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疾?。? 不安腿綜合癥
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讓人失眠的“腿”——不寧腿綜合征 讓人失眠的“腿”-不寧腿綜合征不寧腿綜合征，又稱不安腿綜合征（RLS）也被稱為Willis-Ekbom病，是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)感覺運動障礙性疾?。ú痪窒抻谀蚨景Y患者），主要表現(xiàn)為強烈的、不受控制的活動腿的沖動，大多發(fā)生在透析過程中或夜間，安靜或休息時加重，活動后好轉(zhuǎn)。01不寧腿綜合征的病因機制尚未明確，研究顯示家族史、BTBD9基因、中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵缺乏或鐵代謝障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺功能紊亂、神經(jīng)環(huán)路異常、貧血、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%、以及對促紅細胞生成素反應不佳等均為不寧腿綜合征發(fā)生的可能機制。對于尿毒癥患者來說，可能的常見發(fā)病機制：1、鐵代謝異常與多巴胺功能紊亂鐵是神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺循環(huán)所必需的，并且是多巴胺合成限速酶(即酪氨酸羥化酶)的關(guān)鍵輔助因子。原發(fā)性不安腿綜合征中鐵缺乏及多巴胺功能紊亂已被公認為其主要發(fā)病機制。在目前的研究中，發(fā)現(xiàn)促紅細胞生成素是RLS的保護因素，表明血液透析患者有必要盡快開始腎性貧血治療。2、慢性炎癥反應氧化應激RLS與尿毒癥患者的慢性炎癥和氧化應激有關(guān)，在CRP較高、?血清鐵蛋白較高和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度較低的患者中普遍存在RLS癥狀。3、內(nèi)環(huán)境紊亂和中大分子毒素累積在透析患者中除了多巴胺失衡，大腦中鐵的儲藏減少或鐵調(diào)節(jié)障礙外，高磷血癥、貧血和其他心理因素如焦慮、抑郁在患者的RLS的病理生理中也起到至關(guān)重要的作用。內(nèi)環(huán)境的紊亂和毒素的積累，尤其是中大分子毒素，可能會影響神經(jīng)傳導，導致神經(jīng)纖維變性和脫髓鞘，最終導致RLS發(fā)生。甲狀旁腺激素是一種中等分子量的毒素，其積累會損害神經(jīng)傳導并導致纖維脫髓鞘。4、毒素蓄積對于透析患者，即便透析再充分，體內(nèi)仍舊會有小分子毒素及中大分子毒素的蓄積。其中，中大分子毒素，如甲狀旁腺激素、β2微球蛋白的蓄積，已被證實與不安腿綜合征有關(guān)。5、遺傳因素在原發(fā)性不安腿患者中約50%以上的患者有家族史，常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。02不寧腿綜合征的臨床表現(xiàn)1.不受控制的沖動或欲望強烈、迫切地想要移動肢體，夜間睡眠或安靜時出現(xiàn)或加重，需要不停地活動下肢或下床行走，一旦恢復休息狀態(tài)，會再次出現(xiàn)上述不適感。2.感覺異常對肢體深處不適感描述各異，如蟻爬感、蠕動感、灼燒感、觸電感、牽拉感、緊箍感、撕裂感，甚至疼痛，有時沒有腿部不適感也存在活動腿的沖動（這種情況可能透析病人多見）。3.累及部位上述不適感尤以小腿顯著，也可累及大腿及身體其他部位，如上肢等，通常呈對稱性。4.規(guī)律性有特征性晝夜變化規(guī)律，腿部不適感多在傍晚或夜間出現(xiàn)，發(fā)作高峰為午夜與凌晨之間，白天癥狀相對輕微，部分患者透析過程中仍可以頻繁發(fā)作。5.伴隨癥狀大多數(shù)患者存在睡眠紊亂，包括入睡困難、睡眠維持困難，睡眠期或清醒期周期性肢體運動，常導致日間疲勞、困倦、抑郁及焦慮。03不寧腿綜合征的治療藥物治療和非藥物治療藥物治療1.多巴胺受體激動劑：尿毒癥合并不寧腿綜合征的發(fā)病機制目前尚不十分明確，目前多數(shù)觀點認為RLS發(fā)病機制與中樞多巴胺功能紊亂有關(guān)。國際不寧腿綜合征研究組將多巴胺能藥物治療RLS有效作為RLS的支持診斷，且多巴胺能藥物已成為臨床治療RLS的一線藥物。如羅匹尼羅，普拉克索。?2.鐵劑：補充鐵劑對改善不寧腿癥狀也有一定作用，口服或者靜脈補充鐵劑。及時糾正缺鐵性貧血。有研究表明，充足的鐵儲備對RLS/PLMS來說是有效的，那么腎友們的鐵儲備也是需要定期監(jiān)測，如果鐵缺乏，可以通過口服鐵劑和靜脈注射方式補鐵。3.根據(jù)睡眠情況給予助睡眠藥物：苯二氮類如安定等。?4.補充維生素B12：當缺乏維生素B12時，可引起神經(jīng)障礙、脊髓變性。已有學者研究證實，經(jīng)補充維生素B12針劑治療后，可以減輕RLS的癥狀。非藥物治療1.提高透析的充分性：血液灌流、血液透析濾過、高通量血液透析有助于改善不寧腿的癥狀。2.有氧運動：適當?shù)捏w育鍛煉可改善原發(fā)性RLS腿部不適癥狀，尤其是漸進式有氧運動訓練，如慢跑、瑜伽、游泳等。?3.物理療法：近紅外光照療法、重復經(jīng)顱磁刺激、重復經(jīng)顱電刺激、振動墊等，可不同程度改善夜間睡眠質(zhì)量和緩解情緒障礙等。4.針灸療法：建議使用針灸療法改善不寧腿癥狀及睡眠質(zhì)量，取穴主要為合谷、太沖、足三里、三陰交、陽陵泉等位置。5.手術(shù)治療：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進及中分子毒素堆積，國外報道一例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進伴隨高鈣血癥繼發(fā)RLS的特殊病例，患者在切除甲狀旁腺后血清PTH和血鈣水平恢復正常，RLS癥狀得到緩解。04不寧腿綜合征的日常護理1.維持健康的生活方式：包括充足的睡眠、規(guī)律的作息、均衡的飲食，以及適度的運動，均對緩解不安腿綜合征的癥狀有所幫助。2.盡量避免咖啡因和酒精：這兩種物質(zhì)可能會加重不安腿綜合征的癥狀。3.舒適的睡眠環(huán)境：保持臥室的安靜、溫濕度適宜。床上用品舒適，臥室避免放置電子設(shè)備，如電視、手機或電腦等。以幫助獲得更好的睡眠。4.溫度管理：保持適宜的室內(nèi)溫度和濕度，過冷或過熱都可能加重癥狀。5.避免長時間久坐：如果可能，盡量避免長時間久坐，如長時間看電視或電腦。定期站立和走動可以幫助改善血液循環(huán)。6.規(guī)律的運動：規(guī)律的運動可以幫助改善血液循環(huán)，從而緩解不安腿綜合征的癥狀。7.與醫(yī)生保持密切聯(lián)系：如果癥狀持續(xù)加重或影響生活質(zhì)量，應與醫(yī)生保持密切聯(lián)系，根據(jù)癥狀重新調(diào)整治療方案或提供其他的建議。
不安腿，發(fā)作性睡病治療有更規(guī)范見解不寧腿綜合征、發(fā)作性睡病……用什么藥？如何用？一文理清|世界睡眠日原創(chuàng)?點擊關(guān)注??神經(jīng)時訊?2024-03-2122:40?北京?30人聽過點擊上方“神經(jīng)時訊”→點擊右上角“…”→點選“設(shè)為星標★”，每天第一時間神經(jīng)時訊《神經(jīng)時訊》是致力于促進國內(nèi)外最新神經(jīng)病學技術(shù)的發(fā)展和學術(shù)交流的平臺。平臺設(shè)臨床病例解析、醫(yī)學人文、疾病專欄、會議報道、學術(shù)爭鳴、基礎(chǔ)研究等學術(shù)欄目，注重內(nèi)容的時效性與實用性，將選擇本季度最新會議及研究的內(nèi)容進行介紹。571篇原創(chuàng)內(nèi)容公眾號一、不寧腿綜合征不寧腿綜合征（RLS），又稱不安腿綜合征、Willis-Ekbom病，是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)感覺運動障礙性疾病，主要表現(xiàn)為強烈的、幾乎不可抗拒的活動腿的欲望，大多發(fā)生在傍晚或夜間，安靜或休息時加重，活動后好轉(zhuǎn)。《中國不寧腿綜合征的診斷與治療指南（2021版）》推薦：（1）當患者血清鐵蛋白水平<75μg/L和（或）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<45%時，建議補充鐵劑；（2）優(yōu)先選用多巴胺受體激動劑，盡管α2δ鈣通道配體類藥物尚未在中國獲批用于RLS的治療，但仍可作為多巴胺能療法的替代治療藥物；（3）當其他治療方法無效時，建議使用阿片類藥物。RLS治療藥物及流程見圖1、圖2。圖1?RLS治療藥物圖2RLS治療流程圖注：DA為多巴胺；PSG為多導睡眠監(jiān)測（一）鐵劑推薦首選口服鐵劑治療3個月，并評估鐵蛋白水平；若口服鐵劑無效，可考慮將靜脈注射鐵劑作為替代治療方案。硫酸亞鐵325mg/次（2次/d，含有65mg元素鐵），每次聯(lián)合使用100mg維生素C，用于治療血清鐵蛋白≤75μg/L的患者可能有效［2C］，但用于血清鐵蛋白>75μg/L的成人患者可能無效［2C］。在血清鐵蛋白<300μg/L且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<45%的患者中，1000mg羧基麥芽糖鐵用于治療中-重度RLS有效［1A］。目前尚缺乏低分子右旋糖酐鐵治療RLS的數(shù)據(jù)，但有部分臨床實踐表明在貧血和非貧血RLS患者中具有一定的療效［專家共識］。不推薦當血清鐵蛋白<45μg/L時，輸注5次200mg的蔗糖鐵用于改善RLS［1B］，并且當間隔超過24h，輸注2次500mg的蔗糖鐵對于血清鐵蛋白<300μg/L的RLS也可能是無效的［1B］。（二）多巴胺受體激動劑1.?普拉克索推薦普拉克索作為中-重度RLS的首選治療，以小劑量（0.125mg）起始［1A］。2.?羅匹尼羅推薦使用羅匹尼羅，可有效降低周期性肢體運動指數(shù)［1B］。建議使用羅匹尼羅改善RLS的癥狀，提高主觀睡眠質(zhì)量［2B］。羅匹尼羅推薦起始劑量為0.25mg/d，最大劑量為4mg/d。3.?羅替高汀推薦使用羅替高汀減輕RLS癥狀嚴重程度［1B］。推薦起始劑量為1mg/d，最大劑量為3mg/d。（三）多巴胺能制劑考慮到其潛在惡化風險，不推薦左旋多巴作為慢性持續(xù)型RLS患者的首選治療［1B］。（四）α2δ鈣通道配體1.?加巴噴丁-恩那卡比推薦使用加巴噴丁-恩那卡比改善中-重度RLS及主觀睡眠質(zhì)量［1A］。建議加巴噴丁-恩那卡比用于以感覺癥狀為主的RLS患者，同時對于入睡困難和其他失眠癥狀也有療效［專家共識］。>65歲人群的推薦起始劑量為300mg/d，<65歲人群的推薦起始劑量為600mg/d，有效劑量為300~1200mg/d（目前已有的臨床研究藥物使用時間均<12周）。2.?普瑞巴林建議使用普瑞巴林減輕RLS癥狀的嚴重程度［2C］。>65歲人群的推薦起始劑量為75mg/d，<65歲人群的推薦起始劑量150mg/d，有效劑量為150~450mg/d。（五）阿片類受體激動劑當其他治療方法無效時，建議使用阿片類藥物［2C］。不推薦合并阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的RLS患者使用阿片類藥物［1B］。目前有長效羥考酮-納洛酮緩釋劑、羥考酮可有效改善RLS癥狀的相關(guān)研究，但尚無足夠的證據(jù)支持美沙酮、曲馬多、鞘內(nèi)注射嗎啡等用于RLS。發(fā)作性睡病發(fā)作性睡?。╪arcolepsy）是一種神經(jīng)內(nèi)科的罕見病，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性日間過度思睡（EDS）、猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓、夜間睡眠紊亂，還可伴有肥胖、性早熟、精神障礙、認知功能損害、偏頭痛等癥狀。發(fā)作性睡病目前尚無確切的病因治療，主要是對癥治療，治療藥注：EDS為日間過度思睡；SNRIs為選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑類；TCAs為三環(huán)類抗抑郁劑；SSRIs為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類；NaRIs為選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（一）EDS的治療首選藥物為替洛利生、莫達非尼、γ-羥丁酸鈉，其他藥物包括阿莫達非尼、哌甲酯緩釋片、索林非妥、馬吲哚等。1.替洛利生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）非精神管控的、發(fā)作性睡病EDS的治療藥物，可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。按照向上滴定方案用藥，根據(jù)個體患者的反應和耐受性使用最低有效劑量，最大劑量不得超過36mg/d。隨早餐單次服用，常用劑量為18~36mg/d。2.莫達非尼（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）一類精神藥品，可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。初始劑量為每天100mg，此后每5天增加50~100mg，直至達到標準劑量200~400mg。建議在早晨頓服200mg，如果仍殘留思睡癥狀，可逐漸增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服藥。3.γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）一類精神藥品，可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建議夜間加服1次。足量服用會引起快速鎮(zhèn)靜和記憶缺失，大劑量會引發(fā)呼吸抑制和死亡，避免和酒精、鎮(zhèn)靜劑同時服用。4.馬吲哚（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）一類精神藥品，可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。對一線用藥產(chǎn)生耐藥的患者，也可考慮應用馬吲哚。5.索林非妥（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）推薦每日服藥1次，清醒狀態(tài)下用藥。避免在入睡前9h內(nèi)服藥，起始應用劑量為75mg，最大劑量為150mg。根據(jù)療效和耐受性，索林非妥增加1倍劑量至少每隔3天。6.哌甲酯（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）一類精神藥品，可作為一線治療藥物療效不佳或因不良反應停藥的治療選擇。哌甲酯緩釋片起始每日1次18mg，早晨口服，最大劑量不超過每日54mg。禁用于高血壓、胸痛、心律失常、二尖瓣脫垂、心室肥厚、心絞痛和急性心肌梗死患者。（二）猝倒的治療目前推薦的抗猝倒藥物主要為替洛利生、羥丁酸鈉和抗抑郁劑（三環(huán)類、文拉法辛）。1.替洛利生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）可同時改善猝倒和EDS。2.?γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）可同時改善猝倒和EDS。降低猝倒發(fā)作的效果與劑量有關(guān)，9.0g/d為最有效劑量，但部分患者無法耐受，臨床實踐中的普遍劑量為6.0g/d。3.?選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑類（SNRIs）（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）SNRIs主要包括文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。文拉法辛是臨床上治療猝倒、入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療藥物之一，半衰期為5h，每日需2~3次服藥。文拉法辛緩釋片適用于治療日間猝倒發(fā)作，起始劑量為37.5mg，早飯后頓服，緩慢增加至有效劑量（75~225mg/d）。去甲基文拉法辛是文拉法辛經(jīng)肝臟代謝后的產(chǎn)物，其抗猝倒效果可能優(yōu)于文拉法辛及其他的抗抑郁藥物。度洛西汀的藥理機制與文拉法辛類似，半衰期更長（約為12h），對肝臟損害小，其有效治療劑量為20~40mg/d，最大劑量為60mg/d。4.?三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs）（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）這類藥物包括氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羥色胺再攝取、拮抗膽堿能、拮抗組胺和阻斷α-1腎上腺素能效應，因此存在諸多不良反應，如便秘、視力模糊、口干、心臟傳導阻滯、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓及性功能障礙等。5.?選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類（SSRIs）（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）帕羅西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普蘭對于治療猝倒發(fā)作有一定療效，相比TCAs和SNRIs療效較弱。6.?瑞波西?。á蚣壨扑]，C級證據(jù)）可用于成人發(fā)作性睡病的猝倒發(fā)作的治療。常見不良反應為失眠、頭暈、便秘、直立性低血壓、性功能障礙和排尿困難等。7.?馬吲哚（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）若以上藥物不能有效控制猝倒發(fā)作，可選擇馬吲哚。（三）入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療替洛利生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）和γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）對入睡前幻覺和睡眠癱瘓有明確改善作用，推薦用于這兩種癥狀的治療。三環(huán)類抗抑郁劑（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）、SSRIs（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）及SNRIs（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）均可改善入睡前幻覺和睡眠癱瘓，考慮到三環(huán)類藥物不良反應，推薦使用SSRIs和SNRIs類藥物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考慮參考猝倒的治療藥物。（四）夜間睡眠紊亂的治療γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）是目前唯一被證實對于治療發(fā)作性睡病夜間睡眠不安有確切療效的藥物。巴氯芬（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）推薦用于成人和兒童出現(xiàn)的夜間睡眠不安。對于夜間睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和兒童患者，可以首先考慮單用γ-羥丁酸鈉，或者聯(lián)合使用γ-羥丁酸鈉和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一線促醒劑。參考文獻：1.中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會睡眠學組,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組,中國睡眠研究會睡眠障礙專業(yè)委員會.中國不寧腿綜合征的診斷與治療指南（2021版）[J].中華醫(yī)學雜志,2021,101(13):908-925.2.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組.中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南（2022版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(5):406-420.?編輯|董曉慧審校?|仇