肺癌的診治進展
綜 述肺癌的診治進展任義平 綜 述1 肺癌的預防和檢查肺癌的預防主要在于戒煙。90%以上的肺癌是由于主動吸煙或被動吸“二手”煙所致。吸煙者生活在一起從而吸二手煙的人群患肺癌的風險上升 20%~30%。吸煙者或有吸煙史的人發(fā)生肺癌的風險明顯增高。肺癌療效得不到提高的主要障礙是診斷時病期已晚[1,2]，因此應進行肺癌的普查。 對已經確診為 NSCLC的患者，其臨床分期的確定需要從采集病史（如咳嗽、呼吸困難、胸痛、體重減輕等）開始，然后進行體格檢查及完善一系列必要的檢查，這包括病理學檢查、胸部 CT（包括上腹部和腎上腺）、全血細胞計數（CBC）、血小板計數和生化檢查。PET/CT已經被NCCN推薦用于早期患者進行準確分期[3]，以避免不恰當的手術。但在我國絕大多數地區(qū)，從具體分期前的最低限度檢查包括實驗室、胸部X線、支纖鏡、胸部CT、上腹部CT/B超，鱗癌以外的腦MR，骨SPECT。縱隔鏡及PET等一系列檢查的正確分期，對于絕大多數肺癌患者是極難或是不可能實現的?？v隔淋巴結的評估是進一步分期的關鍵步驟?？v隔鏡檢查被認為是評估縱隔淋巴結的金標準。對周圍型 T2a和PET/CT掃描縱隔淋巴結陰性的中央型 T1ab或T2患者建議進行縱隔鏡檢查，因為這種情況下縱隔淋巴結受累的風險較高。但是，由于周圍型 T1abN0患者淋巴結受累可能性低 [4]，有些 NCCN單位不常規(guī)對這部分病例進行縱隔鏡檢查（2B類）。經食管內鏡超聲引導下的細針穿刺（ EUS-FNA）和支氣管內鏡超聲引導下的細針穿刺可以替代創(chuàng)傷性分期方法 [5]。不推薦將磁共振顯像（MRI）常規(guī)用于排除無癥狀性腦轉移和將骨掃描常規(guī)用于排除骨轉移。 II期、 III期和 IV期的患者如考慮積極的綜合治療，則建議行腦 MRI以排除腦轉移 [6]。2肺癌的TNM分期非小細胞肺癌TNM分期示意圖（略）。 新的TNM分期修訂版已開始應用于所有在2010年1月1日之后診斷的新病例[7]。修訂主要體現在T分期和M分期中，N分期無變化，具體包括：①腫瘤≤7 cm為T2，＞7 cm為T3，同時將T1和T2各分為a、b兩個亞組，即T1a≤2 cm，T1b>2 cm且≤3 cm，T2a>3 cm且≤5 cm，T2b>5 cm且≤7 cm；②原發(fā)腫瘤所在同一肺葉內有單個或多個衛(wèi)星結節(jié)由T4降級為T3，同側非原發(fā)腫瘤所在肺葉單個或多個結節(jié)由M降級為T4；③惡性胸水或惡性心包積液由T4升級為M1a，遠處轉移變更為M1b。④總體分期也相應更新，T2aN0M0和T2aN1M0分別由ⅠB、ⅡB期變更為ⅡA期，T4N0～1M0由ⅢB期降級為ⅢA期。根據新的分期系統(tǒng)，局部晚期為III期；晚期為IV期。3 分期治療 3.1 I期、 IA期、 IIB期（T1~2N1）I期或部分 II期（ T1~2N1）的患者首選手術治療，術中應對縱隔淋巴結標記分組。IA期（ T1abN0）且切緣陽性（ R1、R2）患者的治療選擇包括：1）再次手術切除（首選）；2）化放療（2B類）；3）放療（2B類）。T1abN0且切緣陰性（ R0）的患者接受觀察。 T2abN0且切緣陰性的患者一般僅接受觀察，有高危特征（低分化癌、脈管受侵、楔形切除術、腫瘤靠近切緣、腫瘤 >4 cm、臟層胸膜受累、 Nx）的患者推薦行輔助化療；T2abN0的患者如果切緣為陽性，則應該接受再切除術加化療或化放療加化療。 T1ab~2abN1或T3N0患者如果切緣陰性，推薦： 1）化療（1類）；2）如果伴不良因素（即，縱隔淋巴清掃不徹底，包膜外侵犯，多個肺門淋巴結陽性，腫瘤距切緣過近），則應接受化放療（3類）加化療。如果該類患者（T1ab~2abN1或T3N0）切緣陽性可考慮給予：1）再切除加化療；或2）化放療加化療。 3.2 IIB期（T3N0）、IIIA期、 IIIB期對于 IIB期（ T3N0）和 IIIA期的患者，通?？紤]使用多種治療手段（手術、放療、化療）進行治療，并建議進行綜合評估。對某些 IIB期（T3N0）和 IIIA期（ T3~4N1）的腫瘤患者，應根據腫瘤位置（即肺上溝、胸壁、接近氣道或縱隔）選擇治療方式。對上述各部位的腫瘤，應根據其可切除性來制定治療決策。 對于可切除的肺上溝瘤（T3侵犯胸壁等， N0~1），建議同步化放療后手術切除和化療。對于切緣陰性者給予化療序貫放療，對于切緣陽性者則予同步化放療±化療。接近可切除的肺上溝瘤患者需在同步化放療后進行手術再評估。不可切除的肺上溝瘤（T4侵犯心臟等， N0~1），推薦行根治性同步化放療。手術加術后放療伴或不伴同步化療治療肺上溝瘤患者的 5年生存率約 40%[8]。新輔助同步化放療加手術治療肺上溝瘤的2年生存率為 50%~70%[9]。胸壁、接近氣道或縱隔受侵犯的T3~4N0~1病變首選外科切除。其他治療包括術前化療或同步化放療加外科手術。對于縱隔淋巴結陽性的IIIA期（T1~3N2）患者，對于可切除病變，應做縱隔淋巴結清掃或縱隔淋巴結取樣。對于T1~2或T3且淋巴結陽性的患者，推薦行腦 MRI和PET/CT掃描排除遠處轉移。如無遠處轉移，專家組建議行根治性同步化放療（1類），但誘導化療±放療對于 T1~3N2的患者也是一種選擇 [10]。原發(fā)腫瘤同一葉內或同側肺內存在分散的一個或多個肺結節(jié)而不伴有其他部位遠處轉移的患者有可能通過手術治愈，此類患者的 5年生存率約為 30%[11]。新近修訂的 TNM分期標準對肺內轉移的分期進行了下調[11]。手術后，切緣陽性的患者推薦行同步化放療（如果能夠耐受），切緣陰性的患者則推薦行單純化療。對側肺內存在分散的一個或多個肺結節(jié)的患者，推薦的初始治療方案包括手術、術前誘導化療或者術前誘導化放療。對于不伴胸腔積液的不可切除性 T4N0 ~1腫瘤，推薦行同步化放療（1類）序貫化療 [12,13]。對于同期存在的多個肺結節(jié)（無論在對側肺或者患側肺），建議如果二者均可治愈則將它們作為雙原發(fā)肺腫瘤進行治療，即使二者的組織學類型相似。 IIIB期腫瘤包括 2組： 1）有對側縱隔淋巴結轉移（ T1~3N3）者； 2）不可切除的 T4（侵犯心臟等） N2~3組。不建議對 T1~3N3病變（即對側淋巴結轉移）的患者進行手術，但對懷疑 N3者，推薦通過縱隔鏡或其他檢查（如鎖骨上淋巴結活檢、胸腔鏡、細針活檢、縱隔切開術、 EUS-活檢術或 EBUS）獲得淋巴結病理學證據[10]。另外，治療前評估應包括肺功能檢測、PET/CT掃描和腦MRI。如果這些檢查結果為陰性，則根據相應的淋巴結狀態(tài)選擇治療方案。如果這些檢查結果為陽性，推薦同步化放療（1類）之后再鞏固化療（2B類） [12,13]。 T4（侵犯心臟等）N2~3的IIIB期腫瘤一般不推薦手術切除。治療前評估應包括 N3和N2淋巴結活檢。如果活檢結果陰性，應考慮用與 T4N0~1的IIIA期患者相同的治療。如對側或同側縱隔淋巴結陽性，應接受同步化放療（1類），但并非所有專家組成員都同意在化放療后進行鞏固化療（2B類）[12,13]。T1~3N2（只在手術探查和縱隔淋巴結清掃時才發(fā)現）且切緣陽性的患者可予化放療加化療。切緣陰性的患者可予化療（1類）加放療。根據 E3590臨床試驗 [14]的結果，專家組成員在 II期且切緣陰性的患者化放療的應用上并未能達成共識。在此試驗中，II期和 IIIA期患者接受手術切除術后輔助放療（中位生存期 39個月）或術后同步化放療（中位生存期 38個月），兩治療組的生存率無差異。因為 5年生存率低于90%，有些 NCCN專家組成員認為使用更新的化療藥物和更高的照射劑量有可能提高生存率。例如，一項 II期試驗（ RTOG 9705）（n=88）采用紫杉醇 /卡鉑同步聯(lián)合放療使 II期和 IIIA期患者獲得了 56.3個月的中位生存期和 61%的3年生存率 [15]。一項近期的 II期試驗（ n=42）獲得了相似的結果，5年生存率達到 68％（不包括腺癌患者，其5年生存率僅 28％） [16]。與IB期和 II期可切除的 NSCLC患者一樣， III期NSCLC患者手術后可選用含順鉑的兩藥聯(lián)合輔助化療方案。對于接近可切除的肺上溝瘤（T4侵犯心臟等， N0~1），如果經初始治療后轉為可切除，則行手術治療加化療；如病灶仍不可切除，應予全程根治性放療繼以化療作為輔助治療。對于胸壁受侵犯的患者（T3~4N0~1），先給予手術切除（首選），如切緣陰性則可以單接受化療；如術后標本切緣陽性，則可選擇化放療加化療或再次手術切除加化療。可切除的接近氣道腫瘤或侵犯縱隔腫瘤（ T3~4N0~1）處理方式與之類似。 IIIA期縱隔淋巴結陽性（ T1~3N2）的患者如在初始治療后無疾病進展，可接受手術加或不加化療（ 2B類）。此外，如術前未放療，則術后需行放療。如疾病進展，則患者可接受下述兩種治療之一： 1）局部放療（如尚未放療過）加（或不加）化療； 2）全身治療。對側肺存在分散的肺結節(jié)的患者，如初始治療包括誘導化療或誘導化放療，則輔助治療的選擇包括手術。如切緣陰性，一般推薦予觀察；另一個選擇是某些患者行輔助化療加或不加放療（如尚未進行過）。如切緣陽性，則給予放療（如尚未放療過）序貫化療。已有多項 II期試驗評估了 III期NSCLC患者術前化療或化療聯(lián)合放療后手術的療效 [17]。3項III期臨床試驗比較了術前化療后手術與單純手術治療 III期NSCLC的療效 [18]。SWOG（西南腫瘤協(xié)作組）組織的 S9900試驗是最大的隨機臨床試驗之一，它研究了早期 NSCLC行術前化療的作用，比較了單純手術與紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療后再手術對IB/IIA期和 IIB/IIIA期NSCLC患者（肺上溝瘤除外）的療效。術前化療組無進展生存期和總生存期較長 [18]。這 3項研究均顯示接受術前化療的患者具有生存優(yōu)勢。2項早期的 III期研究病例數較少，而SWOG的研究因為 IALT研究的陽性結果被提前終止。現需要進行大規(guī)模的隨機臨床試驗對誘導化療+手術與誘導化療+放療兩種治療策略進行比較。在7,465例腫瘤已切除的 II、III期NSCLC患者中對術后放療的評價研究顯示，術后放療可延長 N2患者的生存期，但對 N1和N0患者無此作用。ANITA試驗也發(fā)現，在接受輔助化療的患者中，術后放療可延長 N2患者的生存期。輔助化療（1類）加放療推薦用于 T1~3N2且切緣陰性的患者。3.3 IV期胸腔或心包積液是診斷 IV期M1a的一項標準。注意，在新版分期中，伴積液的 T4劃歸為 IV期M1a。雖然 90%~95%胸腔積液為惡性，但它也可能由阻塞性肺炎、肺不張、淋巴管或靜脈阻塞或肺栓塞引起。胸腔積液如為滲出性或血性，且沒有非腫瘤性病因（如阻塞性肺炎），則無論細胞學檢查結果如何，均認為是惡性的。但應注意的是，在所有胸腔積液患者（不論是否為惡性）中有 95%的病例是不能手術的 [19]。惡性胸腔或心包積液者按照 M1a期予局部治療處理，如攜帶式胸腔細管引流、胸膜固定術和心包開窗術。有遠處轉移（即 IV期）的患者治療策略取決于轉移的部位——腦、腎上腺、或肺的孤立病灶（即衛(wèi)星病變），可以通過縱隔鏡檢查、支氣管鏡檢查、 PET/CT掃描和腦 MRI來幫助診斷。單發(fā)性腦轉移的患者可能從手術切除中受益，手術切除后的 5年生存率在 10%~20%之間[20]。術后可予全腦照射（1類）加或不加 SBRT（2B類）。另一種選擇為單用立體定向放射外科或之后聯(lián)合全腦照射，這種治療方法對外科手術無法切除的腦轉移和多發(fā)性腦轉移患者可能有效 [21]。腦轉移灶經治療后，T1~2N0~1或T3N0患者進一步的治療選擇包括： 1）手術切除肺部病灶序貫化療（2B類）； 2）立體定向放射外科（2B類）； 3）化療后再手術切除肺部病灶（2B類）。對于期別較高的NSCLC患者，全身治療是一種選擇。肺癌的腎上腺轉移常見。如果發(fā)現腎上腺轉移而肺部病變可切除，行腎上腺轉移灶切除后可使部分患者獲得長期生存（3類）。4 治療原則治療 NSCLC的3種常用手段是手術治療、放射治療和化學治療。根據疾病狀態(tài)，這些手段可以單獨或聯(lián)合應用。手術仍是I期或II期最佳治療，因此I期和IIA、IIB期(T2N1)，應積極考慮外科治療；對于不宜手術的I期或II期首選根治性放療，II期、III期的輔助放療只推薦用于N2患者；完全切除后輔助化療對IA無益，IB有爭論，II、III期可從中獲益；并提出輔助化療不宜超過4療程，根治術后的單純支氣管肺泡細胞癌，不推薦術后輔助化療或放療；局部晚期NSCLC研究主要集中在：能手術的患者，放化同步治療后手術與放；化療同步治療，以及誘導化療加手術與先化療后放療隨機對照研究，對于不能手術的主要集中在序貫放療后化療與同步放、化療研究上；全身治療確定了以鉑類為基礎的二藥聯(lián)合方案為晚期NSCLC標準一線方案，并提出單藥和不宜化療的指標，治療有效者療程不應超過6療程，無效者4療程應停藥；不推薦貝伐單抗單藥治療晚期NSCLC，也不主張同步放化療后繼續(xù)用化療或EGFR-TKI進行鞏固或維持治療；二線及三線治療得到肯定的單藥二線化療藥有多烯紫杉醇、培美曲塞或厄羅替尼等。4.1 手術手術方式需根據病變范圍和患者的心肺功能貯備進行選擇。如解剖位置合適且能夠做到切緣陰性，保留肺組織的解剖性切除術（袖狀切除術）優(yōu)于全肺切除術；否則，只要身體條件允許，應該行肺葉切除或全肺切除術 [22]。與腫瘤消融術（射頻消融、冷凍療法、立體定向放療）相比，手術切除（包括楔形切除術）更優(yōu) [22]。然而，對于那些肺功能嚴重不足的患者，進行保留肺組織的切除術（即亞肺葉切除術）如肺段切除術和楔形切除術是否對他們有效仍存在爭議 [22]。 患者應行 N1和N2淋巴結切除并定位（美國胸科協(xié)會定位），最少對3個N2站的淋巴結進行取樣或行完全淋巴結清掃術。注意， IASCL（國際肺癌研究協(xié)會）已于近期公布了一張新的淋巴結圖譜 [23]。IIIA期（N2）患者在接受切除術時應行正規(guī)同側縱隔淋巴結清掃術。對于接受亞肺葉切除的患者，術中應當對 N1和N2淋巴結站進行取樣活檢，除非因手術風險顯著增加而在技術上不可行。亞肺葉切除術——肺段切除（首選）或楔形切除——適用于部分特定患者： 1）可保留肺組織很少或者因其他重要合并癥而不能接受肺葉切除術； 2）周圍型結節(jié) ≤2 cm，并至少符合以下標準中的一項：組織學類型為單純 BAC（2B類）；CT檢查顯示結節(jié) ≥50%表現為毛玻璃樣（ 2B類）；和 /或影像學隨診檢查證實腫瘤倍增時間 ≥400天（ 2B類）。肺段切除（首選）或楔形切除應當達到肺實質切緣 1）≥2 cm，或2）≥結節(jié)的大小。4.2 放療放療可以用作： 1）無手術禁忌證的病灶可切除的 NSCLC患者的輔助治療手段； 2）因醫(yī)學原因不能手術或病灶不可切除的 NSCLC患者的主要局部治療方法（即根治性放療）；3）無法治愈的 NSCLC患者的重要姑息治療方式。如病理示縱隔淋巴結陽性（ pN2）而切緣陰性，術后首選輔助化療（1類）序貫放療。對于 pN2和切緣陽性的腫瘤，如果患者的身體狀況允許則推薦術后行同步化放療。放療應盡早開始，因為局部復發(fā)是這部分患者最常見的復發(fā)模式?？芍斡?I~III期NSCLC患者如由于醫(yī)學原因不能手術，但體力狀態(tài)較好和預計生存期較長，則應接受適形放療聯(lián)合或不聯(lián)合化療 [24]。以現代三維適形放療技術結合 CT或CT/正電子發(fā)射斷層成像（PET）為基礎的治療計劃應當用于所有患者。治療的結局和醫(yī)療費用都應予以考慮。對于接受根治性放療或化放療的患者，應采用適形放療計劃和強有力的支持治療，以盡可能避免因可處理的急性毒性反應（3度食管炎、血液學毒性）而中斷治療或減少治療劑量。對于存在廣泛轉移的 IV期患者，放療可用于原發(fā)灶或遠處轉移灶的姑息治療。如需進行肺切除，則應避免進行術前化放療以防術后肺毒性 [25]。外科醫(yī)生在既往接受過 45 Gy以上放療劑量的區(qū)域行切除手術時，經常是非常謹慎的，因為在高劑量照射下，已經邊界不清。因此，對于有可能手術的患者，放療的劑量應慎重考慮。如果患者不符合手術要求，應該接受不間斷的放療直到達根治量。4.3 射頻消融研究表明，射頻消融（ RFA）可以作為拒絕手術或因為體力狀態(tài)差、明顯心血管風險、肺功能差和 /或合并癥而不能耐受手術的淋巴結陰性患者的治療選擇。最適合進行 RFA的患者為外周孤立病灶小于 3 cm；RFA可用于既往照射過的組織以及用于姑息治療。一項近期的研究發(fā)現，接受 RFA的33例NSCLC患者 1年和 2年的總生存率分別達到 70%（95% CI，51%~83%）和 48%（30%~65%）。I期NSCLC患者（n=13）的 2年總生存率為 75%（45%~92%）[26]。4.4 化療近期，一項對 4,584例患者所做的薈萃分析（肺癌順鉑輔助化療評估）發(fā)現，術后含順鉑化療提高了 5年生存率（絕對獲益 5.4%）；不同的化療方案（長春瑞濱、依托泊苷、其他）之間療效無差別 [27]。II期、 III期和體力狀態(tài)較好的患者獲益較大。 目前關于 NSCLC的主要爭議在于 IIIA期患者的治療。 3種治療手段即手術切除、化學治療和放射治療都可用于 III期患者。目前爭論的焦點在于應該采用哪些手段以及各手段的應用順序如何 [28-31]。不可切除的 IIIA期或 IIIB期患者，綜合治療（化放療）優(yōu)于單純放療[29-31]。然而，同步化放療似乎優(yōu)于序貫化放療。同步化放療3或4級食管炎的發(fā)生率高于序貫化放療。對于切緣陰性的患者，多數 NCCN機構給予化療序貫放療；對于切緣陽性患者則給予同步化放療±化療。病例的正確選擇不僅影響到治療的效果，而且影響到患者對治療的耐受性。用于初始治療的同步化放療方案包括順鉑 /依托泊苷（首選）、順鉑/長春花堿（首選）、以及卡鉑 /紫杉醇（2B類）（見 NSCL-D）[32,33]。其他同步化放療方案也可以使用，如順鉑聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇或長春瑞濱 [34]。 SWOG（9504）II期試驗在 83例不能手術切除的 IIIB期NSCLC患者中評估了同步化放療（采用順鉑 /依托泊苷方案）序貫多西他賽鞏固治療的療效 [35]。SWOG 9504的結果顯示，中位生存期為 26個月， 5年生存率為 29%[36]。然而，來自一項 III期試驗的結果顯示 III期NSCLC患者接受了順鉑 /依托泊苷方案加同步化放療之后，再接受多西他賽鞏固治療并沒有改善生存率卻增加了化療毒性 [37,38]。一項隨機對照研究在203例不能手術切除的 IIIA或IIIB期NSCLC患者中評估了誘導化療后序貫放療或序貫化放療（采用紫杉醇）的療效，中位生存期分別為 14.1個月和 18.7個月（P =0.091）[39]。對選擇性的、僅有單發(fā)轉移灶的轉移性患者（ IV期），尤其是單發(fā)腦轉移患者，行轉移灶切除可延長生存期 [40]。除單發(fā)腦轉移之外，手術切除其他部位的單發(fā)轉移灶仍有爭議。 PS評分較好的 IV期患者可從化療中獲益（通常采用含鉑方案）?，F已有多種治療 IV期NSCLC有效的新藥進入臨床，這些藥物包括紫杉類（紫杉醇、多西他賽）、長春瑞濱、依托泊苷、培美曲塞、喜樹堿類似物（伊立替康）和吉西他濱（見 NSCL-F）。聯(lián)合應用這些藥物， 1年生存率為 30%~40%，優(yōu)于單藥治療。方案包括卡鉑 /紫杉醇、順鉑/紫杉醇、順鉑 /長春瑞濱、吉西他濱 /順鉑、順鉑 /培美曲塞和多西他賽 /順鉑 [41-44]。III期隨機臨床試驗表明許多含鉑的二聯(lián)方案具有相似的客觀緩解率和生存率 [45,46]。含鉑的二聯(lián)方案在毒性反應、使用方便性和費用上略有差異，因此臨床醫(yī)生可以根據患者的情況施行個體化治療。盡管新的化療方案不斷發(fā)展，晚期不可手術的肺癌患者的預后仍然很差。其他含卡鉑方案包括吉西他濱 /卡鉑、多西他賽 /卡鉑 [41,47,48]；吉西他濱 /多西他賽是另一種選擇 [49]。注意，對于以下患者，白蛋白結合型紫杉醇可以替代紫杉醇或多西他賽： 1）盡管給以預處理，接受紫杉醇或多西他賽后仍發(fā)生過敏反應者； 2）使用標準預處理藥（即，地塞米松、 H2阻滯劑、 H1阻滯劑）有禁忌者 [50,51]。4.5 維持治療已有一些特異性的靶向治療用于治療晚期肺癌 [52,53]。貝伐珠單抗是一種重組單克隆抗體，它能阻斷血管內皮生長因子（ VEGF）。厄洛替尼是表皮生長因子受體（ EGFR）的小分子抑制劑。西妥昔單抗是靶向 EGFR的單克隆抗體。 2006年，美國食品藥物管理局（ FDA）批準貝伐珠單抗用于不能手術切除的、局部晚期、復發(fā)或轉移的非鱗狀細胞 NSCLC患者?；?II~III期臨床試驗（ ECOG 4599）的結果 [54]，東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）推薦貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑（ PCB方案）用于治療經選擇的晚期 NSCLC（非鱗癌）患者。接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者必須滿足以下標準：非鱗狀細胞 NSCLC，無咯血史。任何具有導致血小板減少并造成出血危險的方案與貝伐珠單抗聯(lián)合使用時都需謹慎。 FDA于2004年批準厄洛替尼用于至少一次化療失敗后的局部晚期或轉移性 NSCLC的治療。然而，對于明確有 EGFR活化突變或基因擴增的患者，也可考慮厄洛替尼或吉非替尼（ 1類）。最近，一項大型 III期隨機試驗（ FLEX）對順鉑 /長春瑞濱加或不加西妥昔單抗用于晚期 NSCLC（大部分患者疾病分期為 IV期）進行了評估 [55]。西妥昔單抗的加入略微延長了總生存期（ 11.3個月 vs 10.1個月， P=0.04）。對于 4~6個周期化療之后腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定而沒有發(fā)生進展的患者，可給予維持治療。繼續(xù)維持治療是指使用至少一種在一線治療中使用過的藥物。換藥維持治療是指開始使用另一種不包含在一線方案中的藥物進行治療。關于繼續(xù)維持治療，生物制劑（在初始治療中與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用）應當持續(xù)使用至疾病進展或者出現不可耐受的毒性反應，用藥方案應按照使該藥物獲得批準的臨床試驗設計方案進行。貝伐單抗（1類）可在 4~6個周期的初始治療（即，含鉑兩藥化療聯(lián)合貝伐單抗）之后繼續(xù)使用 [54,56]。同樣，西妥昔單抗（ 1類）可在 4~6個周期的初始治療（即，順鉑 +長春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗）之后繼續(xù)使用 [55]。培美曲塞（2B類）也可用于繼續(xù)維持治療 [56]。目前尚無隨機試驗數據支持傳統(tǒng)細胞毒藥物能夠在 4~6個周期化療之后用于繼續(xù)維持治療。關于換藥維持治療，最近的 2項臨床研究結果顯示，對于一線治療 4~6個周期之后沒有出現疾病進展的患者，開始培美曲塞或者厄洛替尼維持治療能夠帶來無進展生存和總生存的獲益 [57,58]。非鱗狀細胞癌患者在含鉑兩藥聯(lián)合方案一線化療 4~6個周期之后可開始培美曲塞維持治療（ 2B類）。含鉑兩藥聯(lián)合方案一線化療 4~6個周期之后可開始厄洛替尼（ 2B類）或多西他賽（ 3類）維持治療 [58]。5 復發(fā)、轉移的治療5.1 復發(fā)者的一線治療復發(fā)分為局部區(qū)域復發(fā)和遠處轉移。外照射放療可以使腫瘤縮小從而減輕癥狀?？梢郧谐木植繌桶l(fā)病灶可再行手術切除或外照射放療。對于支氣管腔內阻塞的患者，特別是生命受到嚴重威脅的患者，減輕氣道阻塞可以延長生存，改善生活質量。氣道阻塞可以采用下述 3種方法治療：近距離放療（支氣管腔內放療）、激光治療或支氣管腔內支架置入。這些方法可以單獨使用也可聯(lián)合應用。另外，光動力學治療（ PDT）相對于常規(guī)方法給肺癌患者提供了一個簡便有效的姑息性解除支氣管腔內阻塞的手段。縱隔淋巴結復發(fā)應予同步化放療（如果尚未行放射治療）。對上腔靜脈（ SVC）阻塞的患者建議予外照射放療或支架置入。嚴重咯血的患者有數種治療選擇，如：外照射放療、近距離放療、激光治療、 PDT、手術或栓塞治療。最后，可行手術治療切除出血部位。如果局部區(qū)域復發(fā)治療后無進一步播散的證據，建議予觀察或全身化療（ 2B類）。但是對于觀察到有播散性轉移的患者，應根據體力狀態(tài)立即行全身化療和最佳支持治療。遠處轉移伴有局部癥狀、彌漫性腦轉移或骨轉移的患者應采用外照射放療以減輕癥狀。此外，如有骨折的風險，需行骨科固定，有骨轉移的患者應予雙膦酸鹽治療。對于其他的單發(fā)轉移，參見 IV期， M1b（單病灶）腫瘤的治療指南。少數患者僅因痰細胞學檢查陽性而被懷疑復發(fā)。在這種情況下，指南推薦行支氣管鏡、血卟啉熒光或自身熒光檢查以進一步評估。如發(fā)現原位癌（ Tis），可選擇的治療包括支氣管內激光消融、近距離放療、光動力學治療和外科手術切除?；蛘哌@些患者每 3個月復查支氣管鏡，如發(fā)現 T1~3腫瘤，則根據相應的臨床分期制定治療方案（ NSCL-1）。監(jiān)測過程中也可能發(fā)現新的原發(fā)性肺癌，這樣的患者應根據新病變的分期進行治療。對于復發(fā)和轉移患者，如果 PS為0~1，一線治療包括以下幾種選擇1）化療（ 1類）；2）貝伐珠單抗聯(lián)合化療（2B類）；3）順鉑加培美曲塞（1類）（如患者符合治療標準）；4）西妥昔單抗聯(lián)合長春瑞濱和順鉑（ 2B類）；或5）厄洛替尼或吉非替尼（1類） ※用于 EGFR突變陽性的患者。如果 PS為2，則可以接受： 1）西妥昔單抗聯(lián)合長春瑞濱和順鉑（ 2B類）（如患者符合治療標準）； 2）化療；或 3）厄洛替尼或吉非替尼（1類） ※用于 EGFR突變陽性的患者。 符合貝伐珠單抗治療的患者標準包括： PS 0~1，非鱗狀細胞癌，無咯血史。注意：貝伐珠單抗不應單藥使用，除非作為與化療聯(lián)合后的維持治療。貝伐珠單抗應用藥至疾病進展。任何具有導致血小板減少并造成出血危險的方案與貝伐珠單抗聯(lián)合使用時都需謹慎。既往，存在腦轉移的患者曾被排除了使用貝伐單抗治療的機會，原因是擔心腦轉移會增加中樞神經系統(tǒng)出血的可能性，然而，近期數據提示貝伐單抗可以用于中樞神經系統(tǒng)轉移灶已經治療的患者 [57]。符合順鉑聯(lián)合培美曲塞治療的患者標準包括： PS 0~1，腺癌或大細胞癌（即，非鱗狀細胞癌），既往未接受過化療。專家組成員對西妥昔單抗與順鉑和長春瑞濱聯(lián)合使用存在分歧（ 2B類），因為最新數據顯示，治療方案中西妥昔單抗的加入僅能略微延長患者的生存期（11.3個月 vs 10.1個月， P=0.04）[55]。注意，對于 PS評分為 2的患者，應選擇性地予以足量順鉑。5.2 復發(fā)者的維持治療應當在隨訪時（即，第1或第 2個周期之后）進行 CT掃描評估是否存在腫瘤進展。約 25%的患者在化療第 1周期后出現疾病進展。緩解或穩(wěn)定的患者可繼續(xù)接受總療程為 4~6周期（首選）的化療 [58]或直至疾病進展。這些患者的另一選擇是使用貝伐單抗（ 1類）、西妥昔單抗（1類）或培美曲塞（ 2B類）進行繼續(xù)維持治療。使用培美曲塞（2B類）、厄洛替尼（ 2B類）或多西他賽（ 3類）進行換藥維持治療也是可選的治療方案。觀察也是一種選擇。應當注意培美曲塞不推薦用于鱗狀細胞癌患者。一項近期的 III期隨機研究（ n=663）在晚期 NSCLC患者中評估了最佳支持治療聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞維持治療的療效，入組患者之前接受過含鉑化療且疾病無進展。接受培美曲塞的患者腫瘤緩解率提高（P=0.001），無進展生存期延長（ 4.3個月 vs 2.6個月， P<0.0001），尤其是對于腺癌或大細胞癌（即，非鱗狀細胞癌）患者。在非鱗狀細胞癌患者中，初期結果顯示培美曲塞使總生存期延長（ 15.5個月 vs 10.3個月， P=0.002）。5.3 復發(fā)者的二線化療目前已有許多對肺癌有效的新藥，但已報道的二線化療的有效率一般低于 10%。在一線治療中或一線治療后疾病進展且 PS 0~2的患者建議予多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼或吉非替尼 ※單藥化療作為二線治療[60]。已證實多西他賽在延長生存期和改善患者生活質量方面優(yōu)于最佳支持治療、長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺 [59]。同多西他賽相比，培美曲塞具有近似的中位生存結果，但其毒性相對更低 [60]。根據最近的研究數據，培美曲塞推薦用于腺癌或大細胞癌（即非鱗癌）患者 。已證實厄洛替尼優(yōu)于最佳支持治療，可顯著延長生存期，延遲癥狀惡化 [60]。厄洛替尼被推薦用于疾病進展且 PS 0 ~2的患者的二線或三線治療； PS為3的患者也可考慮使用厄洛替尼。肝功能受損者在使用厄洛替尼期間應密切監(jiān)測肝功能。治療前肝功能指標超出正常范圍的患者，如治療后肝功能改變明顯（如，總膽紅素升高 1倍和 /或轉氨酶升高 2倍），則應中斷或停用厄洛替尼。在一項隨機、安慰劑對照、雙盲的臨床試驗中（ NCIC CTG試驗），731例患者（ IIIB期或 IV期， PS 0~3）一線或二線化療失敗后被隨機（ 2:1）分組接受厄洛替尼或安慰劑治療 [60]，中位年齡 61.4歲。厄洛替尼組的緩解率為 8.9%，安慰劑組小于 1%（P<0.001）。厄洛替尼組和安慰劑組的總生存期分別為 6.7個月和 4.7個月（風險比， 0.70；P<0.001）。厄洛替尼組和安慰劑組的無進展生存期分別為 2.2個月和 1.8個月（風險比， 0.61，根據分層類別進行校正； P<0.001）。但5%的患者因毒性反應停用厄洛替尼。這一試驗證實了厄洛替尼可以延長一線或二線化療失敗患者的生存期。一項 III期隨機試驗（ n=829）發(fā)現口服托泊替康不劣于多西他賽 [61]。如在二線或三線化療后疾病進展， PS 0~2的患者可考慮最佳支持治療或參加臨床試驗。最佳支持治療只應該用于 PS 3~4的患者及在治療的任何階段發(fā)生疾病進展的患者。6 隨診指南建議對于 I~IV期的患者，在開始的 2年里應每 4~6月進行1次常規(guī)病史回顧和體檢，而后每年 1次。手術后的 2年內推薦每 4~6月進行 1次胸部螺旋增強 CT（2B類），而后推薦每年 1次胸部非增強 CT（2B類），但專家組對此推薦仍有異議 [62]。PET或腦 MRI不用于常規(guī)隨訪。建議患者戒煙將有助于肺癌的治療以及提高患者的生活質量。參考文獻（略）
任義平 京山市人民醫(yī)院 腫瘤科
