輝縣市人民醫(yī)院

早期 ER+ 乳腺癌女性病人即使完成了輔助治療，在診斷后的 15 年內(nèi)仍有持續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險。專家們目前正面對挑戰(zhàn)，決定哪些病人可能從長期他莫昔芬或是輔助性芳香化酶抑制劑（AI）治療中獲益。英國的 Ian E. Smith 博士在 2014ASCO 教育文集中介紹了目前延長輔助性內(nèi)分泌治療方面的一些研究結(jié)果與存在的問題。輔助性他莫昔芬第一個早期乳腺癌輔助性他莫昔芬隨機(jī)試驗(yàn)始于上世紀(jì) 70 年代，比較 1-2 年他莫昔芬與不接受治療，早期結(jié)果顯示他莫昔芬減少復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)主要集中在治療期間，治療結(jié)束后則不再獲益。這個結(jié)果導(dǎo)致假說：更長的治療持續(xù)時間有可能進(jìn)一步改善治療結(jié)果。來自動物的數(shù)據(jù)提示輔助性他莫昔芬治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到最大獲益。這些結(jié)果最終決定把 5 年的治療時間作為臨床試驗(yàn)中輔助性他莫昔芬治療時間。EBCTCG meta 分析證實(shí)女性接受他莫昔芬治療 5 年能減少死亡率，結(jié)果不受年齡和淋巴結(jié)狀態(tài)影響。Oxford 的綜述中，中位隨訪時間 13 年，ER+ 乳腺癌他莫昔芬 5 年治療減少每年死亡率 1/3，作用持續(xù) 15 年。這表明即使停止他莫昔芬治療仍可獲益，復(fù)發(fā)率平均減少 39%，即使 10 年后復(fù)發(fā)曲線也沒有交匯在一起。這意味著 5 年他莫昔芬能阻止更多的復(fù)發(fā)，對病人有潛在治愈可能，而不僅僅是簡單地延遲復(fù)發(fā)等事件。早期 ER+ 乳腺癌女性病人即使完成了輔助治療，在診斷后的 15 年內(nèi)仍有持續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險。專家們目前正面對挑戰(zhàn)，決定哪些病人可能從長期他莫昔芬或是輔助性芳香化酶抑制劑（AI）治療中獲益。英國的 Ian E. Smith 博士在 2014ASCO 教育文集中介紹了目前延長輔助性內(nèi)分泌治療方面的一些研究結(jié)果與存在的問題。輔助性他莫昔芬治療第一個早期乳腺癌輔助性他莫昔芬隨機(jī)試驗(yàn)始于上世紀(jì) 70 年代，比較 1-2 年他莫昔芬與不接受治療，早期結(jié)果顯示他莫昔芬減少復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)主要集中在治療期間，治療結(jié)束后則不再獲益。這個結(jié)果導(dǎo)致假說：更長的治療持續(xù)時間有可能進(jìn)一步改善治療結(jié)果。來自動物的數(shù)據(jù)提示輔助性他莫昔芬治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到最大獲益。這些結(jié)果最終決定把 5 年的治療時間作為臨床試驗(yàn)中輔助性他莫昔芬治療時間。EBCTCG meta 分析證實(shí)女性接受他莫昔芬治療 5 年能減少死亡率，結(jié)果不受年齡和淋巴結(jié)狀態(tài)影響。Oxford 的綜述中，中位隨訪時間 13 年，ER+ 乳腺癌他莫昔芬 5 年治療減少每年死亡率 1/3，作用持續(xù) 15 年。這表明即使停止他莫昔芬治療仍可獲益，復(fù)發(fā)率平均減少 39%，即使 10 年后復(fù)發(fā)曲線也沒有交匯在一起。這意味著 5 年他莫昔芬能阻止更多的復(fù)發(fā)，對病人有潛在治愈可能，而不僅僅是簡單地延遲復(fù)發(fā)等事件。他莫昔芬持時：5 年還是少于 5 年早在上世紀(jì) 80 年代，瑞典乳腺癌協(xié)作組開展了一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)以證實(shí)絕經(jīng)后 ER+ 早期乳腺癌 5 年他莫昔芬治療優(yōu)于 2 年。這項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí) 5 年他莫昔芬的獲益，減少死亡率，進(jìn)一步支持以往結(jié)果。5 年他莫昔芬治療組在最初 4 年里復(fù)發(fā)率與死亡率的減少與 2 年組是一致的，附加獲益出現(xiàn)在第 5-9 年，預(yù)計完成 5 年他莫昔芬治療組的病人 15 年乳腺癌死亡率減少 1/3 或更多。長期復(fù)發(fā)風(fēng)險乳腺癌的特征是自然病史特別長，一些女性會即使他莫昔芬治療滿 5 年還會出現(xiàn)很晚的復(fù)發(fā)，診斷后至少 15 年內(nèi)每年復(fù)發(fā)率大于 2%，絕經(jīng)后接受 AI 治療女性至少在診斷后 10 年內(nèi)也保持同樣的復(fù)發(fā)率，在 Oxford 綜述中分析至少 50% 的復(fù)發(fā)是在診斷 5 年后發(fā)生的。這就提出挑戰(zhàn)：超過 5 年輔助內(nèi)分泌治療是否更具優(yōu)勢。5 年以上他莫昔芬治療早期較小試驗(yàn)評估 5 年以上他莫昔芬治療的結(jié)果是不一致的，其中一項(xiàng)包括 1588 名病人的試驗(yàn)都沒能得出 10 年他莫昔芬治療獲益優(yōu)于 5 年。NSABP B-14 試驗(yàn)中囊括了 1100 名病人，結(jié)論是 10 年他莫昔芬治療帶來更多副作用，甚至某些病例中延長他莫昔芬暴露時間起到了促進(jìn)乳腺癌生長而非抑制生長的作用。很多年來，乳腺癌專家們一直堅信 5 年他莫昔芬治療是最佳的，美國 NCI 也聲明現(xiàn)有證據(jù)表明在輔助性治療中 5 年他莫昔芬是合理的，但一直有更大的臨床試驗(yàn)試圖驗(yàn)證更長時間他莫昔芬治療的獲益。最近這些大型臨床試驗(yàn)結(jié)果使人們的認(rèn)識有所改變。首先 ATLAS 試驗(yàn)，包括 12894 名早期乳腺癌病人，已完成 5 年他莫昔芬治療，隨機(jī)分入繼續(xù)治療 5 年組或是停止治療。結(jié)果顯示 10 年他莫昔芬能進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)風(fēng)險、死亡率和全因死亡率。大部分獲益出現(xiàn)較晚：在繼續(xù)他莫昔芬治療的 5 年中復(fù)發(fā)率的減少是輕度的，更大的獲益發(fā)生在停止 10 年治療后的 5 年內(nèi)，死亡率的減少也出現(xiàn)在這段時間。持續(xù) 10 年他莫昔芬治療獲益第一次得到證實(shí)，總的復(fù)發(fā)風(fēng)險減少 39%，死亡風(fēng)險減少 36%。10 治療后復(fù)發(fā)預(yù)估風(fēng)險減少 30%，死亡風(fēng)險減少 48%，這種獲益至少持續(xù) 5 年。治療副作用大多發(fā)生在治療期間，主要包括增加子宮內(nèi)膜癌、肺栓塞，中風(fēng)發(fā)生率沒有增加，缺血性心臟病發(fā)生率下降?？傊?10 年他莫昔芬治療獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險。另一個相似的試驗(yàn) aTTom 包括了 6953 名病人，結(jié)果進(jìn)一步支持 ATLAS 試驗(yàn)的結(jié)果。乳腺癌復(fù)發(fā)率在他莫昔芬治療 10 年和 5 年組分別為 16.7% 和 19.3% 。和 ATLAS 試驗(yàn)一樣，時間依賴性的減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，10 年治療減少死亡率也是時間依賴性的，非乳腺癌死亡率幾乎不受影響。長期治療的最嚴(yán)重副作用是增加子宮內(nèi)膜癌，10 年組和 5 年組分別發(fā)生 102 和 45 例子宮內(nèi)膜癌，死亡分別是 37 和 20 例。這 2 大試驗(yàn)明確了 10 年他莫昔芬治療減少復(fù)發(fā)和死亡、延長總生存的獲益。ER+ 乳腺癌他莫昔芬治療 10 年，從第 7 年開始復(fù)發(fā)減少，死亡率從第 10 年開始減少。上述結(jié)果表明 10 年輔助性他莫昔芬治療同不接受治療相比，在診斷最初 10 年內(nèi)減少乳腺癌死亡率 1/3，其后減少 50%。輔助性 AIs 治療AIs 阻止絕經(jīng)后和絕經(jīng)前卵巢功能受抑制女性的內(nèi)源性雌激素合成，已經(jīng)成為除他莫昔芬治療外的另一種選擇。第三代 AIs，阿那曲唑、來曲唑和依西美坦，在輔助內(nèi)分泌治療方面略優(yōu)于他莫昔芬，目前已成為絕經(jīng)后 ER+ 女性乳腺癌的第一選擇。5 年他莫昔芬治療后，延長輔助性來曲唑治療AIs 通常和他莫昔芬一樣使用 5 年。一項(xiàng)突破性試驗(yàn) NCIC-CTG MA.17/BIG 1–97（MA.17）檢測絕經(jīng)女性在完成標(biāo)準(zhǔn) 4-6 年他莫昔芬治療后仍持續(xù)緩解狀態(tài)下，繼續(xù) 5 年來曲唑與安慰劑對比。中位觀察時間 2.4 年，來曲唑明顯減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，該試驗(yàn)為揭盲試驗(yàn)，充許對照組病人轉(zhuǎn)入來曲唑組，中位隨訪時間 30 月時復(fù)發(fā)風(fēng)險減少 42%，明顯減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，淋巴結(jié)陽性病人總生存改善 39%。中位隨訪 64 個月時，按揭盲前和揭盲后，進(jìn)一步對所有結(jié)果進(jìn)行意向性分析，66% 安慰組病人轉(zhuǎn)入來曲唑組治療，最初進(jìn)入來曲唑組病人 DFS 獲益 32%，PCW Cox 分析最初進(jìn)入來曲唑組病人 DFS、DDFS、OS 的 HR 分別為 0.52 、0.51 和 0.61。亞組分析來曲唑在大于 70 歲和小于 60 歲病人中獲益是一樣的，副作用沒有增加。更重要的是來曲唑使 877 名絕經(jīng)前女性在 DFS 上較絕經(jīng)后女性獲益更多，絕經(jīng)前女性在輔助性他莫昔芬治療后期轉(zhuǎn)為絕經(jīng)者也從延長的來曲唑治療獲益。延長輔助性 AI 治療的最佳持續(xù)時間仍不明確。一項(xiàng)研究認(rèn)為 DFS 和 DDFS 持續(xù)下降，而 OS 則不會，這表明更長時間的來曲唑治療使獲益增多。在 MA17 試驗(yàn)中 66% 病人從安慰劑組交叉到來曲唑組，該研究表明即使 AI 與他莫昔芬治療之間有大段空白治療時間，再開始來曲唑治療仍能獲益，中位隨訪 5.3 年，明顯減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，DDFS 改善增加 61%。這意味著 AI 治療在診斷超過 7 年以上時仍能減少 ER+ 乳腺癌的晚期復(fù)發(fā)。其它 AIs 輔助性延長治療試驗(yàn)還有一些試驗(yàn)研究了延長 AI 的治療。ABCSG 的 6 a 試驗(yàn)中，856 名 ER+ 絕經(jīng)病人，接受 5 年輔助性他莫昔芬治療且無病生存，隨機(jī)接受 3 年阿那曲唑或是停止治療，中位隨訪 62 個月，阿那曲唑進(jìn)一步減少乳腺癌風(fēng)險 38%，包括局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和對側(cè)乳癌，但 OS 沒有差別。NSABP-B33 試驗(yàn)研究了延長輔助性依西美坦治療，病人為絕經(jīng)后，臨床分期 T1–3N1M0，5 年輔助性他莫昔芬治療且無病生存。該試驗(yàn)在 MA.17 結(jié)果公布后提前結(jié)束，但是在 30 個月的隨訪期間，ITT 分析顯示 4 年 DFS 改善，4 年無復(fù)發(fā)生存也明顯改善。EBCTCG meta 分析這些試驗(yàn)證實(shí)，中位隨訪 2.5 年，延長 AI 治療減少乳腺癌絕對復(fù)發(fā)率 2.9%，減少絕對死亡率 0.5%，而且真實(shí)數(shù)據(jù)可能會高于此，因?yàn)樵谠囼?yàn)里揭盲后有大量病人交叉到治療組。延長 AI 治療的副作用生活質(zhì)量問卷分別在基線、6 個月和每年進(jìn)行一次，MA.17 研究中 70% 病人都參與了問卷。結(jié)果顯示潮熱、厭食、關(guān)節(jié)痛、肌痛及脫發(fā)在治療組很常見，但耐受很好，4.5% 來曲唑治療組病人因?yàn)槎靖弊饔猛Ｖ怪委?，安慰劑組 3.6%。大于 70 歲病人停止治療的比率更高 24%，小于 60 歲的 18%，61-69 歲為 19%。最近的一項(xiàng)分析顯示絕經(jīng)前診斷乳腺癌、經(jīng)歷延長輔助性來曲唑治療的女性生活質(zhì)量差于安慰劑組。心血管事件和高膽固醇血癥沒有差別，骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加，但骨折風(fēng)險沒有增加。大于 5 年的一線輔助性 AI 治療MA.17 等試驗(yàn)是近年最重要的有關(guān)輔助性內(nèi)分泌治療的試驗(yàn)，這些試驗(yàn)證實(shí)超過 5 年他莫昔芬治療能減少長期復(fù)發(fā)風(fēng)險?，F(xiàn)實(shí)中大多數(shù)絕經(jīng)后女性以 AI 作為一線治療，是否 AI 治療超過 5 年也會獲益？幾項(xiàng)研究正在進(jìn)行，結(jié)果仍需等待，那么臨床醫(yī)生應(yīng)該怎么做呢？我們的觀點(diǎn)是根據(jù)他莫昔芬試驗(yàn)結(jié)果外推，超過 5 年的 AI 治療可能會使病人進(jìn)一步獲益。一線 AIs 比他莫昔芬結(jié)果略有改善，并有可能減少晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險。我們現(xiàn)在推薦對女性高復(fù)發(fā)風(fēng)險者持續(xù) AI 治療應(yīng)超過 5 年。尚未解決的問題延長輔助性內(nèi)分泌治療是采用他莫昔芬還是 AI？關(guān)于這個問題目前尚沒有數(shù)據(jù)，這種試驗(yàn)需要大量病人并要多年隨訪才能得到數(shù)據(jù)。間接比較 ATLAS 和 aTTom 與 MA.17 試驗(yàn)數(shù)據(jù)，表明來曲唑可能比他莫昔芬更加獲益。ATLAS 試驗(yàn)中，5 年以上他莫昔芬 DFS 獲益 HR0.87，而且獲益只出現(xiàn)在 10 年后。相反 MA.17 報告無論是治療期還是治療后，來曲唑在 5-10 年明顯改善 DFS，HR 高于 ATLAS 試驗(yàn)。經(jīng)過對交叉過來的病人調(diào)整后，延長輔助性內(nèi)分泌治療 OS 獲益在 ATLAS 和 MA.17 組其 HR 分別 0.71 和 0.61，皆有統(tǒng)計學(xué)意義。另一組間接數(shù)據(jù)來源于輔助性他莫昔芬治療病人在治療 2-3 年后轉(zhuǎn)入 AI 治療或是繼續(xù)他莫昔芬治療至 5 年。所有結(jié)果都顯示交叉組獲益，并可以外推這一結(jié)論至 5 年他莫昔芬治療后轉(zhuǎn)換至來曲唑可能優(yōu)于持續(xù)他莫昔芬芳治療。與此同時轉(zhuǎn)換到 AI 治療，發(fā)生副作用風(fēng)險更高，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。MA.17 試驗(yàn)中更年輕的從他莫昔芬轉(zhuǎn)至來曲唑的病人組同安慰組病人相比會出現(xiàn)更差的生活質(zhì)量。由于缺乏直接比較，我們現(xiàn)在臨床實(shí)踐是對中主低危組病人持續(xù)他莫昔芬治療大于 5 年，而高危風(fēng)險組則轉(zhuǎn)向 AI 治療。哪些病人需要延長輔助性內(nèi)分泌治療？5 年內(nèi)分泌治療后仍持續(xù)緩解的大部分病人不會復(fù)發(fā)。MA.17 試驗(yàn)中，安慰劑組 4 年 DFS 87%。ATLAS 試驗(yàn)中，5 年治療后停止治療病人，累積 ER+ 乳腺癌復(fù)發(fā)率 10 年時 14.5%，15 年時 25.1%。目前面臨的問題就是選擇哪些病人可能從長期治療中獲益。ATLAS 試驗(yàn)顯示比例風(fēng)險的減少與病人和腫瘤特征沒有關(guān)系。MA.17 試驗(yàn)顯示延長內(nèi)分泌治療的 OS 獲益僅限于淋巴結(jié)陽性接受來曲唑治療的病人，其后分析顯示 ER 和 PR 都是陽性的病人獲益更多。ATAC 試驗(yàn)亞組分析發(fā)現(xiàn)盡管 ER 和 PgR 狀態(tài)在 1-5 年時是最具意義的預(yù)后因子，但是淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小是 5-10 年時的預(yù)后因子，分級和受體狀態(tài)對預(yù)后無影響。免疫組評分和 2 個基因表達(dá)檢測（OncoType DX 復(fù)發(fā)評分 [RS] 和 PAM50 復(fù)發(fā)風(fēng)險 [ROR]）也用于評估 5-10 年時的預(yù)后。ROR 是很有用的工具，用于預(yù)測晚期復(fù)發(fā)并區(qū)分病人是高危晚期復(fù)發(fā)組還是低危組。免疫組化評分和 RS 對 5-10 年預(yù)后評估只有較弱的預(yù)測作用。最近證實(shí) ROR 評分對 5-10 年的預(yù)后有補(bǔ)充作用，不同風(fēng)險組 5-10 年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險是不同的，低中高組分別為 5.7%、14.6% 和 29.3%。研究認(rèn)為可以通過 ROR 選擇能從延長內(nèi)分泌治療中獲益最多的病人。EP 評分是一個多基因評分，結(jié)合了增殖基因表達(dá)水平和 ER 基因信號 / 分化有關(guān)的基因。在一項(xiàng)研究中檢測了 1702 名絕經(jīng)后已接受 5 年輔助內(nèi)分泌治療的女性，結(jié)果顯示高 EP 評分組早期和晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，而且即使經(jīng)過臨床 - 病理變量的調(diào)整這種風(fēng)險也一直存在。EP 評分低的組中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險在 5-10 年為 3.71%。聯(lián)合 EP、淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤大小進(jìn)行評分，低危組只有 1.8% 可能性在 5-10 年發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。HOXB13/IL17BR (H/I) 標(biāo)志預(yù)后評分也已用于預(yù)測 ER+、淋巴結(jié)陰性病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險，現(xiàn)檢測 MA.17 試驗(yàn)中 H/I 對復(fù)發(fā)病人和無復(fù)發(fā)病人的預(yù)測作用。在未接受來曲唑延長治療組，高 H/I 鑒定了一組 ER+、5 年他莫昔芬治療后無病生存、具有晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險的病人，當(dāng)延長來曲唑治療時，高 H/I 預(yù)測從治療中獲益，減少晚期疾病復(fù)發(fā)可能性。分子特征和基因表達(dá)評分的進(jìn)一步研究可以使臨床 - 病理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化，更利于優(yōu)化選擇延長內(nèi)分泌治療的病人是目前的首要任務(wù)?？偨Y(jié)強(qiáng)大的證據(jù)顯示 10 年他莫昔芬治療任何年齡 ER+ 的病人或是已接受 5 年他莫昔芬治療并進(jìn)一步接受 5 年 AI 治療的絕經(jīng)后婦女，都能減少復(fù)發(fā)率和死亡率?，F(xiàn)在沒有直接數(shù)據(jù)比較不同延長內(nèi)分泌治療的效果，也沒有直接證據(jù)表明持續(xù)一線 AI 治療超過 5 年是否獲益，但現(xiàn)有證據(jù)表明 AI 治療超過 5 年可能獲益?，F(xiàn)在最重要的是要鑒別出哪些病人可能從長期治療中獲益。先期研究數(shù)據(jù)顯示分子方法包括基因表達(dá)如 ROR 可能對臨床 - 病理特征的預(yù)后作用是一種補(bǔ)充。

2015NCCN 乳腺癌診療指南：IV 期轉(zhuǎn)移性 / 復(fù)發(fā)性乳腺癌分期和檢查-|分期和檢查分期評估包括病史和查體、CBC 和肝功檢查、胸部 CT、骨掃描、腹部 CT 或 MRI，如果可能還應(yīng)包括首次復(fù)發(fā)的活檢。除非分期不明確，一般不建議氟化鈉 PET 或 PET/CT 掃描。使用 PET/CT 掃描的證據(jù)有限（多數(shù)為回顧性研究）。與 PET/CT 掃描比較，可疑部位活檢能提供更準(zhǔn)確的分期信息。FDG PET/CT 對可疑部位有用（2B 類），推薦骨掃描或氟化鈉 PET/CT 幫助確定骨轉(zhuǎn)移情況（2B 類），但如果 FDG PET/CT 已明確了骨轉(zhuǎn)移，則不需再進(jìn)行骨掃描。已存在轉(zhuǎn)移或首次復(fù)發(fā)時應(yīng)進(jìn)行活檢，這有助于確定其組織學(xué)、生物標(biāo)記和治療方案的選擇。應(yīng)反復(fù)檢查受體情況，特別是對于以前未知、陰性或未過度表達(dá)的患者。對于受體持續(xù)陽性或以前陽性的患者，無論反復(fù)檢測或最近檢測結(jié)果如何，均可考慮內(nèi)分泌治療。對于高風(fēng)險遺傳性乳腺癌患者，建議進(jìn)行遺傳學(xué)方面的咨詢。局部病灶的處理對于大多數(shù)保乳治療和前哨淋巴結(jié)活檢后局部復(fù)發(fā)的患者，首選的手術(shù)方法是乳房切除術(shù)和 I/II 級腋窩淋巴結(jié)清掃。對于復(fù)發(fā)灶局限于某個部位的患者，強(qiáng)調(diào)個體化治療的重要性。IV 期或復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的處理全身治療可延長患者生存期，提高生活質(zhì)量，但不能治愈。因此，應(yīng)優(yōu)選毒性最小的治療方法，內(nèi)分泌治療的毒性小于細(xì)胞毒治療。1. 骨轉(zhuǎn)移患者的支持治療已有廣泛的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，雙膦酸鹽藥物唑來膦酸或帕米膦酸二鈉可用于防治轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的骨相關(guān)事件（SREs）。雙膦酸鹽藥物和迪諾塞麥均與頜骨壞死（ONJ）有關(guān)。牙齒健康情況和牙科手術(shù)是已知的 ONJ 危險因素。因此，注射雙膦酸鹽藥物或狄諾塞麥前，建議進(jìn)行牙科檢查，并盡可能在用藥期間避免牙科手術(shù)。其他危險因素還包括化療或皮質(zhì)類固醇藥物，以及牙周疾病和牙膿腫。（1）雙膦酸鹽藥物骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)采用注射雙磷酸鹽（如帕米膦酸二鈉、唑來膦酸）聯(lián)合鈣劑和維生素 D 口服治療，特別是對于存在溶骨灶和 / 或負(fù)重的骨骼，或預(yù)期存活≥3 個月，或肌酐水平低于 3mg/dl 的患者（1 類）。（2）迪諾塞麥（denosumab）適合雙膦酸鹽藥物治療的患者也適合狄諾塞麥治療（1 類）。這項(xiàng)推薦是基于狄諾塞麥與唑來膦酸的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果。2. IV 期或復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療ER 和 / 或 PR 陽性的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性患者適合內(nèi)分泌治療。絕經(jīng)后婦女的內(nèi)分泌治療包括非甾體類芳香化酶抑制劑（阿拉曲唑和來曲唑）、甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）、血清 ER 調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬和托瑞米芬）、ER 下調(diào)劑（氟維司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睪酮）和高劑量雌激素（炔雌醇）。絕經(jīng)前婦女的內(nèi)分泌治療包括選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬和托瑞米芬）、LH-RH 激動劑（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、卵巢切除、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睪酮）和高劑量雌激素（炔雌醇）。對于大多數(shù)他莫昔芬治療后的患者，卵巢抑制或切除聯(lián)合內(nèi)分泌治療均適合。內(nèi)分泌治療的毒性較低。專家組建議，無論其 HER2 情況，激素受體陰性患者（病灶僅局限于骨或軟組織，或無內(nèi)臟器官癥狀）均可考慮內(nèi)分泌治療。對于未進(jìn)行過抗雌激素治療或前期進(jìn)行過 1 年以上抗雌激素治療的絕經(jīng)后婦女，可選擇芳香化酶抑制劑、選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑或 ER 下調(diào)劑。一年內(nèi)進(jìn)行過抗雌激素治療的絕經(jīng)前婦女，優(yōu)選的二線治療是卵巢切除或抑制。未進(jìn)行抗雌激素治療的絕經(jīng)前婦女，初始治療為選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑或卵巢抑制 / 切除加內(nèi)分泌治療。對于激素受體陽性和 HER2 陽性的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑加用曲妥珠單抗或拉帕替尼對 PFS 有好處。非甾體類芳香化酶抑制劑治療期間出現(xiàn)疾病惡化或復(fù)發(fā)的患者，可以考慮采用依西美坦加用依維莫司。在病情惡化時，許多對激素敏感的乳腺癌患者采用貫續(xù)內(nèi)分泌治療有效果。3. IV 期或復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的細(xì)胞毒化療未局限于骨或軟組織的激素受體陰性的患者、出現(xiàn)內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移癥狀的患者，或激素受體陽性的患者，對內(nèi)分泌治療不敏感，應(yīng)進(jìn)行化療。與單藥化療比較，聯(lián)合化療的反應(yīng)率更高，出現(xiàn)病情惡化的時間更延后；但毒性有所增加，對患者存活的影響不顯著，且需降低單個藥物的劑量。（1）單個細(xì)胞毒藥物根據(jù)療效、毒性、治療方案等進(jìn)行分類。專家組優(yōu)選的單個藥物包括：蒽環(huán)類藥物，多柔比星、表柔比星和 Peg 化脂質(zhì)體多柔比星；紫杉烷類藥物，紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇；抗代謝類藥物，卡培他濱和吉西他濱；非紫杉烷微管抑制劑，eribulin 和長春瑞濱。Eribulin 是一種非紫杉烷微管抑制劑，用于前期至少采用過 2 種化療藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。前期治療應(yīng)包括一種蒽環(huán)類和一種紫杉烷類藥物。3 期臨床試驗(yàn)顯示，eribulin 可延長一年期 OS 和延后惡化時間。幾個試驗(yàn)均證實(shí)了 eribulin 對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。其它單個藥物，專家組列出了：環(huán)磷酰胺、卡鉑、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑、伊沙匹隆和表柔比星。伊沙匹隆是埃博霉素 B 類似物，也作為單個藥物用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。（2）聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥中，專家組建議包括 FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西他賽和卡培他濱、吉西他濱和紫杉醇、吉西他濱和卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗。一系列試驗(yàn)確證了貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作用。與內(nèi)分泌治療一樣，化療也采用貫續(xù)療法。目前的指南中包括了化療劑量和方案。3 個貫續(xù)化療無反應(yīng)是姑息治療的指針。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者常出現(xiàn)局部問題；局部放療、手術(shù)或局部化療（鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療軟腦膜癌）可能對解決局部問題有幫助。4. IV 期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 HER2 靶向治療HER2 陽性患者可能從 HER2 靶向治療中獲益。專家組建議選擇 ISH 檢測 HER2 陽性或 IHC 檢測 3+ 的患者進(jìn)行 HER2 靶向治療。（1）HER2 陽性的一線治療方案NCCN 專家組將 HER2 靶向治療方案分為首選方案和其它方案。首選一線方案：NCCN 專家組建議，帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類藥物作為 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的首選一線方案。帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽是 NCCN 1 類推薦，聯(lián)合紫杉醇是 NCCN 2 類推薦。其它一線方案：曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物或作為單藥治療 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌是其它可選擇的一線方案。對于激素受體陽性、HER2 陽性的患者，專家組建議初始采用內(nèi)分泌治療。NCCN 專家組列出了曲妥珠單抗可與以下藥物：紫杉醇或再加卡鉑、多西他賽、長春瑞濱、卡培他濱，作為 HER2 陽性患者的其它一線治療方案。以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的 HER2 陽性乳腺癌治療方案：NCCN 專家組建議，采用以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的一線方案持續(xù)產(chǎn)生 HER2 阻斷作用，治療 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。該建議也適用于前期采用過曲妥珠單抗輔助治療的 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。多個試驗(yàn)已證實(shí)了以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療方案的療效。但曲妥珠單抗的最佳持續(xù)給藥時間暫未確定。NCCN 指南中列出了治療 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的代表性方案。但 HER2 靶向治療的最佳持續(xù)時間暫未確定。以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的 HER2 陽性乳腺癌治療首選方案：T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine）是一種抗體 - 藥物偶聯(lián)藥物，通過穩(wěn)定的連接，具有 HER2 靶向抗腫瘤特性的曲妥珠單抗與具有細(xì)胞毒性的微管抑制劑 DM1 相偶聯(lián)。最近的國際多中心 3 期臨床試驗(yàn)已證實(shí)了 T-DM1 用于 HER2 陽性晚期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性；與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比較，T-DM1 可明顯改善 PFS 和 OS 指標(biāo)。對于前期采用過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)進(jìn)行治療的 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，NCCN 專家組推薦 T-DM1 作為首選方案。以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的 HER2 陽性乳腺癌治療其它方案：帕妥珠單抗可用于一線治療之外的患者。NCCN 專家組認(rèn)為，對于在以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療后病情惡化的患者，可以考慮曲妥珠單抗加帕妥珠單抗（再加或不加細(xì)胞毒藥物，如長春瑞濱或紫杉烷類）。抗 HER2 治療需要進(jìn)一步確定理想的用藥順序。卡培他濱加拉帕替尼也是以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療后病情惡化的 HER2 陽性患者的一個選擇。也有試驗(yàn)證實(shí)了拉帕替尼聯(lián)合來曲唑、拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗具有療效。因?yàn)槿狈?shù)據(jù)，專家組不推薦曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合治療再加用其它化療藥物。IV 期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的外科治療對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和原發(fā)性腫瘤患者，NCCN 推薦的主要治療方法是全身治療；對于需要緩解癥狀或可能出現(xiàn)并發(fā)癥（皮膚潰爛、出血、菜花狀病變、疼痛）的患者，初始全身治療后考慮進(jìn)行手術(shù)治療。通常只在能夠完全清除腫瘤或其它部位疾病不會立即危險生命的情況下，才采用手術(shù)。放療可作為手術(shù)治療的一種替代考慮。需要考慮局部治療的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶：外科手術(shù)、放療或區(qū)域化療（如鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤）適用于局部臨床病變。對于局部復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移的放療，可以考慮輔助熱療（3 類）。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的監(jiān)測轉(zhuǎn)移性乳腺癌的監(jiān)測包括進(jìn)行各種評估，需要臨床醫(yī)生收集病情信息，確定治療的有效性和毒性在可接受范圍。建議采用廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)（如 RECIST 或 WHO 標(biāo)準(zhǔn)）來評估疾病。在一段時間內(nèi)應(yīng)采用相同的評估方法，如最初采用 CT 掃描診斷的胸部異常應(yīng)在監(jiān)測時再次采用 CT 掃描。檢測的最佳頻率還不確定。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的監(jiān)測原則一頁中列出了一個表格，對監(jiān)測的頻率和類型有一個簡要的建議，但這只是基本原則，應(yīng)根據(jù)臨床情況進(jìn)行個體化調(diào)整。

美國癌癥協(xié)會(ACS)每5年要發(fā)布一期關(guān)于飲食、營養(yǎng)和體育運(yùn)動與癌癥預(yù)防之間關(guān)系的報告，作為對大眾的科學(xué)知識普及、各衛(wèi)生健康機(jī)構(gòu)和社區(qū)團(tuán)體之間的交流和有關(guān)政策方針制定的指南.現(xiàn)摘要公布2010年ACS防癌指南. 1.乳腺癌：美國婦女最多見的腫瘤，為婦女第二大死亡原因的癌癥，僅次于肺癌。絕經(jīng)后婦女體重超重，則患乳腺癌的風(fēng)險顯著增加。這與過多脂肪導(dǎo)致血內(nèi)雌激素水平過高有關(guān)。過多飲酒并葉酸攝入不足也會增加乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險。體育鍛煉可降低這一風(fēng)險。 2.結(jié)、直腸癌：在美國因癌癥死亡總?cè)藬?shù)中居于第2位。肥胖與其有直接關(guān)系，男性尤其顯著。大量攝入蔬菜水果和含粗纖維谷物，減少紅肉及加工肉類食品的攝入，適當(dāng)攝入維生素D和鈣，同時加強(qiáng)日常的體育鍛煉可以降低其發(fā)生的風(fēng)險。另外，定期篩檢、及時發(fā)現(xiàn)和切除腸道腺瘤(癌前病變)也至關(guān)重要。 3.肺癌：美國因癌癥死亡的第一大因素。超過85％的患者發(fā)病與煙草有關(guān)。戒煙和大量攝入蔬菜水果有助于降低其發(fā)生。但要注意：過量食用含胡蘿卜素和維生素A的保健食品反而會使吸煙者的肺癌發(fā)生危險系數(shù)升高。 4.子宮內(nèi)膜癌：美國婦女癌癥發(fā)病率中居第4位。子宮內(nèi)膜癌與雌激素水平有關(guān)。通過大量運(yùn)動，增加蔬菜、水果、粗纖維食品及豆類的攝入，保持健康體重均可降低其發(fā)生的可能性。 5.腎癌：占男性癌癥發(fā)病及死亡的3％、女性的2％。直接相關(guān)因素有肥胖和吸煙。因此，戒煙及保持健康體重尤為重要。 6.胰腺癌：美國癌癥死亡原因的第4位。吸煙、2型糖尿病、過多食用紅肉及體育運(yùn)動不足與其極為相關(guān)。 7.上呼吸道和消化道癌癥：酗酒、吸煙顯著增加口腔癌、咽喉癌和食管癌的可能。飲食過熱導(dǎo)致食道灼傷，可引發(fā)食管的慢性炎癥最終惡化為食管癌。改變不良飲食習(xí)慣，戒煙酒，減輕體重和多食新鮮蔬菜及水果有利于降低其發(fā)生的風(fēng)險。 8.前列腺癌：美國男性中最常見的癌癥。多食用西紅柿、菜花、豆類及魚肉有助于降低其發(fā)生風(fēng)險。維生素E和硒及相應(yīng)輔助保健食品的保護(hù)作用目前尚無確定結(jié)論。過多鈣攝入則與高度惡性前列腺癌有關(guān)，故不提倡攝入過量鈣或補(bǔ)充過量鈣片。另外，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)超重和肥胖的前列腺癌患者治療效果不佳。 9.胃癌：為全球第4位常見癌癥和死亡率第二的癌癥。胃癌的發(fā)生主要由于過多攝入腌制食品和胃幽門螺旋菌感染而導(dǎo)致慢性胃炎和胃潰瘍所致。 10.膀胱癌：與吸煙和某些化工物質(zhì)有關(guān)。資料顯示大量食用蔬菜水果、大量飲水有助于降低其發(fā)生危險。 同時，卵巢癌以及其他惡性腫瘤如腦瘤、淋巴瘤和白血病等，目前尚未發(fā)現(xiàn)與營養(yǎng)、飲食、體重有顯著相關(guān)性。 食品、輔助營養(yǎng)品與癌癥的關(guān)系 1.酒精增加癌癥發(fā)生風(fēng)險嗎?回答是肯定的。飲酒會顯著增加口腔癌、咽喉癌、食道癌、肝癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌發(fā)生的危險性，尤其是與煙草同時作用的情況下。如婦女?dāng)z入葉酸不足，患乳腺癌危險性更高。 2.各類維生素補(bǔ)充劑對抗癌有何具體作用?目前尚無確切證據(jù)表明其有顯著防癌效果。建議仍應(yīng)從天然食品，如蔬菜和水果而不是所謂營養(yǎng)品中攝取這些身體必需的物質(zhì)。 3.甜味劑致癌嗎?目前無任何證據(jù)表明其與癌癥發(fā)生有關(guān)。 4.轉(zhuǎn)基因生物工程食品安全嗎?目前無任何證據(jù)表明其與癌癥發(fā)生或降低癌癥發(fā)生有關(guān)。5.鈣劑與癌癥有何關(guān)系?含鈣量高的食品有助于降低結(jié)腸和直腸癌發(fā)生，但也有證據(jù)顯示其與高度侵襲性前列腺癌的發(fā)生有關(guān)。所以，建議對于19~50歲的人群補(bǔ)充鈣劑量為每日1克，50歲以上者則每日1.2克。提倡從綠葉蔬菜和低脂肪乳制品中攝入鈣質(zhì)。 6.咖啡致癌嗎?目前無任何證據(jù)表明咖啡有致癌性，以前曾被公眾認(rèn)為的咖啡可增加乳腺癌和胰腺癌的結(jié)論也無從考證。 7.脂肪與癌癥有何關(guān)系?過量攝入脂肪可導(dǎo)致肥胖而增加癌癥發(fā)生的危險，某些飽和脂肪可能有負(fù)面作用，但尚無確切證據(jù)表明橄欖油、菜子油有任何特殊防癌益處。 8.可食性纖維營養(yǎng)品有何作用?可溶性及不可溶性纖維均有降低血脂的作用，但防癌作用微弱。 9.魚類制品防癌嗎?魚類制品富含ω-3脂肪酸，其在動物實(shí)驗(yàn)中顯示有防癌和抑制癌生長的作用，但在人體尚未確定是否具有類似作用。魚類有助于預(yù)防心血管疾病，但由于某些魚類一直深藏水底，含有相對高的重金屬和其他環(huán)境污染物，所以孕婦、哺乳期婦女及嬰幼兒應(yīng)減少食用這些魚類。 10.氟化物可致癌嗎? 回答是否定的。對含氟牙膏、齲齒治療藥品以及加氟水等進(jìn)行了大量嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)，結(jié)果未顯示有任何致癌危險。 11.葉酸能防癌嗎?葉酸是維生素B族物質(zhì)，見于許多蔬菜、豆類、水果及谷物。其缺乏可導(dǎo)致結(jié)、直腸癌和乳腺癌發(fā)生概率增高，尤其是對于酗酒者而言。補(bǔ)充葉酸建議從天然食品中攝取。 12.食品保鮮防腐添加劑致癌嗎?目前經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)使用于食品工業(yè)的這類物質(zhì)沒有致癌作用。13.大蒜防癌嗎?無確鑿證據(jù)。 14.放射線照射過的食品致癌嗎?不會，射線照射的目的是殺滅食品中的有害微生物。 15.加工和腌制食品會致癌嗎?過多食用加工和腌制食品導(dǎo)致胃癌和結(jié)、直腸癌的發(fā)生率增高。這些食品含多種致癌化學(xué)物質(zhì)，尤其是高溫油炸、煎烤肉類食品，應(yīng)盡量少吃。 16.橄欖油能預(yù)防癌癥嗎?橄欖油是奶油的健康替代品，可降低心血管疾病發(fā)生。與癌癥無顯著相關(guān)性。 17.有機(jī)食品與癌癥有何關(guān)系?有機(jī)食品指無殺蟲劑和人工基因改變的植物類食品，與癌癥無顯著相關(guān)性。 18.殺蟲劑和除草劑致癌嗎?盡管這些物質(zhì)有一定的毒性，但目前大量研究結(jié)果并未能證明其有增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險。 19.糖精致癌嗎?答案是否定的。動物實(shí)驗(yàn)研究確實(shí)表明大劑量糖精可以引起大鼠膀胱結(jié)石形成進(jìn)而導(dǎo)致膀胱癌，但并不引起人類的類似病變。美國國家毒理學(xué)研究機(jī)構(gòu)已將其從人類致癌化學(xué)物質(zhì)名單中去除。 20.飲食高含鹽量致癌嗎? 在習(xí)慣大量食用鹽腌制食品的某些國家和地區(qū)，胃癌、鼻咽癌和喉癌發(fā)生率較高，但在日常飲食中適量用鹽并無致癌的危險。 21.硒可以降低癌的發(fā)生嗎? 硒是一種礦物質(zhì)，有抗氧化作用。動物實(shí)驗(yàn)顯示其可以降低肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌發(fā)生率。但尚無嚴(yán)格的研究結(jié)果。不提倡大量食用其添加劑，若食用每日則不要超過200微克。 22.豆類制品能否降低癌癥的發(fā)病?豆制品是極佳的蛋白質(zhì)來源和肉類替代食物，但與降低癌癥發(fā)生風(fēng)險尚無確切因果關(guān)系。由于豆類含有類雌激素物質(zhì)，乳腺癌患者應(yīng)避免過量食用，或食用人工制作的丸劑、粉劑等食物作為替代品。 23.過多食用糖對身體有何種危害?過多食用糖可導(dǎo)致肥胖、糖尿病等，間接引起癌癥發(fā)生率增高。所以，建議盡量減少食用糖和含糖量極高的糖果、糕點(diǎn)及飲料。 24.復(fù)合維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充丸劑有降低癌癥發(fā)病的作用嗎?這類物質(zhì)并無抗癌作用，天然食品是攝取這些物質(zhì)最好的來源。即使服用這類丸劑，也應(yīng)遵照醫(yī)囑，不可超過每日規(guī)定的劑量。 25.茶可防癌嗎?動物實(shí)驗(yàn)顯示茶(如綠茶)可降低某些癌的發(fā)生，但尚無研究資料確證。 26.新鮮、冷凍和罐裝蔬菜及水果營養(yǎng)有差別嗎?新鮮蔬菜和水果營養(yǎng)最充分，大量食用有降低口腔癌、食管癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌發(fā)生的作用。以微波爐和蒸熟的烹飪方式保存營養(yǎng)成分最佳。提倡大量并多樣化食用蔬菜和水果。但目前并無結(jié)論顯示純素食有顯著降低癌癥發(fā)生風(fēng)險的作用。純素食者應(yīng)注意添加維生素B、鋅和鐵劑，這對于兒童和絕經(jīng)前婦女尤其重要。 27.維生素A降低癌癥發(fā)生嗎?并無確切結(jié)論。而事實(shí)上，大劑量維生素A會增加吸煙者發(fā)生肺癌的風(fēng)險。 28.維生素C降低癌癥發(fā)生嗎?食用含大量維生素C的蔬菜和水果有防癌作用，但服用單純維生素C片并無效果。 29.維生素D降低癌癥發(fā)生嗎?流行病學(xué)資料顯示其對結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險有一定降低作用(尚無隨機(jī)對照研究)。建議通過平衡飲食來獲取維生素D，并且避免過多暴曬陽光。每日食用維生素D劑量在200~2000毫克范圍。 30.維生素E降低癌癥發(fā)生嗎?維生素E是有效而強(qiáng)力的抗氧化劑，有資料顯示其可降低吸煙者前列腺癌的發(fā)生率。但其它效用尚無確定的研究結(jié)論。 31.水、果汁可以降低癌癥的發(fā)生嗎?大量飲水可沖淡膀胱內(nèi)尿及所含毒性物質(zhì)的濃度，從而降低膀胱癌發(fā)生，甚至有資料提示對預(yù)防結(jié)腸癌也有益。建議每日飲用至少8杯水。注意：果汁可以提供大量水分和營養(yǎng)物質(zhì)，但其含纖維很少，所以不能以果汁取代食用蔬菜和水果。