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疾病： 子宮內膜癌
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子宮內膜癌2023 FIGO新分期解讀與思考根據我國國家癌癥中心的數據，2007-2016年期間，我國子宮內膜癌的年齡標準化發(fā)病率每年增加2.6%，死亡率則每年下降1.9%[1]。大多數子宮內膜癌患者在被診斷時處于早期，整體預后較為良好。我國子宮內膜癌的5年平均生存率為72.8%，早期子宮內膜癌患者5年生存率甚至可達90%以上[2]。正因為大多數內膜癌患者有較好的預后，對于早期患者治療方式的選擇更注重高生存質量的需求：如保留生育功能、保留生理功能、手術微創(chuàng)化，更強調治療的精準性，避免治療過度或不足。對于晚期內膜癌其治療目標仍在于生存率的提高。子宮內膜癌的國際婦產科聯盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，FIGO）分期從1950年首次提出，經歷了多次修訂（1961年、1971年、1988年、2009年）。2009年版本的子宮內膜癌分期在臨床實踐中得到廣泛應用。但隨著分子遺傳學的飛速發(fā)展，對子宮內膜癌的病理學和分子特征的認識不斷深入，同時大量臨床研究對子宮內膜癌相關高危因素進行了深入探究，單純沿用2009年版本的分期已不足以全面反映患者的風險程度和指導預后。在這樣的背景下，2023年的新版FIGO分期系統應運而生。1、新版本分期的改變相較于2009年版的FIGO分期，2023年版在制定分期標準時結合了更多預后影響因素，如組織學類型、分子分型、淋巴脈管浸潤（lymph-vascularspaceinvasion,LVSI）程度以及淋巴結轉移狀況等，從而更準確地反映了子宮內膜癌的風險程度和預后狀況。其中最顯著的變化出現在I、II期，也是子宮內膜癌最多見的期別。對比2009年版和2023年版的分期系統，見表1。1.1I期2009年版和2023年版FIGO分期系統中對I期的描述均為“腫瘤局限于子宮體”，但在新版分期不再簡單按照子宮肌層浸潤深度分為Ia和Ib期，而是根據組織學類型、淋巴脈管浸潤程度以及肌層浸潤狀況綜合考慮。新版分期中Ia1期為局限于子宮內膜息肉或子宮內膜，組織學類型為非侵襲性。Ia2期為非侵襲性組織學類型的腫瘤侵犯肌層＜50%，無LVSI或局灶性LVSI。Ia3期是指同時存在局限于子宮和卵巢的低級別子宮內膜樣癌，并且符合：肌層侵犯深度小于50%；無廣泛LVSI；無轉移、卵巢腫瘤僅限于單側卵巢內且包膜完整無包膜侵犯。值得注意的是新版Ia3期患者在2009年版的分期系統中為IIIa期。在診斷Ia3期時需要注意與子宮內膜和卵巢的雙原發(fā)癌進行區(qū)分。1998年Scully提出了區(qū)分雙原發(fā)性癌以及轉移性癌的標準并沿用至今，對于子宮內膜癌合并卵巢癌，若組織學類型不同則為雙原發(fā)癌（按照內膜癌及卵巢癌進行各自分期），如果組織學類型相同則根據內膜是否存在非典型增生，肌層浸潤、LVSI以及卵巢是否存在子宮內膜異位癥、交界性等前驅病變來決定是雙原發(fā)癌或轉移性癌。Ib期指非侵襲性組織學類型侵犯50%或以上的子宮肌層，伴有或不伴有局灶性LVSI。新版Ic期指具有侵襲性組織學類型，局限于子宮內膜息肉或局限于子宮內膜，新版Ic期患者在2009年版為Ia期，2023年新版分期上升。值得注意的是對于局限于子宮內膜的侵襲性內膜癌患者雖然預后良好，但完整的分期手術仍然必要。研究證明約40%的高級別類型（尤其是漿液性癌）病灶局限于息肉或內膜，但手術分期發(fā)現已出現淋巴結或腹膜轉移[3]，因此實際上為III期。1.2II期2009年版分期系統中II期為“腫瘤侵犯宮頸間質但仍局限于子宮”，在2023年新版分期里II期為“腫瘤侵犯宮頸間質但無子宮體外擴散，或廣泛LVSI，或侵襲性組織類型侵犯子宮肌層”。這一變化增加了兩個重要提升分期的重要因素（廣泛LVSI和侵襲性組織學類型侵犯肌層），這使得既往2009年分期系統中的I期的患者會因為合并廣泛LVSI或者為侵襲性組織學類型侵犯子宮肌層而變成2023年分期系統中的II期患者，也使得II期患者數量明顯增加。這一變化也體現出廣泛LVSI和侵襲性組織學類型對預后的重要影響。1.3III期2009年版和2023年版FIGO分期系統中對III期的描述均為“腫瘤局部或區(qū)域擴散”，2023年新版分期對III期的改變主要在于細分亞分期，以更準確地反映腫瘤的生物學行為特征。（1）IIIa期在2009版和2023版分期中均指子宮和/或附件受累，區(qū)別在于新分期進一步細分為IIIa1和IIIa2。IIIa1指的是附件受累，而IIIa2指的是子宮漿膜面受累。這樣的區(qū)分更好地捕捉了腫瘤的行為差異，特別是在高級別子宮內膜樣癌和非子宮內膜樣腺癌的患者中更有意義。（2）IIIb期的細分：IIIb1與以前的IIIb期類似，涉及到陰道和（或）宮旁。而盆腔腹膜受累現在被歸類為IIIb2（2009分期中為IVb期）。（3）IIIc期的細分：IIIc期進一步細分為淋巴結微轉移（IIIc1i，IIIc2i）和淋巴結宏轉移（IIIc1ii，IIIc2ii），這種細分基于那些存在淋巴結微轉移患者的預后，同時反映了前哨淋巴結技術和超分期在臨床實踐中的不斷發(fā)展。1.4IV期2023年新版FIGOIV期中最要的改變是重新定義了IVb期，盆腔外腹膜轉移的病例分類為IVb期，腹膜轉移不超出盆腔的為IIIb2期。而在2009舊版分期中無論盆腔還是腹腔腹膜轉移均為IVb期。新版分期IVa期無變化（見表1），而遠處轉移，包括腹股溝淋巴結或肺、肝、腦或骨的轉移，被歸為IVc期。1.5I/II期患者根據分子分型結果修正分期2023年版新分期系統根據分子分型結果是否存在POLEmut和p53abn調整分期。具體原則如下：（1）POLEmut，局限于子宮體或侵犯宮頸（I-II期），無論LVSI程度與組織學類型如何，統一降級為IA期并記錄為IAm-POLEmut。（2）P53突變局限于子宮體的子宮內膜癌，伴子宮肌層侵犯，伴或不伴有宮頸侵犯（I-II期），無論LVSI程度或組織學類型，統一升級為IIC期并記錄為IICm-p53abn；若無肌層浸潤，分期維持不變。這與歐洲腫瘤學會（EuropeanSocietyofGynaecologicalOncology，ESGO）分子分型風險分層中則根據肌層浸潤與否將P53突變型歸為中危組（無肌浸）和高危組（有肌浸）類似。III期和IV期患者的分期不受分子分型結果影響，但也應當記錄分子分型的結果。2、新分期系統中組織病理學的解讀2.1侵襲性組織學類型既往將子宮內膜癌按照雌激素依賴與否分為I型和II型子宮內膜癌。I型子宮內膜癌（低級別內膜腺癌）生長較緩慢，細胞有序，通常與雌激素異常分泌有關，預后相對較好，常見為G1/G2的子宮內膜樣腺癌；而II型子宮內膜癌生長更快，細胞分化程度差，通常與雌激素無關，預后較差且有較高的轉移風險，通常為高級別（G3）子宮內膜樣腺癌及其他特殊組織學類型。新版分期明確指出侵襲性組織學類型的定義：G3子宮內膜樣腺癌、漿液性腺癌、透明細胞癌、未分化癌、混合性癌、癌肉瘤、其它少見的類型例如中腎管樣腺癌、胃腸道黏液性腺癌。在2020世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）分類中認為黏液性腺癌與子宮內膜樣腺癌有相同的分子類型及疾病進程，并與侵襲性組織學類型里的胃腸道黏液性腺癌截然不同，因此將它作為低級別子宮內膜樣腺癌的一個變異同屬于非侵襲性組織學類型[4]。新分期也明確了非侵襲性組織學類型的定義：包括G1/G2子宮內膜樣腺癌以及黏液性腺癌。在2009年版本的FIGO分期中，未將組織學類型作為分期的考量之一，舊分期系統主要基于腫瘤浸潤轉移的深度和廣度。而在2023版新FIGO分期中明確不同組織學類型對于預后具有重要影響，并將其納入分期影響因素，更好地反映不同病理類型子宮內膜癌的生物學行為和臨床特征。2.2LVSILVSI在子宮內膜癌中被認為是一個重要的生物學特征，具有重要臨床意義。LVSI指的是腫瘤細胞侵犯了襯覆內皮的淋巴管或血管腔隙，被認為是腫瘤擴散和預后不良的一個指標[4]。在2023年版的FIGO子宮內膜癌分期系統中，采用了WHO和ESGO的定義（廣泛LVSI定義為一張HE切片上≥5個血管被侵犯）。盡管在2009版FIGO分期系統中沒有將LVSI納入分期，但隨著時間的推移，臨床研究逐漸證實了其在預后評估和治療決策中的重要性，故2023版FIGO新分期系統，將LVSI納入分期影響因素，是對于LVSI在子宮內膜癌中重要意義的更進一步確認。2.3卵巢受累情況既往將子宮內膜癌出現卵巢轉移或播散的情況劃分為III期，然而，隨著臨床研究不斷深入，越來越多臨床研究證實同時存在于子宮和卵巢的低級別子宮內膜樣腺癌具有良好的預后，并且往往不需要后續(xù)的輔助治療[5-6]。子宮內膜和卵巢腫瘤存在克隆關系，腫瘤發(fā)生在子宮內膜再“限制性轉移”至卵巢，這部分患者預后良好[7-8]。2020年WHO和ESGO指南建議如果子宮內膜和卵巢同時為低級別癌可給予較為保守的治療。在這一背景下，2023年新的分期系統將這類患者歸為Ia3期。此分期調整的目的在于更精細地評估患者的預后，并將更加個體化的治療策略融入臨床實踐，從而避免過度治療，確保每位患者都能獲得最適合自身情況的治療方案。2.4淋巴結狀態(tài)的評估對于淋巴結狀態(tài)的評估是子宮內膜癌手術分期評估的重要環(huán)節(jié)。如何準確評估淋巴結轉移情況成為了臨床所需解決的關鍵問題。對于臨床分期為Ⅰ期的子宮內膜癌患者，盆腔和腹主動脈旁淋巴結轉移的整體風險分別為9%和6%，而高分化子宮內膜癌的風險則分別為3%和2%。尤其是當腫瘤病灶局限于子宮內膜層時，淋巴結轉移率更是低于1%[9]。此外，一些研究也指出，在早期子宮內膜癌患者中，進行系統性淋巴結切除并未顯著改善生存率，反而可能增加淋巴囊腫、感染等并發(fā)癥的風險[10]。在此背景下，對于無高危因素的子宮內膜癌患者，淋巴結切除范圍有越來越小的趨勢。目前低危子宮內膜癌患者行前哨淋巴結（sentinellymphnode，SLN）切除已達成共識，而高危子宮內膜癌患者行SLN切除是否安全尚存爭議。2023年新版子宮內膜癌FIGO分期的更新，更加精細地考慮了淋巴結轉移狀況的評估，同時推薦SLN切除來進一步提高淋巴結轉移判斷的準確性。借鑒乳腺癌的指南，采用了類似的分類標準，以更具臨床可操作性的方式來定義淋巴結轉移的狀況。具體而言，根據腫瘤細胞的直徑和數量來劃分：（1）微轉移：腫瘤細胞直徑在0.2~2mm之間，或腫瘤細胞數量超過200個。（2）宏轉移：腫瘤細胞直徑超過2mm。有相關臨床研究表明，接受前哨淋巴結切除后微轉移的患者在接受輔助治療后的生存率與淋巴結陰性的患者相當，且優(yōu)于宏轉移患者[11-12]。3、分子分型首次進入子宮內膜癌分期系統3.1分子分型的種類自子宮內膜癌分子分型的概念提出以來，其已受到廣泛的重視和應用。2013年，癌癥基因組圖譜（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）通過對373例子宮內膜癌的多組學研究，將子宮內膜癌劃分為了4個主要類型：POLE基因超突變型（POLEmut）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型、低拷貝數型和高拷貝數型[13]。近十年來，借助二代測序技術以及免疫組化染色檢測錯配修復蛋白和p53蛋白，子宮內膜癌分子分型進一步細分為4類：POLE突變型、錯配修復缺陷型（mismatchrepair-deficient，dMMR）、無特殊分子改變型（nospecificmolecularprofile，NSMP）和p53異常型（p53abn）[14]。自此以后，子宮內膜癌逐漸步入了分子分型的新時代。新分期的發(fā)布，也從“鼓勵”分子分型變成“要求”子宮內膜癌患者進行分子分型。3.2修正分期的意義修正分期的重要意義在于對“POLEmut的侵襲性子宮內膜癌”和“p53abn的非侵襲性子宮內膜癌”患者重新分期。首先，POLEmut的子宮內膜癌患者表現出極佳的預后，復發(fā)率和死亡率均較低，占所有子宮內膜癌病例的6%~8%。在高級別子宮內膜樣腺癌中更高達15%。而如前文所述，新版本分期對侵襲性組織學類型的定義包含了高級別宮內膜樣腺癌[15]，POLEmut型也存在于其他組織學類型中，如透明細胞癌、癌肉瘤以及去分化/未分化癌。這些具有組織學高侵襲性的POLE突變患者，以傳統的組織病理學分類為依據則可能導致過度治療，因此在臨床實踐中需要采用分子檢測來準確辨識并制定相應治療方案。另外p53蛋白異常型（p53abn）可出現于多種子宮內膜癌組織學類型中，尤其是漿液性癌中的比例高達93%，在低級別子宮內膜樣癌（EEC）中占5%。盡管在低級別ECC中陽性比例較低，但由于低級別EEC占據總EEC比例的85%，基數龐大，因此低級別EEC合并p53abn的患者絕對數量仍較多[16]。低級別EEC在組織學上形態(tài)良好，一旦出現p53abn并伴有超出子宮內膜或息肉的病灶，則預后較差，因此需要通過分子分型結果修正分期。4、新分期系統對子宮內膜癌患者治療決策的思考的診斷2023年版的FIGO分期在制定分期標準時考慮了更多預后影響因素從而更準確地反映子宮內膜癌的風險程度和預后。同時也對子宮內膜癌患者治療決策帶來變革與挑戰(zhàn)。4.1對保留生育功能治療決策的影響多個指南(NCCN/ESGO/中國)對于子宮內膜癌保留生育治療適應證已經達成基本共識，無肌層浸潤的G1子宮內膜樣腺癌患者可進行保留生育功能治療，使用宮腔鏡病灶切除聯合孕激素為基礎的藥物治療方案，完全緩解率約為71.3%~95.3%，妊娠率為37.5%~86.8%[17]。但部分適應證目前尚存爭議。按照新分期系統，部分Ia1和Ia2患者可以在充分告知的情況下嘗試保留生育功能治療。對于無肌層浸潤的G2或淺肌層浸潤的G1子宮內膜樣腺癌患者，ESGO及部分中國專家共識認為，雖保育治療風險較高，但未將其納入絕對禁忌證。據報道，無肌層浸潤的G2子宮內膜樣腺癌患者保育治療完全緩解率約73.9%~80%，妊娠率約40%，復發(fā)率約30%；淺肌層浸潤的G1子宮內膜樣腺癌患者保育治療的完全緩解率為60%~73.9%，但復發(fā)率較高，約為47%[18-19]。新分期系統對保育治療影響最大的是Ia3期（同時存在局限于子宮和卵巢的低級別子宮內膜樣癌，肌層浸潤<50%，局限于單側卵巢未突破漿膜面）。大量的臨床研究證實此類患者預后良好，早在2013年有學者探究此類型患者保育治療成功妊娠的個案[20]。但在既往手術病理分期為IIIa期的背景下，婦科腫瘤專家對此類患者保育治療的探索保持審慎態(tài)度，這可能導致一些潛在適合接受保育治療的患者錯過了保育機會。新版本分期降低了此類患者的分期和風險等級，從而為此類患者保留生育功能治療提供了更強的臨床支持。根據目前各大指南證據以及2023年新版本分期系統的變化，內膜癌保育治療主要適用于Ia期患者。而以下情況能否保育尚需商榷和斟酌：（1）新版本分期中特別強調了廣泛LVSI致使分期上升為II期，因預后較差且存在轉移風險而不適宜保育。但保育治療的患者因為保留子宮僅進行宮腔鏡或診刮內膜活檢，很難準確地評估LVSI狀態(tài)。因此對于內膜癌保育患者如何精準確認廣泛LVSI狀態(tài)尤為重要。（2）新版本分期系統摻雜了分子分型后修正分期。新版分期系統鑒于P53abn分子亞型對預后的不良影響，將病變超出子宮內膜及息肉的P53abn患者分期上升為IICm-p53abn，不宜進行保育治療。2023ESGO子宮內膜癌保育指南以及個別我國專家共識建議對于P53abn患者不予保留生育功能。但對于P53abn且病變局限于子宮內膜層的G1/G2內膜樣癌患者，其在新版分期仍屬于Ia1期，在ESGO風險分層也屬于低危組，筆者認為這部分患者仍可嘗試保育治療，尚需積累經驗為后續(xù)保育提供依據。（3）因POLE突變而從Ib及II期降為IAm-POLEmut期的患者是否能像Ia期一樣進行保育尚待探討。由于此類患者存在宮頸侵犯、廣泛LVSI、非侵襲性組織類型伴有深肌層浸潤或侵襲性類型伴有肌層浸潤，保育治療可能存在巨大風險，應當審慎而為。但若是從Ic期（侵襲性組織學類型局限于子宮內膜或息肉），降為IAm-POLEmut期者，能否通過充分評估排除子宮外及淋巴結轉移的情況下嘗試保育值得進一步探索。4.2術后輔助治療決策的影響腫瘤的術后病理分期除了具有評估預后的意義，還有另一重要作用是對于術后輔助治療進行指導。新版本分期涵蓋了目前已知影響預后的重要高危因素（肌層浸潤、組織學類型、LVSI程度、分子分型等），與ESGO/EMSO指南的風險分層不謀而合，也彌補了2009年版分期的不足。目前NCCN指南暫未將分子分型納入具體風險分層或依據分子分型制定術后輔助治療方案。在沒有與新版分期系統匹配的術后治療指導意見發(fā)布之前，輔助治療的選擇建議參照2022年ESMO（EuropeanSocietyofMedicalOncology,歐洲內科腫瘤學會）子宮內膜癌風險分層指導意見進行管理[22]。將此分層與2023年FIGO新分期相結合，新分期中Ia期患者為低危組，不推薦接受輔助治療。其中新定義的Ia3期患者，ESMO并未將此類患者進行分層，但大量臨床研究證實此類患者預后良好，此類患者亦無需補充后續(xù)治療。對于因POLEmut而降分期為IAm-POLEmut期的患者，若術后無殘留病灶也不建議予以輔助治療。Ib期患者<60歲為低危組可隨訪觀察，大于60歲為中危組首選陰道近距離放療?？傮w來講，結合ESMO風險分層及現有臨床證據，2023年新分期能更好指導患者術后輔助治療的選擇，I期患者僅有少數（Ib，年齡>60歲）需要接受術后輔助治療，II期及以上患者均需術后接受后續(xù)治療。新分期發(fā)布以后，尚需在臨床實踐中進一步證實其合理性，也期待新指南或專家共識對術后輔助治療提供詳盡的臨床可操作性強的指導意見。來源：實用婦產科雜志2024年1月第40卷第1期