年的處理應(yīng)同非孕期青少年。所有HSIL均應(yīng)行活檢，包括孕婦。孕期細胞學或陰道鏡檢查的目的在于發(fā)現(xiàn)宮頸浸潤癌，以便在分娩之前或同時對其進行治療。但除非已經(jīng)明確或懷疑有癌，孕期治療CIN是禁忌的。CIN對孕婦和胎兒均無影響，但意在根除CIN的宮頸治療可以導致胎兒丟失、早產(chǎn)和孕婦出血。ECC可能導致柔軟的宮頸裂傷而引起出血，也可能導致羊膜破裂。孕期禁行ECC。孕期行陰道鏡檢查有困難，孕期因?qū)m頸水腫導致的正常上皮改變與癌前病變的陰道鏡下表現(xiàn)類似，粘膜界限模糊、接觸性出血、陰道壁脫垂、活檢后出血。如果陰道鏡臆斷為高級別，活檢則非常重要，特別對浸潤性宮頸癌高危年齡較大的女性。一旦除外癌，其他宮頸治療可延遲至產(chǎn)后。在孕期細胞檢查和產(chǎn)后復查過程中，CIN可能消退。對于孕期活檢診斷的CIN2，產(chǎn)后復查發(fā)生微小浸潤癌的風險微乎其微，CIN3后該風險為小于10%，更深的浸潤癌很少見。因此，孕期重復評價可能會促成不必要的干預，而對目前和日后的妊娠產(chǎn)生危害。產(chǎn)后6周之后性陰道鏡和細胞學檢查對規(guī)劃治療方案非常重要。CIN2-3很少在孕期的幾個月內(nèi)進展為浸潤癌。因此，如果除外癌，對孕婦進行觀察應(yīng)該是安全合理的方案。圖10. 孕婦有低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）的處理?？s寫：ASCCP，美國陰道鏡和宮頸病理學會；CIN，宮頸上皮內(nèi)瘤變；LSIL，低度鱗狀上皮內(nèi)病變。建議小結(jié)以下建議基于好的統(tǒng)一的科學證據(jù)（A級）：21歲及以上的絕經(jīng)前女性，如有細胞學結(jié)果ASCUS可立即行陰道鏡檢查，或經(jīng)分流檢查后決定是否需行陰道鏡。分流檢查可以是單次高危型HPV檢測，或在6個月和12個月時重復細胞學篩查。如果細胞學檢查標本是采用液基細胞技術(shù)，或同時行HPV取材，行分流HPV檢測應(yīng)更合適。對21歲或以上的絕經(jīng)前女性，HPV陽性的ASCUS、連續(xù)兩次細胞學ASCUS、或LSIL推薦行陰道鏡檢查；對于任何年齡的ASC-H均應(yīng)行陰道鏡。大于等于21歲的絕經(jīng)前女性，未發(fā)現(xiàn)CIN2-3的HPV陽性ASCUS、ASC-H或LSIL，推薦無需治療進行隨診，在6個月和12個月時重復細胞學檢查或在12個月進行HPV檢測；隨診時細胞徐ASCUS或更高級異?；蚋呶Ｐ虷PV陽性則需重復陰道鏡檢查。連續(xù)兩次細胞學陰性或一次HPV陰性后，患者可回歸常規(guī)篩查。對大于等于21歲有HSIL的女性，立即行LEEP或行陰道鏡加ECC都是可取的。對青少年和孕婦，建議行陰道鏡檢查。青少年和孕婦不宜立即行宮頸錐切術(shù)。對于非孕期女性，陰道鏡結(jié)果不滿意的HSIL、或?qū)m頸管取材發(fā)現(xiàn)任何級別的CIN，建議行診斷性宮頸錐切術(shù)。大于等于21歲診斷CIN2-3的女性，治療后監(jiān)測包括6-12個月時行單次HPV監(jiān)測，或間隔6個月行細胞學檢查，或間隔6個月聯(lián)合陰道鏡及細胞學檢查。對于治療后的青春期女性，傾向于行細胞學隨診。對HPV陽性或重復細胞學發(fā)現(xiàn)ASCUS或更高級異常者，建議行陰道鏡聯(lián)合宮頸管取材。如果HPV結(jié)果陰性，或連續(xù)兩次細胞學正常，建議行每年一次的常規(guī)篩查，持續(xù)至少20年。以下建議基于有限的不完全一致的科學證據(jù)（B級）大于等于21歲女性，如果ASCUS但HPV陰性，或HPV狀態(tài)不詳、或陰道鏡檢查未發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)在1年時重復細胞學檢查。有ASCUS的女性在后續(xù)間隔6個月的兩側(cè)復查細胞學時均為陰性，可回歸常規(guī)篩查。對于青少年（小于21歲），ASCUS、LSIL或由ASCUS、LSIL或AGC-NOS細胞學異常進而發(fā)現(xiàn)的CIN1組織學結(jié)果，建議在間隔12個月時隨診。第一次隨診（第12個月）時，青少年細胞學HISL或以上異常應(yīng)行陰道鏡檢查。對青少年HPV檢測不可取。如果不慎進行了HPV檢測，則陽性結(jié)果不改變處理方案。非孕期女性ASC和LSIL行陰道鏡檢查，如果陰道鏡未見病變，或陰道鏡結(jié)果不滿意，應(yīng)行用毛刷或搔刮宮頸刮取材。對陰道鏡結(jié)果滿意但病變位于移行帶區(qū)的女性，也可行宮頸管取材。對于所有細胞學HSIL的非孕期女性，建議陰道鏡或?qū)m頸取材進行宮頸管檢查。孕婦不宜行ECC。組織學診斷CIN1的孕婦建議進行觀察無需治療。CIN1的孕婦治療是不可取的。對大于等于21歲女性，CIN1持續(xù)超過2年，繼續(xù)隨診觀察和治療都是可取的。如果選擇治療，而陰道鏡結(jié)果滿意，錐切或?qū)m頸消融都是可行的。如果選擇治療，陰道鏡檢查不滿意、ECC陽性或該患者既往曾治療過，建議行宮頸錐切，而消融治療不可取。孕婦活檢證實的CIN2-3但不懷疑浸潤癌，可推遲細胞學和陰道鏡重復評價至產(chǎn)后6周以后。除非懷疑癌，孕期治療是不可取的。如果懷疑浸潤癌，建議行診斷性宮頸錐切術(shù)。大于等于21歲女性，如果宮頸錐切切緣或治療時宮頸管取材發(fā)現(xiàn)CIN2-3，需再治療后4-6個月行細胞學和宮頸管取材重復評估。再行診斷性宮頸錐切術(shù)是可行的，對于再次錐切手術(shù)困難或診斷持續(xù)或復發(fā)性CIN2-3的患者，也可行全子宮切除術(shù)。大于等于21歲的非孕期女性，組織學診斷CIN2-3且陰道鏡結(jié)果滿意，錐切和消融治療都是可行的。如果沒有做陰道鏡、宮頸管取材發(fā)現(xiàn)任何級別的CIN、陰道鏡結(jié)果不滿意、或患者有復發(fā)性CIN2-3，則不宜行消融治療。對所有AGC和AIS的女性，建議行陰道鏡和宮頸管取材，最好行HPV-DNA檢查。對35歲及以上女性，或小于35歲但臨床表現(xiàn)提示可能有內(nèi)膜腫瘤病變者（不明原因的陰道出血、慢性無排卵、或不典型內(nèi)膜細胞），建議行內(nèi)膜取材。陰道鏡可以在一開始即進行，也可等待內(nèi)膜結(jié)果回報后再進行。如果沒有內(nèi)膜病變，則建議行陰道鏡。孕婦不宜行宮頸管和內(nèi)膜的取材。大于等于21歲女性，如有非典型宮頸管、內(nèi)膜、或不明來源的非典型腺細胞，但組織學未發(fā)現(xiàn)有CIN或腺管腫瘤，如果HPV陽性，則應(yīng)在6個月時接受細胞學和HPV-DNA聯(lián)合的重復檢查；如果HPV陰性在12個月時進行。后續(xù)檢查高危HPV-DNA陽性、或復查細胞學ASCUS及以上異常者，建議其行陰道鏡。如果上述檢查陰性，可回歸常規(guī)細胞學隨訪。除非在最初的陰道鏡評價時即明確浸潤性病變，有傾向于AGC、或AIS細胞學結(jié)果的女性，應(yīng)行診斷性宮頸錐切術(shù)。在此過程中診斷性宮頸錐切應(yīng)提供完整的標本及切緣。除孕婦外，建議同時行宮頸管取材。全子宮切除不應(yīng)作為CIN的初治方法。消融或診斷性切除不應(yīng)作為ASC或LSIL的初治方法。以下建議基于初步共識或?qū)＜医ㄗh（C級）。在21歲及以上的非孕期女性，有HSIL但并未診斷CIN2-3時，有三種方法可供選擇：診斷性錐切術(shù)；復核細胞學、組織學和陰道鏡結(jié)果，依據(jù)修正后的結(jié)果進行處理；如果陰道鏡檢查滿意、宮頸管取材陰性，可行間隔6個月為期一年的細胞學和陰道鏡觀察。在6個月或12個月細胞學復查仍未HSIL，建議行診斷性錐切術(shù)。青少年（小于21歲）細胞學檢查結(jié)果為HSIL，陰道鏡檢查滿意，宮頸管取材陰性，陰道鏡活檢未發(fā)現(xiàn)CIN2-3，建議每隔6個月行宮頸抹片和陰道鏡檢查，持續(xù)24個月。如果在隨診期間，陰道鏡發(fā)現(xiàn)高級別病變，或HSIL細胞學結(jié)果持續(xù)1年，建議進行活檢。如果未發(fā)現(xiàn)CIN2-3但HSIL持續(xù)超過24個月，或如果陰道鏡結(jié)果不滿意，建議行診斷性宮頸錐切術(shù)。如果連續(xù)兩次細胞學結(jié)果陰性，則可回歸常規(guī)細胞學篩查。對于組織學診斷CIN2-3且陰道鏡檢查滿意的青少年和年輕女性，治療或間隔6月用陰道鏡和細胞學進行隨訪觀察持續(xù)24個月，都是可取的。連續(xù)2次細胞學陰性、陰道鏡檢查正常的女性，可回歸正常細胞學篩查。后續(xù)發(fā)現(xiàn)CIN3或CIN2-3持續(xù)24個月，則建議治療。21歲及以上非孕女性，HSIL或AGC-NOS患者經(jīng)陰道鏡診斷CIN1，有三種可選方案：診斷性錐切術(shù)；復核細胞學、組織學和陰道鏡檢查并根據(jù)修正結(jié)果進行處理；如果陰道鏡滿意，宮頸管取材陰性，可在1年內(nèi)間隔6個月用陰道鏡和細胞學進行觀察隨訪。在6個月和12個月時，細胞學結(jié)果重復HSIL，建議行診斷性宮頸錐切術(shù)。連續(xù)兩次細胞學陰性的女性可以回歸常規(guī)細胞學篩查。21歲及以上女性，如有非典型宮頸管、內(nèi)膜細胞、或意義不明的腺管細胞，應(yīng)在陰道鏡同時行HPV檢查（如果尚未做）。對于組織學未發(fā)現(xiàn)CIN或腺管腫瘤、且HPV狀態(tài)不明的女性，建議在陰道鏡檢查后每隔6個月重復細胞學檢查。連續(xù)4次細胞學陰性，則可以回歸常規(guī)細胞學檢查。宮頸或活檢診斷AIS，需行宮頸錐切除外浸潤癌。宮頸錐切需要保持宮頸標本完整，并能對組織學和切緣狀態(tài)進行適合的評價。錐切術(shù)后，對于完成生育的女性，建議行全子宮切除術(shù)。如果標本切緣陽性、錐切后ECC結(jié)果陰性、有生育要求，可以考慮用保守治療方法。如果計劃行保守治療，但標本切緣陽性或錐切后ECC標本包含CIN或AIS，建議行再次錐切術(shù)。這種情況下，可以在6個月時聯(lián)合檢查宮頸細胞學、HPV-DNA檢查、陰道鏡和宮頸管取材。建議對所有AIS患者進行長期隨訪。在世界范圍內(nèi)，宮頸癌是女性第4位常見的惡性腫瘤。2012年，全球全年發(fā)生宮頸癌528 000例，年死亡數(shù)為266 000例。85%宮頸癌發(fā)生于發(fā)展中國家，并且在這些國家宮頸癌居癌癥死因的首位。2014年美國大約有12 360例新發(fā)的宮頸癌病例，4 020例死亡。盡管美國婦女宮頸癌的發(fā)病率不斷下降，但宮頸癌仍是一個主要的世界性健康問題。最近美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了《2015年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》，該指南的診治建議適用于鱗狀細胞癌、腺癌和腺鱗癌，其他類型的宮頸癌不在本指南的范圍。為使大家更好地了解新版指南，現(xiàn)對其進行簡要解讀。1 新版本的主要更新（1）新增拓撲替康、紫杉醇、貝伐單抗為復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線化療方案。（2）新增中危因素（即腫瘤較大、侵犯宮頸間質(zhì)、淋巴脈管間隙陽性）患者術(shù)后加用盆腔外照射放療的適應(yīng)證。間質(zhì)浸潤分淺、中、深1/3，腫瘤大小根據(jù)觸診實際直徑區(qū)分。（3）對不保留生育功能ⅠA1期錐切切緣陽性的處理更加明確，需區(qū)分切緣的病理性質(zhì)。切緣陽性為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）者建議行筋膜外全子宮切除術(shù)。切緣為癌者建議直接行改良廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。也可再次錐切確定浸潤深度，然后選擇進一步處理。（4）手術(shù)類型原來采用Piver分型，現(xiàn)采用QM分型：即簡單-筋膜外子宮切除術(shù)（Ⅰ型）修改為A型 ，改良廣泛性子宮切除術(shù)（Ⅱ型）修改為B型，廣泛性子宮切除術(shù)（Ⅲ型）修改為C型。2 分期仍采用FIGO 2009臨床分期。淋巴脈管間隙侵犯（LVSI）并不改變FIGO的分期。MRI、CT或聯(lián)合PET-CT有助于制定治療計劃，但不改變原來的分期。手術(shù)分期尚未引入分期中。臨床檢查包括病史、體檢、宮頸活檢或錐切、全血細胞計數(shù)（包括血小板）和肝腎功能。懷疑膀胱或直腸侵犯時應(yīng)用膀胱鏡或直腸鏡。3 宮頸癌手術(shù)分期及評估原則宮頸癌的治療根據(jù)分期按照指南進行分級治療。3.1 微小浸潤癌即ⅠA1 期無淋巴脈管間隙浸潤者卵巢轉(zhuǎn)移率小于1%，保留生育功能者可行錐切（切緣需陰性），不保留生育功能者可行單純子宮切除。錐切目的是切除宮頸及頸管。冷刀錐切的整塊組織更有利于對錐切邊緣狀態(tài)進行病理評估。如果選擇環(huán)形電切術(shù)（LEEP），應(yīng)盡量保持標本的完整性，小心操作以減少電器械對組織邊緣的影響。錐切的形狀和深度需與病灶大小、形狀和瘤變部位相適應(yīng)。例如，對于宮頸管的可疑浸潤性腺癌與原位腺癌，錐形活檢應(yīng)設(shè)計成一個窄長錐形，延伸至宮頸內(nèi)口以避免漏診宮頸管病變。錐切術(shù)的適應(yīng)證有診斷性錐切和治療性錐切，診斷性錐切的目的是指導進一步治療，治療性錐切是治療小的腫瘤，切緣必須沒有腫瘤組織。ⅠA1期伴有淋巴脈管間隙浸潤者，錐切加腹腔鏡下盆腔前哨淋巴結(jié)（SLN）顯影和淋巴切除是合理的策略。3.2 廣泛性子宮切除術(shù)加雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)（有或無前哨淋巴結(jié)定位）是ⅠA2、ⅠB1、ⅡA1期不保留生育功能患者首選的治療方法。廣泛性子宮切除術(shù)較單純子宮切除術(shù)切除了更多宮旁組織，包括部分主韌帶、宮骶韌帶和陰道上段（ⅠA2期1~2 cm，ⅠB1或ⅡA1期切除陰道的1/4或1/3），此外，還切除盆腔淋巴結(jié)，必要時切除腹主動脈旁淋巴結(jié)。廣泛性子宮切除可以經(jīng)腹手術(shù)或腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡技術(shù)。QM分型是新的手術(shù)分類，見表13.3 經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術(shù)加腹腔鏡下淋巴結(jié)切除（有或無前哨淋巴結(jié)定位）用于經(jīng)仔細篩選的ⅠA2期或ⅠB1期病灶直徑≤2cm需要保留生育功能患者的治療。宮頸、陰道上段及支持韌帶的切除范圍同B型廣泛性子宮切除術(shù)，但保留子宮體。經(jīng)腹廣泛性宮頸切除術(shù)較經(jīng)陰道手術(shù)能切除更多的宮旁組織。適用于病灶直徑2~4cm的ⅠB1期患者。手術(shù)方法類似C型廣泛性子宮切除術(shù)。3.4 ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用子宮切除術(shù)在美國，大多數(shù)晚期患者采用放化療。在一些國家，部分ⅡB期病例可能首選廣泛性子宮切除術(shù)或新輔助化療后進行廣泛性子宮切除術(shù)。3.5 盆腔廓清術(shù)可能可以治愈放療后盆腔中心性復發(fā)或持續(xù)存在的病灶。術(shù)前需明確是否存在遠處轉(zhuǎn)移。如果復發(fā)僅限于盆腔，可進行手術(shù)探查。未侵犯盆壁及淋巴結(jié)者可切除盆腔器官。根據(jù)腫瘤的位置采用前、后或全盆腔器官切除術(shù)。若腫瘤邊緣有足夠的空間，可保留盆底肛提肌上和肛門括約肌。表2總結(jié)了盆腔器官切除術(shù)的不同類型及切除范圍。盆腔臟器切除術(shù)很少用于初始治療，僅用于盆腔放療是禁忌或因其他疾病接受過盆腔放療或局部晚期宮頸癌不適合盆腔放療的患者。3.6 前哨淋巴結(jié)顯影在經(jīng)選擇的Ⅰ期子宮頸癌患者手術(shù)治療中，前哨淋巴結(jié)顯影已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，以減少淋巴結(jié)切除，但是否常規(guī)使用該技術(shù)仍然存在爭議。盡管這一技術(shù)也被用于直徑達4cm的腫瘤，但腫瘤直徑<2cm時檢測率和顯影效果最好。技術(shù)操作比較簡單，可直接在宮頸的3和9點或3、6、9、12點位置注射染料或放射性膠體99mtc。通過注射吲哚菁綠（icg）者用熒光攝像頭顯影；注射99mtc者使用γ探測器探測；注射染料者直接肉眼觀察，從而在術(shù)中識別前哨淋巴結(jié)。前哨淋巴結(jié)通常位于髂外血管內(nèi)側(cè)、側(cè)臍韌帶外側(cè)或閉孔窩的上部分。顯像的關(guān)鍵技術(shù)是嚴格按照下面的前哨淋巴結(jié)檢測流程：切除所有顯影的淋巴結(jié)（這些淋巴結(jié)如he染色無轉(zhuǎn)移，病理專家需采用更高級的檢測技術(shù)）→切除任何可疑淋巴結(jié)（不論有沒有顯影）→一側(cè)沒有顯影淋巴結(jié)時，切除該側(cè)髂內(nèi)和髂外等高危淋巴結(jié)→腫瘤和宮旁組織整塊切除。這些結(jié)果可為術(shù)后的輔助治療提供依據(jù)。4 宮頸癌的放療原則4.1 外照射放療（external-beam radiation therapy，EBRT）以CT為基礎(chǔ)的放療計劃輔以適形擋板是進行EBRT的標準方案。判斷腫瘤有無浸潤周圍軟組織和宮旁組織時，MRI的效果最佳。如果患者未接受手術(shù)， PET有助于判斷淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。如果有肉眼可見病灶，EBRT需要覆蓋整個病灶。此外，還需包括宮旁組織和宮骶韌帶、骶前淋巴結(jié)及其他可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，還要保證放療野覆蓋一定范圍正常陰道組織（至少在病灶外3 cm）。如果手術(shù)未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)，放療野體積需要包括髂外淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)和閉孔底部。如果發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險較大（如腫瘤體積較大、可疑或發(fā)現(xiàn)真骨盆下段有異常淋巴結(jié)），放療野還需要覆蓋髂總淋巴結(jié)區(qū)。如果發(fā)生髂總或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則需要進行延伸野放療，放療野需包括腹主動脈旁，上界達到腎血管水平（放療野可能需要進一步向頭側(cè)延伸，以包括受累淋巴結(jié)）。治療鏡下微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶時，放療劑量約為45Gy（分割放療時，常規(guī)每天1.8～2.0Gy），如果存在大塊局限性病灶，則需要追加高度適形放療，劑量為10～15Gy。多數(shù)接受EBRT的宮頸癌患者，在放療期間會接受同期含鉑方案化療（單藥使用順鉑或順鉑+5-FU）。對于子宮已切除以及需要腹主動脈旁淋巴結(jié)放療的患者，調(diào)強放療和其他高度適形放療技術(shù)有助于減少腸管及其他重要器官接受的放療劑量。對于因局部淋巴結(jié)腫大而需要接受大劑量放療的患者，這些技術(shù)同樣有效。但是，對于宮頸未切除且伴有中心性病變的患者，不應(yīng)將調(diào)強放療等適形技術(shù)作為首選，仍應(yīng)選擇近距離照射作為主要治療方式。在使用調(diào)強放療等適形放療技術(shù)時，應(yīng)尤其重視放療計劃的設(shè)計，注重細節(jié)、保證計劃具有重復性。準確界定靶區(qū)和正常組織、考慮患者接受放療時內(nèi)臟器官的運動、軟組織的形變、定期進行物理質(zhì)量控制是成功應(yīng)用適形技術(shù)的重要保證。4.2 近距離放療近距離放療是以放療為初始治療的患者治療方案的重要組成部分。近距離放療?？赏ㄟ^腔內(nèi)施源器完成。施源器由宮腔內(nèi)管和陰道插植物保持器組成。在完成初始放療后，可根據(jù)患者及腫瘤的解剖特點來選擇近距離放療時使用的陰道部件，包括卵圓體、環(huán)狀體和陰道圓筒，這些陰道部件都與宮腔內(nèi)管相連。近距離放療前使用MRI有助于檢測出殘余腫瘤幾何形狀。如果患者需接受EBRT，多數(shù)情況下可在放療后期進行近距離放射治療，這時腫瘤體積已明顯縮小，近距離放療器械容易到達合適的位置。部分極早期患者（如ⅠA2期），單用近距離放療即可治愈。如果腫瘤形態(tài)較特殊，無法進行近距離放療，這時最好進行間質(zhì)插植放療。這種治療方式最好由有相關(guān)治療經(jīng)驗的醫(yī)院的專家完成。子宮已切除的患者（尤其是陰道黏膜切緣陽性或近切緣的患者）可通過使用陰道圓筒完成EBRT增強放療。體部立體定向放射治療（SBRT）并非是一種可替代近距離放療的恰當方法。4.3 放療劑量近距離放療時，最常用的劑量參數(shù)系統(tǒng)常對“A點”進行明確定義，此外，這些系統(tǒng)還會依據(jù)解剖學特點規(guī)定子宮和陰道中“放射性源放置和活性分布”的具體方法及要求。除A點外，也需要計算B點、膀胱點和直腸點接受的放射劑量。有研究者正在致力于通過“3D影像學技術(shù)”引導近距離放療，他們希望通過這種方法使腫瘤充分接受到植入照射劑量，同時保護鄰近器官如膀胱、直腸和腸管。但是所有研究和經(jīng)驗以及進行效果比較時，都要以A點劑量系統(tǒng)為基礎(chǔ)，目前的臨床實踐也主要使用這一系統(tǒng)。使用影像學技術(shù)引導進行近距離放療時，需要注意保持腫瘤和A點接受的放療劑量比，不應(yīng)使這一比值降低。推薦使用的A點劑量系統(tǒng)是以低劑量率分割放療系統(tǒng)為基礎(chǔ)的，進行EBRT時，推薦的放療分割放療方案為每天1.8～2.0Gy。進行近距離放療時，A點接受的劑量是通過低劑量率放療給予的，假定劑量為0.4～0.7Gy/h。如果使用高劑量率（HDR）技術(shù)進行近距離放療，則需要通過線性二次方模型等式將HDR額定A點劑量轉(zhuǎn)換為A點的低劑量率（LDR）生物學等價劑量。目前聯(lián)合使用EBRT時，可用的近距離放療方法有很多種，其中最常用的HDR方法是使用5個插植物，包括宮腔內(nèi)管和陰道插植物保持器，每一個插植物在A點釋放的標準劑量為6Gy。使用這種方法進行HDR化療時，A點在5次分割放療后接受到的總劑量為30Gy，如果使用LDR技術(shù)完成近距離放療時，劑量達到40Gy也是可以接受的。4.4 初治病例的根治性放療如果患者未接受其他治療（如未接受手術(shù)），根治性EBRT的總放療劑量多數(shù)為45Gy（40～50Gy）。EBRT給予的放療體積是依據(jù)手術(shù)或影像學檢查確定的淋巴結(jié)狀態(tài)而決定的。聯(lián)合使用近距離放療時，原發(fā)宮頸病灶接受到的劑量將增加，增加的劑量為A點30～40Gy（通過LDR等劑量技術(shù)），這時A點接受的總劑量（指南推薦）可達到80Gy（宮頸病灶體積較?。┗颉?5Gy（宮頸病灶體積巨大）。對于明顯增大且未切除的淋巴結(jié)，需要使用高度適形EBRT追加放療，額外給予10～15Gy。當放療劑量較大，尤其使用EBRT時，需要特別注意正常組織能接受的放療耐受劑量，應(yīng)嚴格控制位于高劑量區(qū)內(nèi)正常器官接受的劑量，避免過量照射。4.5 子宮切除術(shù)后的輔助放療子宮切除術(shù)后病理學檢查發(fā)現(xiàn)高危因素時要進行術(shù)后輔助放療。放療野至少需要包括以下位置：陰道殘端上3～4cm、宮旁組織和鄰近淋巴結(jié)基底部（如髂外淋巴結(jié)和髂內(nèi)淋巴結(jié)）。如果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，放療野的上界則需要外延。推薦進行標準分割放療，劑量為45～50Gy。如果發(fā)現(xiàn)明顯增大的淋巴結(jié)，需要通過高度適形EBRT（縮小放療體積）追加放療劑量10～15Gy。當放療劑量較大尤其是進行EBRT時，需要注意在高劑量區(qū)域內(nèi)正常組織接受的放療量，以避免放療劑量過量。4.6 術(shù)中放療（intraoperative radiation therapy，IORT）IORT是指在開腹手術(shù)時，對存在風險的瘤床區(qū)域或無法切除的孤立性殘留病灶進行單次、靶向、大劑量放療。這種治療方式尤其適合放療后復發(fā)。進行IORT時，可直接將正常組織（如腸管和其他器官）從放療危險區(qū)中排開。常使用電子完成IORT，放射源的形態(tài)可提前設(shè)計（與手術(shù)確定的危險區(qū)域相匹配），可限制放療的面積和深度，避免周圍正常組織接受不必要的照射。5 宮頸癌的化療原則宮頸癌的全身化療適用于轉(zhuǎn)移病例及復發(fā)病例、不適合放療或手術(shù)者。5.1 一線聯(lián)合化療聯(lián)合化療如順鉑、紫杉醇、貝伐單抗（1類），順鉑、紫杉醇（1類），順鉑、拓撲替康（2A類），已廣泛用于臨床研究。GOG 169進行了順鉑、紫杉醇和順鉑相比較，前者優(yōu)于順鉑單藥。GOG 179針對順鉑、拓撲替康與順鉑單藥比較。拓撲替康組合方案被證明優(yōu)于順鉑單藥。美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準順鉑、拓撲替康用于晚期宮頸癌。順鉑、紫杉醇或卡鉑、紫杉醇治療方案因毒性較低更易于管理。GOG 204對4種順鉑雙藥方案（順鉑、紫杉醇，順鉑、拓樸替康，順鉑、吉西他濱，順鉑、長春瑞濱）進行了比較認為，順鉑、紫杉醇優(yōu)于其他方案。而且血小板減少癥和貧血癥發(fā)生率更低。GOG 240研究了含貝伐單抗的聯(lián)合化療方案（順鉑、紫杉醇、貝伐單抗或拓樸替康、紫杉醇、貝伐單抗）。接受貝伐單抗的患者總生存期改善（17.0個月 vs.13.3個月， P=0.004）。而拓樸替康、紫杉醇（2A類）未顯示出優(yōu)于順鉑、紫杉醇。雖然貝伐單抗導致了更高的毒性（例如，高血壓，血栓栓塞事件和胃腸瘺），但不具有統(tǒng)計學意義。FDA最近批準貝伐單抗與紫杉醇和順鉑或拓撲替康合用治療持續(xù)性、復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌。初步數(shù)據(jù)表明，卡鉑、紫杉醇（2A類）較順鉑、紫杉醇用于轉(zhuǎn)移或復發(fā)性宮頸癌療效相當而且提高耐受性，便于毒性反應(yīng)的管理。毒性低的卡鉑為基礎(chǔ)的方案似乎是一個同樣有效的、替代順鉑為基礎(chǔ)用于治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的方案。5.2 單藥順鉑是最有效的化療單藥，被推薦作為一線單藥化療治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。對于無法接受手術(shù)或者放射治療的復發(fā)患者，單藥順鉑、卡鉑或紫杉醇姑息化療都是合理的治療方法。其他已被證實有效或能延長無進展生存期（PFS）可用于二線治療的藥物包括：貝伐單抗、多西他賽、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、絲裂霉素、拓樸替康、培美曲塞（3級證據(jù)）和長春瑞濱（3級證據(jù)）。其他藥物如疫苗及靶向治療療效尚不確切。6 各期宮頸癌的初始治療方法6.1 ⅠA1 期無淋巴脈管間隙浸潤建議錐切。保留生育功能者如錐切切緣陰性（標本最好整塊切除，病灶邊緣距離切緣>3mm），術(shù)后隨訪觀察。如切緣陽性，再次錐切或行廣泛性宮頸切除術(shù)。不保留生育功能者切緣陰性并有手術(shù)者禁忌證，可觀察隨訪。切緣陰性無手術(shù)禁忌證者建議行筋膜外子宮切除術(shù)。切緣陽性為CIN者，行筋膜外全子宮切除術(shù)，切緣為癌者建議行改良廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)（證據(jù)等級為2B），可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。也可考慮重復錐切以明確浸潤深度。6.2 ⅠA1 期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2 期保留生育功能者推薦：（1）廣泛性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣（證據(jù)等級為2B）。可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。（2）也可以行錐切+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣（證據(jù)等級為2B）?？煽紤]行前哨淋巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。切緣陰性者（標本最好整塊切除，病灶邊緣距離切緣>3mm），術(shù)后隨訪觀察。切緣陽性者，再次錐切或行廣泛性宮頸切除術(shù)。行保留生育功能術(shù)后患者如有持續(xù)性人乳頭瘤病毒（HPV）感染或持續(xù)性不正常陰道細胞學涂片，或者要求手術(shù)切除子宮者，在完成生育之后可考慮切除子宮和陰道上段。不保留生育功能者可選擇：（1）改良廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±主動脈旁淋巴結(jié)取樣（證據(jù)等級為2B）?？煽紤]行前哨淋巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。（2）盆腔放療+近距離放療（A 點劑量為70～80 Gy）。6.3 ⅠB1 和ⅡA1 期需要保留生育功能的ⅠB1期鱗癌患者，推薦行廣泛性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣。可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。原則上推薦選擇腫瘤直徑≤2cm者，并可選擇經(jīng)陰道行廣泛性宮頸切除術(shù)。腫瘤直徑2~4cm者，應(yīng)行經(jīng)腹或經(jīng)腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡的廣泛性宮頸切除術(shù)。宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及腺癌不適合保留生育功能。不保留生育功能者可選擇：（1）廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣（1 級證據(jù)）?？煽紤]行前哨淋巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。（2）盆腔放療+陰道近距離放療（A 點總劑量80～85 Gy）±順鉑為基礎(chǔ)的同期化療。6.4 ⅠB2 和ⅡA2 期可選擇：（1）盆腔放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療，A 點劑量≥85 Gy（1 級證據(jù)）。（2）廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣（2B 級證據(jù)）。（3）盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療，A 點劑量75～80 Gy，放療結(jié)束后行輔助性子宮切除術(shù)（3 級證據(jù)）。以上3種推薦中，最合適的方案是同期放化療。第3種選擇同期放化療之后進行輔助性子宮切除術(shù)可減少盆腔復發(fā)、不改善總生存率，但卻增加并發(fā)癥。故只適用于放療結(jié)束后仍有腫瘤殘留的患者。6.5 ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA 及部分ⅠB2 和ⅡA2 期可選擇手術(shù)分期，也可先進行CT、MRI、PET等影像學評估。選擇先行影像學檢查者，若影像學未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可行盆腔放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療；影像學發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)可考慮穿刺活檢。若盆腔淋巴結(jié)陽性且主動脈旁淋巴結(jié)陰性時，可選擇：（1）盆腔放療+陰道近距離放療+順鉑同期化療（1級證據(jù)）±主動脈旁淋巴結(jié)放療。（2）腹膜外或腹腔鏡淋巴結(jié)切除術(shù)，當主動脈旁淋巴結(jié)陰性時，行盆腔放療+陰道近距離放療+順鉑同期化療（化療為1級證據(jù)）；主動脈旁淋巴結(jié)陽性者，可行延伸野放療+陰道近距離放療+順鉑同期化療。影像學檢查發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)和主動脈旁淋巴結(jié)均陽性時，可考慮行腹膜后或腹腔鏡淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后延伸野放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療。影像學檢查發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移者，若有臨床指征可在可疑處活檢證實轉(zhuǎn)移，然后進行全身治療±個體放化療。手術(shù)分期是指先通過腹膜外或腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)（均為2B 級證據(jù)），若淋巴結(jié)陰性，可采用盆腔放療+含順鉑同期化療+陰道近距離放療（化療為1級證據(jù)）。若淋巴結(jié)陽性，應(yīng)根據(jù)陽性淋巴結(jié)所處的位置做進一步處理：（1）盆腔淋巴結(jié)陽性但主動脈旁淋巴結(jié)陰性者，可行盆腔放療+含順鉑同期化療+陰道近距離放療（1 級證據(jù)）。（2）主動脈旁淋巴結(jié)陽性者，可先行影像學檢查，確定無其他遠處轉(zhuǎn)移時，行延伸野放療+含順鉑同期化療+陰道近距離放療。如果有遠處轉(zhuǎn)移，在可疑處活檢，活檢陰性時行延伸野放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療，活檢陽性者行全身治療±個體放化療。6.6 術(shù)后輔助治療是否采取輔助治療取決于手術(shù)發(fā)現(xiàn)及分期。沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤及切緣陰性者，可以觀察或確定術(shù)后是否存在中危因素增加盆腔放療（1 級證據(jù)）±順鉑同期化療（化療為2B 級證據(jù)）。中危因素采用 “Sedlis標準”，見表3。該標準是2015指南新增內(nèi)容，明確了以往模糊不清的中危因素術(shù)后放療指征，對今后的臨床選擇有較大的指導意義。淋巴結(jié)陽性、切緣陽性和宮旁浸潤被認為是“高危因素”。具備任何一個“高危因素”均推薦術(shù)后補充盆腔放療+順鉑同期化療（1級證據(jù)）±陰道近距離放療。陰道切緣陽性者，陰道近距離放療可以增加療效。主動脈旁淋巴結(jié)陽性者，可行胸部CT或PET，如無其他遠處轉(zhuǎn)移，行主動脈旁淋巴結(jié)放療+順鉑同期化療+盆腔放療±陰道近距離放療；如合并遠處轉(zhuǎn)移，可先在可疑處活檢，活檢陰性者行主動脈旁淋巴結(jié)放療+順鉑同期化療+盆腔放療±陰道近距離放療，活檢陽性者則采用全身治療±個體放化療。最近的數(shù)據(jù)表明，早期宮頸癌患者進行前哨淋巴結(jié)檢測有助于減少盆腔淋巴切除術(shù)。但NCCN認為該技術(shù)作為常規(guī)尚未成熟，還需要進行大的前瞻性臨床研究。6.7 意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌的治療意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌是指單純筋膜外子宮切除術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)的浸潤性宮頸癌。對這些病例的處理包括病史、體格檢查、血常規(guī)（含血小板）和肝腎功能檢測?？蛇x擇的影像學檢查包括胸片、CT和PET-CT，如有指征做MRI。對于ⅠB1期或更小的腫瘤，不需常規(guī)進行影像學檢查。對于無淋巴脈管間隙浸潤的ⅠA1期患者，可隨訪監(jiān)測。對于有淋巴脈管間隙浸潤的ⅠA1期或ⅠA2期或更高期別的腫瘤，如果切緣陽性、影像學檢查陰性，建議行盆腔放療+含順鉑同期化療±個體化近距離放療。切緣和影像學檢查均陰性并無高危和中危因素者，可選擇：（1）盆腔放療±含順鉑的同期化療+陰道近距離放療。（2）宮旁廣泛切除、陰道上段切除+盆腔淋巴結(jié)切除±腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣。如果有中危因素（如原發(fā)腫瘤大、深部間質(zhì)浸潤、淋巴脈管間隙浸潤），建議行盆腔放療±陰道近距離放療。對肉眼見病灶殘留、影像學檢查陽性、淋巴結(jié)±宮旁陽性和（或）手術(shù)切緣陽性的患者，建議行同期放化療。陰道切緣陽性者，建議行個體化近距離放療。6.8 妊娠合并宮頸癌的治療宮頸癌是妊娠女性中最常見的婦科腫瘤，大多數(shù)為Ⅰ期患者。延遲治療直至胎兒成熟還是立即接受治療是患者和醫(yī)生必須做出困難的選擇。推遲治療直至胎兒成熟的患者應(yīng)該接受剖宮產(chǎn)。經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術(shù)已在部分早期宮頸癌患者中成功實施。這些早期宮頸癌患者傾向于接受廣泛性子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)切除術(shù)而不是放療。延遲治療至胎兒成熟的早期宮頸癌患者可在剖宮產(chǎn)的同時行廣泛性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。對那些選擇放療的患者，傳統(tǒng)的放療±化療也許需要改進。7 隨訪建議治療后2年內(nèi)每3~6個月隨訪1次，第3~5年每6~12個月1次，5年后每年隨訪1次。高危患者隨訪間隔較短（如第1~2年每3個月1次），低?；颊呖梢暂^長（如6個月1次）。至少每年進行一次宮頸-陰道細胞學檢查。需進行仔細臨床評估，建議教育病人了解提示復發(fā)的癥狀，如陰道排液，體重減輕，厭食，盆腔、髂關(guān)節(jié)、背部或腿痛等。鼓勵患者停止吸煙或減少吸煙。隨訪過程中不需常規(guī)進行影像學檢查，有癥狀或懷疑復發(fā)時再應(yīng)用。根據(jù)臨床指征選擇其他的輔助檢查。對于腫瘤未控或復發(fā)者，在治療前需要進一步的影像學檢查或手術(shù)探查來評估病情。8 復發(fā)性宮頸癌的治療?局部復發(fā)的病例，如果以前沒有接受放療或者復發(fā)部位在原來放療野之外，可選針對腫瘤的同期放化療，加或不加后裝放療；能切除者也可以考慮手術(shù)切除。同期化療可使用順鉑單藥或順鉑加5-FU。放療后中心性復發(fā)可考慮盆腔廓清術(shù)，加或不加術(shù)中放療（IORT）（3級證據(jù)）。某些經(jīng)過精心挑選的中心性復發(fā)病例，如復發(fā)病灶≤2cm，也可以考慮行廣泛性子宮切除術(shù)或陰道近距離放療。對于非中心性復發(fā)者，可選擇手術(shù)切除（針對切緣陽性應(yīng)用術(shù)中放療，3級證據(jù)）或腫瘤適形放療加（或不加）化療或支持治療或參加臨床試驗。遠處轉(zhuǎn)移適合局部治療者，可選擇：（1）手術(shù)切除±放療或局部消融±放療或放療±同步化療。（2）全身化療。不適合局部治療者建議參與臨床試驗或化療或最好的支持治療。

［摘 要］ 目的 觀察中藥通管湯和種子育翤湯聯(lián)合西藥治療輸卵管阻塞性不孕癥的臨床療效并探討其作用機理。 方法 將確診為輸卵管阻塞性不孕的患者隨機分為2組，治療組25例，對照組23例。治療組用通管湯、種子育翤湯加用西醫(yī)的辦法消炎、通水和促排卵；對照組只用西醫(yī)的方法：消炎、通水和促排卵。3-6個月經(jīng)周期后評價療效，即輸卵管通暢率和懷孕率。 結(jié)果 治療組輸卵管的通暢率、懷孕率明顯高于對照組（P＜0.01）。結(jié)論 中藥通管湯和種子育翤湯聯(lián)合西藥，對消除炎性組織粘連，促進炎癥吸收，加強排卵，是治療輸卵管阻塞性不孕癥的理想方案。［關(guān)健詞］輸卵管阻塞性不孕；中西醫(yī)結(jié)合；通管湯、種子育翤湯輸卵管阻塞性不孕是女性不孕癥的重要原因之一，約占女性不孕的1/3左右，近年來，主要由于附件炎和慢性盆腔炎的增加，其發(fā)病率有上升的趨勢。主要由炎癥導致輸卵管腔粘連、僵硬，或受周圍瘢痕組織的牽拉，扭曲或閉塞，使輸卵管喪失輸送卵子、孕卵的功能，導致不孕。筆者本人在臨床工作中經(jīng)過多年的觀察和探討,總結(jié)出了一套有效的治療方案,我們自2005年-2008年對此療法進行了觀察,總結(jié)如下。1. 臨床資料1.1 診斷標準 根據(jù)<<臨床婦產(chǎn)科子宮輸卵管造影學>>的標準確定輸卵管的通暢度,Ⅰ度:角部阻塞;Ⅱ度:峽部阻塞;Ⅲ度:傘部阻塞;Ⅳ度:造影劑雖然排出但輸卵管有粘連,彌散差;V度:造影劑順利到達盆底.1.2 納入標準年齡在45歲以下,并經(jīng)子宮輸卵管造影證實,雙側(cè)輸卵管不1.3 排除標準 ①合并結(jié)核感染，有肝、腎、心臟等重要器官病變以及合并其他不孕原因；②自行中途停藥或換藥、加藥者；③.觀察中斷和失去聯(lián)系者;④發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件或并發(fā)癥,不宜繼續(xù)觀察或接受研究而被迫中止者.1.4 一般資料 選取2005年—2008年來我處就診的患者, ,排除因自行加藥\自行停藥\失去聯(lián)系者等符合排除標準的患者共5名后,隨機分為2組,治療組25例,對照組23例.治療組25例患者中,輸卵管50條,Ⅰ度阻塞28條,Ⅱ度阻塞11條,Ⅲ度阻塞11條;對照組23例患者中,有輸卵管46條,Ⅰ度阻塞26條,Ⅱ度阻塞11條,Ⅲ阻塞9條.2組輸卵管的阻止程度比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).治療組有5條輸卵管積水,而對照組有3條積水.治療組年齡24—44歲,平均(28±3)歲,對照組年齡25—40歲,平均(29±4)歲;治療組不孕時間2—8年，平均4.8年;對照組不孕時間2—7年，平均4.5年。2組病例在年齡、不孕時間、手術(shù)史及臨床表現(xiàn)方面，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）具有可比性。全部患者都予婦科檢查、輸卵管造影和彩色B超.2 治療2．1 治療組治療方法 ①于月經(jīng)來臨見紅第一天開始服自擬中藥方：通管湯，每天一帖，連服3-5帖，每帖煎2次，所煎藥液混合后分2次早、晚溫服。藥方：歸尾30g，川芎10g，白芍15g，熟地20g，三棱10g，莪術(shù)10g，路路通12g，川牛膝10g，紅花6g，桃仁10g，香附12g，臺烏12g，柴胡10g，桂枝10g，制半夏12g，炮甲6g，蒲公英20g，甘草5g。氣血虛弱者加黨參、黃芪各20g .連服3—6個月經(jīng)周期； ②與此同時,在月經(jīng)來臨見紅時結(jié)合西藥輸液消炎,有條件者可結(jié)合藥敏試驗結(jié)果選擇敏感藥物,一般可經(jīng)驗性用藥:5%匍萄糖注射液250ml+頭孢曲松鈉3g(皮試),聯(lián)合0.4%替硝唑200ml,靜脈點滴,每日1次,連用3-5天,與通管湯同步進行連續(xù)3—6個月經(jīng)周期；;③月經(jīng)干凈后開始服自擬中藥方:種子育翤方,每天一帖，連服7--10帖，每帖煎2次，所煎藥液混合后分2次早、晚溫服。藥方：全歸20g,川芎10g, 白芍20g,熟地20g,黨參15g,黃芪20g,茯苓15g,紫河車20g,黃精20g,杜仲15g,巴吉天15g,肉蓯蓉15g,淫羊霍20g,炙甘草5g.宮寒腎虛者加鹿茸3g,血熱者加生地15g、黃芩10g；連續(xù)3—6個月經(jīng)周期；④月經(jīng)干凈后3-7天內(nèi)，行輸卵管通水，藥用地塞米松注射液5mg（浙江仙居制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：060208），糜蛋白酶注射粉針（海南靈康制藥有限公司生產(chǎn)，批號：060316）4000單位，慶大霉素注射液（天津藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：060326）8萬單位，生理鹽水20ml。連用3個月經(jīng)周期；⑤ 月經(jīng)周期第5天開始，口服西藥克羅米酚50mg，每晚一次，連服5天，連續(xù)3—6個月經(jīng)周期。每一個月經(jīng)周期為一個療程。2．2 對照組治療方法 只采用上述方法中的②、④、⑤純西醫(yī)方法，不采用中醫(yī)中藥的方法。3 觀察指標與方法3.1 治療3個月經(jīng)周期后，行輸卵管造影，比較2組輸卵管的通暢情況。完成治療后1年內(nèi)受孕率，進行療效評價。觀察宮外孕的發(fā)生率，觀察結(jié)束后記錄臨床癥狀的改善情況。密切觀察2組患者的不良反應(yīng)，以及治療前后的肝、腎功能及心電圖。3.2 療效判定標準根據(jù)輸卵管通暢度確定療效，顯效：Ⅴ度；有效Ⅳ；無效：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度。3.3 統(tǒng)計學方法使用SPSS13.0對各項資料進行統(tǒng)計分析.4 結(jié)果4.1 2組患者懷孕率比較治療結(jié)束后行輸卵管造影,2組輸卵管的通暢情況見表1。治療組顯效率62．0%，有效率86．0%；對照組顯效率23．9%，有效率50．0%。治療組與對照組比較，顯效率、有效率差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01表1 2組治療后輸卵管的通暢程情況（條）治療組5條輸卵管積水全部消失，對照組只消失2條。完成治療后隨訪一年，治療組懷孕22例，懷孕率88%，無1例宮外孕；對照組懷孕9例，懷孕率34.8%，宮外孕1例。與治療組比較懷孕率差異有統(tǒng)計意義（P＜0.01）4.2 2組患者臨床表現(xiàn)改善情況比較 治療后2組患者腰骶痛.腹痛.等癥狀均有明顯改善.治療組有8例痛經(jīng),治療后全部消失;對照組有7例痛經(jīng),治療后只有3例全部消失.治療組消失率明顯高于對照組(P＜0.05).4.3 安全性與不良反應(yīng)情況治療組患者于用藥前后檢測肝腎功能、血常規(guī)及心電圖均無異常.除8例患者服藥后大便次數(shù)增多外，其他患者均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng).5 討論中醫(yī)認為輸卵管阻塞多屬氣滯血瘀、寒濕瘀滯、濕熱瘀阻、氣虛血瘀等型，但都離不開“瘀滯”，所以當以“通”為先，有人擔心月經(jīng)期過多使用活血化瘀藥物是否會引起月經(jīng)量增多，給患者帶來恐慌和不良反應(yīng)，在臨床實踐中，凡只要符合“瘀滯”診斷的，在月經(jīng)期服用上述活血化瘀藥物，均未見月經(jīng)量大增和不良反應(yīng).在治療上以化瘀通絡(luò)治其標，溫腎促孕顧其本.通管湯中歸尾養(yǎng)血化瘀，三棱味辛性平，善能破血行氣，消積化瘀；莪術(shù)味辛苦溫，最能行氣破血，消極止痛，三棱與莪術(shù)相伍，一者破血中之氣，一者破氣中之血，炮甲最善破血逐瘀通經(jīng)，四藥相伍，其消癥散結(jié)通經(jīng)之力頗佳，方中血府逐瘀湯、桂枝茯苓丸均是經(jīng)典的活血化瘀散結(jié)之劑，配合路路通、蒲公英共助活血化瘀、疏管通絡(luò)之力；種子育翤方中四物湯合黃芪益氣補血通絡(luò)，紫河車、黃精、巴吉天、肉蓯蓉、杜仲、淫羊霍補腎填精，溫腎護陽促排卵.前后兩方標本同治，先共后補，功補兼施，促進輸卵管的血液循環(huán)，使炎癥滲出物盡快吸收，輸卵管蠕動增強，進而粘連松解，閉塞疏通.，從而使卵子順利排出，易于受孕. 【參考文獻】［⒈］劉敏如,譚萬信.中醫(yī)婦產(chǎn)科學.北京:人民衛(wèi)生處版社,2001:748.［⒉］楊柯,戚延齡.臨床婦科子宮輸卵管造影學.天津:天津人民初版社,1994:44—45.［⒊］徐增祥,史常旭.現(xiàn)代婦產(chǎn)科治療學.人民軍醫(yī)出版社，2003--278［⒋］徐春芳.劉文燕.疏管靈治療輸卵管阻塞性不孕52例臨床觀察.中醫(yī)雜志.2008.49（9）：796—799.［⒌］張玉蓉，謝波，陳小平，徐莉，中藥配合克羅米芬治療腎虛型排卵障礙不孕30例療效觀察..新中醫(yī).2009.41（6）［⒍］林秀珍.中西醫(yī)結(jié)合治療慢性附件炎22例臨床觀察.新中醫(yī).2009，41（5）：23-24.