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疾病： 膽管癌
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晚期膽管癌治療的新選擇：這個(gè)方案可以顯著延長(zhǎng)患者生命吉西他濱和順鉑聯(lián)合度伐利尤單抗目前是轉(zhuǎn)移性膽管癌采用一線治療。FOLFOX是二線治療方案，其益處有限。隨著靶向特定突變、基因擴(kuò)增或基因重排的活性藥物的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性膽管癌患者二代測(cè)序成為必須實(shí)施的檢查。韓國(guó)首爾蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hyung等報(bào)道了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NIFTY)的研究結(jié)果。NIFTY試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，于2018年9月5日至2021年12月31日在韓國(guó)的5個(gè)三級(jí)轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行。入組患者標(biāo)準(zhǔn)為：晚期BTC患者在接受一線吉西他濱聯(lián)合順鉑治療時(shí)疾病進(jìn)展，且根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶。數(shù)據(jù)分析于2022年5月9日完成?；颊弑话凑?︰1的比例隨機(jī)分配入組接受脂質(zhì)體伊立替康(nal-IRI)聯(lián)合氟尿嘧啶(FU)和亞葉酸(LV)治療或者單純FU/LV治療?；颊呓邮苤委熤敝良膊∵M(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。主要終點(diǎn)為根據(jù)盲法獨(dú)立中心評(píng)估的PFS。次要終點(diǎn)為研究人員評(píng)估的PFS、總生存期和客觀緩解率。178例患者(女性75例，中位年齡為64歲，IQR為38~84歲)被隨機(jī)分配，174例患者被納入全分析集(nal-IRI聯(lián)合FU/LV組88例，F(xiàn)U/LV單獨(dú)組86例)。在174例患者中，57%患者的原發(fā)灶在肝外或膽囊，64%的患者在接受不到6個(gè)月吉西他濱和順鉑治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，71%的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。在中位33.2個(gè)月隨訪時(shí)，根據(jù)盲法獨(dú)立中心評(píng)估的結(jié)果，nal-IRI聯(lián)合FU/LV組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（主要終點(diǎn)）為4.2個(gè)月，而對(duì)照組為1.7個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比，0.61；P=0.004）。nal-IRI聯(lián)合FU/LV組的中位總生存期也超過(guò)對(duì)照組（8.6個(gè)月vs.5.3個(gè)月；HR，0.68；P=0.02），前者的客觀緩解率也較高（12.5%vs.3.5%；P=0.04）。NIFTY試驗(yàn)的這些最新結(jié)果證實(shí)了脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU在二線治療中的顯著活性，并且其結(jié)果優(yōu)于FOLFOX?；?-FU/伊立替康的療法現(xiàn)在被視為膽管癌的二線治療方案。
晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的治療，PD-L1比PD-1更有效嗎？在不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）（包括肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌和膽囊癌）的臨床試驗(yàn)中，有兩項(xiàng)全球多中心、安慰劑對(duì)照的III期研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分別顯示，在吉西他濱聯(lián)合順鉑化療（GC）的基礎(chǔ)上增加度伐利尤單抗（PD-L1抗體）或帕博利珠單抗（PD-1抗體），可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期。前面已經(jīng)分別對(duì)這兩項(xiàng)研究做過(guò)了詳細(xì)介紹，這里就不贅述。整體而言，這兩項(xiàng)研究證實(shí)了PD-L1/PD-1抗體免疫治療可以用于不可切除或晚期BTC的一線治療。如果把這兩項(xiàng)III期研究的數(shù)據(jù)拿過(guò)來(lái)對(duì)比，PD-L1抗體和PD-1抗體之間是否存在優(yōu)劣之分呢？近期有一些傾向性較強(qiáng)的宣傳，可能會(huì)誤導(dǎo)臨床醫(yī)生的選擇。因此，有必要通過(guò)一篇日志來(lái)談?wù)勎业挠^點(diǎn)。這里先說(shuō)結(jié)論：從臨床試驗(yàn)的結(jié)果看，兩者的療效數(shù)據(jù)互有優(yōu)劣，不支持誰(shuí)優(yōu)于誰(shuí)的論斷。需要聲明的是，不同的III期研究之間不宜過(guò)度比較，何況這兩項(xiàng)III期研究在設(shè)計(jì)上還存在一些差別。3年生存率的爭(zhēng)議下表是兩項(xiàng)研究關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來(lái)源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是，公司官網(wǎng)宣稱，與對(duì)照組相比，度伐利尤單抗將患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠單抗的在數(shù)值上沒(méi)有明顯改善3年生存率。挑選某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的比較好的數(shù)據(jù)進(jìn)行宣傳，存在對(duì)臨床數(shù)據(jù)過(guò)度解讀的嫌疑，顯得不嚴(yán)謹(jǐn)。因?yàn)?年OS率既不是研究預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)，也不是評(píng)估臨床療效的常用的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。此外，如果看3年生存率的絕對(duì)值的話，兩個(gè)試驗(yàn)的試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)其實(shí)基本相當(dāng)。度伐利尤單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合GC的3年OS率分別是14.6%和13%。形成了”度伐利尤單抗將生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的對(duì)照組的數(shù)據(jù)更差，而KEYNOTE-966研究的對(duì)照組數(shù)據(jù)更好（兩個(gè)對(duì)照組的3年OS率分別為6.9%和11%）。造成兩項(xiàng)研究對(duì)照組的3年OS率差別較大可能存在如下原因：?數(shù)值的偶然性。在隨訪到了3年時(shí)，兩組的在組患者數(shù)都已經(jīng)非常少了，都不到50例，而這里面少數(shù)幾例患者的生存狀態(tài)差異都會(huì)造成3年OS率的在數(shù)值上的較大波動(dòng)；?兩項(xiàng)研究治療方式的不同導(dǎo)致了對(duì)照組療效數(shù)據(jù)的差異。在TOPAZ-1研究中，治療組和對(duì)照組的患者在接受最多8個(gè)周期的GC化療后就停用了所有化療藥。對(duì)于對(duì)照組的患者而言，不管患者是否對(duì)化療獲益、是否能夠耐受化療，都會(huì)完全停藥。在評(píng)述該研究時(shí)，我曾表達(dá)了該研究的化療用藥跟臨床實(shí)踐不完全一致。研究者找了一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的回顧性研究[2]來(lái)佐證維持化療并沒(méi)有給患者提供生存獲益。然而，就在該論文中，盡管維持化療沒(méi)有出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的獲益，但從生存曲線來(lái)看，維持化療還是提供了PFS和OS獲益的趨勢(shì)。而KEYNOTE-966研究中，吉西他濱的單藥維持治療是被允許的。8個(gè)周期聯(lián)合化療結(jié)束后的吉西他濱單藥維持化療可能是KEYNOTE-966研究中對(duì)照組的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的獲益的差別上，我的看法是，兩者獲益相當(dāng)。所謂的度伐利尤單抗的3年OS率翻倍，只是這項(xiàng)研究中對(duì)照組的表現(xiàn)更差所致，而更差的原因很可能是對(duì)照組患者沒(méi)有接受維持吉西他濱的單藥化療。中國(guó)患者的數(shù)據(jù)比較下表是兩項(xiàng)研究在中國(guó)入組的患者數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來(lái)源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P從中國(guó)人群的數(shù)據(jù)看，帕博利珠單抗的療效數(shù)據(jù)看起來(lái)更好。中位OS的凈獲益上來(lái)看，提高幅度較大；而度伐利尤單抗組的中位OS看起來(lái)比不上對(duì)照組。多方面的原因也可能會(huì)導(dǎo)致這樣的結(jié)果：?研究樣本量較小導(dǎo)致的中位OS數(shù)據(jù)不穩(wěn)定。畢竟在中國(guó)區(qū)入組的受試者只有一百多例，每組也就幾十例患者，這會(huì)導(dǎo)致中位OS數(shù)據(jù)計(jì)算的不穩(wěn)定。?免疫治療的生存獲益的拖尾效應(yīng)也會(huì)改變了生存曲線的形狀，僅僅使用中位OS這個(gè)數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)總體的生存獲益也不太合適。從OS的HR的數(shù)值上來(lái)講，兩項(xiàng)研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化療基礎(chǔ)上增加免疫治療可以改善中國(guó)患者OS。因此，從中國(guó)人群的數(shù)據(jù)上來(lái)看，兩者也并不存在明顯的優(yōu)劣。最后，值得一提的是，盡量膽管癌患者免疫治療有效，但是患者的療效凈獲益還是相對(duì)有限。如果條件允許的話，可以需要考慮在膽管癌的一線治療中增加侖伐替尼之類的泛靶點(diǎn)的靶向藥物治療，或者參加目前正在開(kāi)展的ToLegend試驗(yàn)（晚期肝內(nèi)膽管癌一線治療：GEMOX化療+特瑞普利單抗+侖伐替尼vsGEMOX+特瑞普利單抗vsGEMOX）。