連云港市第二人民醫(yī)院

一、診斷WHO的2016版真性紅細胞增多癥（ Polycythemia Vera, PV）建議診斷標準如下：主要診斷標準：1 血紅蛋白水平>16.5 g/dL (男性), 或> 16.0 g/dL(女性)；紅細胞壓積（Hct）> 0.49 (男性), 或0.48 (女性) 或其他證據(jù)表明紅細胞容量增加；2 JAK2或JAK2外顯子12 基因突變；3 骨髓病理活檢示全髓增生（panmyelosis）。次要標準：血清Epo（促紅細胞生成素）低于正常水平。符合全部3個主要標準，或者2個主要標準及次要標準者，可以確立PV診斷。紅細胞容量與紅細胞壓積有很好的契合度，但是血紅蛋白水平和紅細胞計數(shù)達不到，所以目前采用紅細胞壓積（Hct）來間接評估紅細胞容量。常見臨床表現(xiàn)有：多血質(zhì)面容（眼結(jié)膜充血、面色深紅、口唇耳廓指尖紫紅色），述說癥狀——頭痛、呼吸困難、視力模糊、皮膚瘙癢、出血和血栓形成，查體見脾大，可以并發(fā)痛風、消化性潰瘍。二、危險度分層PV的治療也是基于臨床危險度分層。生存相關(guān)因素預(yù)后模型積分高齡(≥60歲)2白細胞增多(≥11*109/L)1血栓史1低危：0分；中危：1-2分；高危：3分及以上年齡和血栓史是PV患者發(fā)生血栓風險的高度相關(guān)因素，年齡>60歲或之前有PV相關(guān)血栓史是高?；颊?。那么反之，年齡<60歲或無PV相關(guān)血栓史是低危發(fā)生血栓風險患者。有一些低危患者，在以下情況要歸為高危狀態(tài)：有心血管危險因素者、白細胞增高者、血小板極高者、Hct控制不佳需要放血者。還有一些參數(shù)，如年齡、脾大、血清LDH水平、骨髓活檢網(wǎng)染程度、異常染色體核型、JAK2突變等位基因負荷等與總生存和疾病轉(zhuǎn)化風險有關(guān)。三、治療措施PV的治療目標：預(yù)防高危者的血栓栓塞事件，控制血細胞計數(shù)，消除或減輕MPN相關(guān)癥狀，防止進展為骨髓纖維化或急性白血病，減少或消除JAK2突變克隆，甚至“治愈”疾病。PV的常用治療措施：靜脈放血；阿司匹林；細胞毒性藥物：羥基脲、白消安，干擾素，放射性磷（32P），阿那格雷；組蛋白脫乙酰酶抑制劑（HDACI）；JAK抑制劑。英國PV治療建議：靜脈放血使HCT保持在0.45以下。阿司匹林75毫克/天，除非有禁忌癥。以下情況，應(yīng)考慮細胞減滅治療：靜脈放血耐受性差，癥狀性或進行性脾腫大，有其他證據(jù)表明疾病進展如體重減輕、盜汗，血小板增多。細胞減滅治療具體措施：<40歲：一線干擾素，二線羥基脲或阿那格雷40-75歲：一線羥基脲，二線干擾素或阿那格雷>75歲：一線羥基脲，二線32P或間斷低劑量白消安歐洲白血病網(wǎng)：所有患者靜脈放血使HCT保持在0.45以下，和使用小劑量阿司匹林；細胞減滅治療用于：高危組或嚴重缺鐵，癥狀性或進行性脾腫大，血小板>1500×109/L或白細胞>15×109/L。細胞減滅治療具體措施：一線：羥基脲或干擾素；二線：干擾素或蘆可替尼。應(yīng)該說，歐洲白血病網(wǎng)建議更貼近現(xiàn)實，因為32P、白消安在中國目前買不到，而且未見得優(yōu)于羥基脲和干擾素。阿那格雷性價比不好，而且有致白血病風險。英國指南則增加了癥狀和心血管因素的評估，更為詳實。蘆可替尼作為新研發(fā)的靶向藥物，對患者的長期獲益會不會更好，值得關(guān)注。美國NCCN指南基本與歐洲白血病網(wǎng)建議相同。四、療效評估羥基脲治療PV的療效評估：完全緩解：無需靜脈放血HCT＜0.45，血小板計數(shù)<400x109/L，白細胞計數(shù)≤10x109/L，正常脾臟大小，無疾病相關(guān)癥狀（包括微血管紊亂、瘙癢和頭痛）。部分緩解：未達CR標準，但無需靜脈放血HCT＜0.45，或符合其他療效標準中≥3項。無效：未達到PR標準。干擾素治療則在血液和癥狀緩解基礎(chǔ)上提出了完全和部分分子生物學反應(yīng)：CMR (compete molecular response)，PMR (partial molecular response)。目前綜合使用的療效評估如下：完全緩解：1 持續(xù)的（最少12周）疾病相關(guān)癥狀：無觸及的肝脾腫大，及其他癥狀改善極大改善（MPN評分降低最少10分）；2 持續(xù)的（最少12周）外周血計數(shù)緩解：無需靜脈放血HCT＜0.45，血小板計數(shù)<400x109/L，白細胞計數(shù)≤10x109/L；3 無疾病進展，無出血、血栓事件4 骨髓組織學緩解：年齡校正后的正常增生度，三系高增生消失，無1度以上纖維組織增生；部分緩解：達到完全緩解的1、2、3條，但是骨髓組織仍然三系高增生；無效：任何一條PR標準未達到。疾病進展：轉(zhuǎn)化為PV后骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征、急性白血病分子反應(yīng)不參與CR和PR的評估。分子反應(yīng)評價需要對外周血粒細胞進行分析。完全分子反應(yīng)定義：先前存在的分子異常消失。部分分子應(yīng)答僅適用于基線水平至少有20%等位基因突變負荷患者。部分反應(yīng)定義：等位基因負荷減少≥50%。五、治療措施評估心血管（CV）或血栓性事件，包括：中風，急性冠脈綜合征，TIA，肺栓塞，腹部血栓形成，深靜脈血栓形成，或外周動脈血栓形成。靜脈放血：Hct0.45以下患者的血栓事件和心血管事件死亡率顯著低于Hct未達0.45者。低劑量阿司匹林組PV的血栓事件和心血管事件死亡率顯著低于安慰劑組。高?；颊邞?yīng)該使用細胞殲滅治療，靜脈放血一年超過3次，不加用羥基脲者，血栓事件、心血管事件和血液學轉(zhuǎn)化風險均顯著增加，死亡風險也增高。干擾素優(yōu)點：生物合成物，無白血病風險，腫瘤克隆的選擇性清除，細胞遺傳學緩解，減少jak2v617f和calr突變等位基因負荷，潛在疾病修飾效應(yīng)，遠期獲益確切。缺點：不良反應(yīng)比例高，誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，情緒障礙加重，流感樣癥狀，皮下注射用于MPN在歐盟未批。年輕的高危PV，需要細胞減滅治療可以選擇干擾素，對于羥基脲不耐受、無效者。同樣，羥基脲也適用于需要細胞減滅治療，而對干擾素不耐受、無效者。目前歐洲正在進行羥基脲和干擾素治療PV的臨床對照研究，初步結(jié)果顯示干擾素的完全血液學緩解高于羥基脲組，但是包括脾大、癥狀改善一起的總體療效無差異；分子生物學部分緩解以上是干擾素組占優(yōu)；兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)相當。蘆可替尼目前建議用于羥基脲不耐受、無效者。目前已有數(shù)據(jù)顯示蘆可替尼的血液學反應(yīng)、分子生物學反應(yīng)優(yōu)于羥基脲和干擾素，但是價格和適應(yīng)癥批準影響著臨床實際應(yīng)用。六、難治性PV或治療不耐受PV羥基脲抵抗/不耐受：1靜脈放血頻度：為維持Hct0.45以下而行的靜脈放血頻度超過可耐受程度；2最大羥基脲劑量——每日羥基脲劑量達2克3個月：（1）需要靜脈放血才能維持Hct0.45以下；（2）骨髓增殖未控制：血小板計數(shù)>400x109/L，白細胞計數(shù)>10x109/L；（3）脾腫大：脾腫大相關(guān)癥狀不改善或巨脾（>10cm）縮小不足50%；3達到CR或PR所需最小劑量羥基脲劑量水平，但血細胞減少——ANC<1.0x109/L，platelet <100x109/L，Hb <100 g/L；4任何羥基脲引發(fā)的非血液學毒性——皮膚粘膜表現(xiàn)、胃腸道癥狀、肺炎或發(fā)熱；5疾病相關(guān)癥狀控制不能控制（包括，但不只限于脾腫大）。羥基脲不耐受會導(dǎo)致患者改用二線治療，不影響預(yù)后。羥基脲抵抗則會使得總生存率及MF、轉(zhuǎn)白風險增高。羥基脲治療后血細胞減少者生存率減低，轉(zhuǎn)MF和轉(zhuǎn)白風險增高；脾持續(xù)增大者轉(zhuǎn)MF風險增高。臨床實踐注意：1.定期評估靜脈放血術(shù)的需要和耐受性；2.如果需要的羥基脲劑量≥1500毫克/天，請注意；3.定期評估脾臟大小；4.警惕出現(xiàn)與劑量無關(guān)的細胞減少；5.詢問患者癥狀（MPN SAF工具）；6.評估非血液學毒性（尤其皮膚粘膜）。七、羥基脲毒性評估羥基脲目前被廣泛選為高危PV患者的一線血細胞減滅療法，但部分患者由于羥基脲抵抗或不耐受而反應(yīng)不足。羥基脲耐藥是一個不良預(yù)后因素，須正確識別。PV患者有顯著的癥狀負擔，但是治療性放血和/或細胞減滅治療可能無法充分解決這些問題。羥基脲相關(guān)的皮膚粘膜毒性幾乎沒有報道，而且經(jīng)常被低估。長期服用羥基脲的患者應(yīng)進行常規(guī)皮膚科隨訪。羥基脲粘膜毒性：皮膚干燥/口干（dry skin/xerostomia）口瘡性潰瘍和粘膜炎（Aphthous ulcers and mucositis）光化性角化?。ˋctinic keratoses）、光毒性/紅皮?。╬hototoxicity/erythrodermia）脫發(fā)（Alopecia）色素沉著（Hyperpigmentation）腿部潰瘍（Leg ulcers）非黑素瘤性皮膚癌（Non-melanoma skin cancer）：鱗狀細胞癌（Squamous cell carcinoma），基底細胞癌（Basal cell carcinoma）其他