硒與甲狀腺
1、硒的概述 自1817年瑞典學(xué)者Berzelius發(fā)現(xiàn)硒元素以來，對其生物學(xué)意義的認(rèn)識不斷加深。1957年Schwarz研究發(fā)現(xiàn)低濃度硒有助于防止肝壞死，故將其列為一種生命必需的微量元素。硒缺乏與甲狀腺疾病、克山病、癌癥、心腦血管疾病、糖尿病、不育癥、阿爾茲海默病和帕金森病等40余種疾病有關(guān)[1,2]。 硒代半胱氨酸（Sec）是硒在體內(nèi)的主要生物活性形式，硒蛋白是硒在機(jī)體內(nèi)的主要功能形式。目前從人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)25種硒蛋白，主要有6類：谷胱甘肽過氧化物酶家族（GSH-Px）、碘甲腺原氨酸脫碘酶家族（DI）、硒蛋白P、硒蛋白W、硫氧還蛋白還原酶（TR）和硒代磷酸合成酶(SPS)，后兩者是新近發(fā)現(xiàn)的含硒酶。其中對谷胱甘肽過氧化物酶家族、脫碘酶家族和硫氧還蛋白還原酶家族等已進(jìn)行了深人研究。發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽過氧化物酶家族有胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶、胞外谷胱甘肽過氧化物酶、磷脂過氧化物(或稱膜型谷胱甘肽過氧化物酶)和胃腸谷胱甘肽過氧化物酶等4個成員，主要功能是協(xié)助清除自由基。脫碘酶家族包括3個成員。已發(fā)現(xiàn)至少有3種硫氧還蛋白還原酶成員。硒蛋白P是一種血漿硒蛋白，推測它是一種硒的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并可能參與血紅素代謝。硒蛋白W是一種細(xì)胞內(nèi)硒蛋白，是維持肌肉組織正常功能所必需的[2,3]。硒在機(jī)體內(nèi)除硒蛋白外還有多種存在形式，如硒代氨基酸、硒的烷基化物、硒谷胱甘肽等，其中許多具有氧化還原活性[3,4]。 近年來研究發(fā)現(xiàn)硒在甲狀腺抗氧化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及甲狀腺激素的合成，活化，代謝過程中發(fā)揮重要作用[3]。本文將著重闡述硒與甲狀腺的緊密關(guān)系。 2、硒與硒蛋白的生物學(xué)功能 2.1 清除自由基 研究發(fā)現(xiàn)，硒酶具有明顯的抗自由基損傷作用，特別是GPx能減少過氧化氫、脂質(zhì)和磷脂過氧化氫，從而能減少自由基及活性氧類的集聚。在環(huán)氧化酶和脂氧合酶途徑中，GPx可減少氫過氧化物的中間產(chǎn)物，從而抑制引起炎癥的前列環(huán)素和白三烯的產(chǎn)生。谷胱甘肽過氧化物酶在體內(nèi)分布廣泛，是抗氧化系統(tǒng)的重要組分，能促進(jìn)有毒的過氧化物，如過氧化氫、超氧陰離子等，還原為羥基化物，使過氧化物分解，清除自由基，防止生物大分子發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，修復(fù)分子損傷的蛋白，維護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能。硫氧還蛋白還原酶對維持細(xì)胞內(nèi)還原狀態(tài)非常重要，研究證明，在NADPH存在時，硫氧還蛋白還原酶可清除過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物，其清除效率甚至高于谷胱甘肽過氧化物酶。另外，GPx還能通過除去過氧化氫和減少超氧化物的產(chǎn)生而調(diào)節(jié)呼吸爆發(fā)[5,6]。 2.2增強(qiáng)免疫 硒對免疫細(xì)胞的功能有著重要的作用。硒有明顯的免疫激發(fā)效應(yīng)，如Tc細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)、NK細(xì)胞殺傷力提高、T細(xì)胞增生、對抗原刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)、增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌等，這些效應(yīng)在腫瘤病人的治療性研究中也已被證實(shí)[7]。研究表明，通過硒酶的抗氧化及代謝調(diào)節(jié)作用可能是硒增強(qiáng)免疫功能的重要方式。硫氧還蛋白還原酶的催化底物硫氧還蛋白可刺激白細(xì)胞介素2受體α表達(dá)。因此，把硫氧還蛋白歸人T細(xì)胞生長因子范疇[8,9]。多種T細(xì)胞相關(guān)基因(如IL-15，CD4，CD8，HLA-DR等)的mRNA的閱讀框含有多達(dá)10個框內(nèi)UGA密碼子，其上游含有與硒代半胱氨酸插入序列相類似的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，可能使這些mRNA編譯T細(xì)胞硒蛋白[9]。 2.3代謝調(diào)節(jié) 二十碳花生四烯酸代謝中，必須經(jīng)過谷胱甘肽過氧化物酶催化才能合成血栓惡烷和前列腺素等功能分子。已證實(shí)低硒狀態(tài)可導(dǎo)致前列腺素水平下降血栓惡烷水平升高，使血管收縮和血小板聚集，呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，這被認(rèn)為是補(bǔ)硒具有抗心血管疾病作用的可能機(jī)制之一[9]。脫碘酶在合成和調(diào)節(jié)甲狀腺素過程中，催化T45’位脫碘，生成T3。研究發(fā)現(xiàn)，硫氧還蛋白構(gòu)成一些翻譯因子、腎上腺皮質(zhì)激素受體和NF-κB等分子上的關(guān)鍵性半胱氨酸殘基，作為硫氧還蛋白還原酶催化底物，可發(fā)生構(gòu)象改變。從而調(diào)節(jié)細(xì)胞分化與增殖。硫氧還蛋白還原酶對核苷二磷酸還原酶活性也具有重要調(diào)節(jié)作用。亞硒酸對脂肪細(xì)胞的促分裂原活化蛋白激酶和S6核糖體蛋白激酶具有持久的激活作用，是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)磷酸化級聯(lián)過程中的重要組成部分，說明硒參與胰島素介導(dǎo)的代謝調(diào)節(jié)[10,11]。 2.4拮抗有毒物質(zhì) 硒作為帶負(fù)電荷的非金屬離子，與帶正電荷的金屬有很強(qiáng)的親和力，在體內(nèi)能與汞、甲基汞、鎘及鉛等對人體有害的重金屬結(jié)合形成金屬—硒—蛋白質(zhì)復(fù)合物，將其排出體外，從而起解讀和排毒作用。研究表明：高劑量砷可致小鼠血液、肝臟和腎臟的砷含量偏高，經(jīng)硒拮抗后，小鼠血液和腎臟砷含量與單獨(dú)砷實(shí)驗組比較明顯下降，說明硒對砷毒性具有作用[12]。又如，小鼠毛中汞的水平與母體相當(dāng)或稍高，硒的水平基本比母體高，這表明小鼠在其胎兒發(fā)育階段，可從母體攝入更多硒來抵御汞毒性，同樣也證實(shí)，硒對汞毒性具有拮抗作用[13]。 2.5促進(jìn)生殖 特發(fā)性的流產(chǎn)一再被證明與硒的缺乏有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)懷孕頭3個月流產(chǎn)或再度流產(chǎn)的婦女也有明顯的血清低硒，早期的妊娠失敗可能與由于硒依賴的GPx濃度過低導(dǎo)致的生物膜和DNA抗氧化保護(hù)能力下降有關(guān)。研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷過反復(fù)流產(chǎn)的未孕婦女的硒水平比對照組婦女低[2,14]。 硒水平與精子的形成都有密切的關(guān)系，硒對男性的生育能力來說是必不可少的，睪酮的生物合成需要硒，精子的形成和正常發(fā)育需要硒，硒缺乏對睪酮生物合成的影響非常顯著。因此，硒是維持雄性生殖力的基本因素。缺硒飲食喂養(yǎng)的動物的精子體部出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的異常，精子的活動能力差，尾部有斷裂的趨勢，從而減少了受精的機(jī)會[2,15]。 3、硒參與甲狀腺生理功能 已知甲狀腺在人體器官中含硒量最高，特別是濾泡上皮細(xì)胞表達(dá)眾多功能性含硒基半胱氨酸的酶，已確定的有4類：Gpx、I型5'-脫碘酶、硫氧還蛋白還原酶及硒蛋白P。硒對甲狀腺功能主要有以下幾方面重要影響[13]。 3.1硒與甲狀腺抗氧化系統(tǒng) 體內(nèi)合成甲狀腺激素需甲狀腺過氧化物酶(TPO)在H2O2的存在下氧化碘為活性碘，繼而碘化酪氨酸殘基。在此過程中，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞不斷產(chǎn)生H2O2，濃度大于甲狀腺球蛋白碘化過程的需要。故有效地抵御H2O2及活性氧中間產(chǎn)物的侵害對維護(hù)正常的甲狀腺機(jī)能十分重要。谷胱甘肽過氧化物酶屬于抗氧化酶，可以去除H2O2脂質(zhì)和磷脂過氧化物，從而維持細(xì)胞膜的完整性。 Gpx分為細(xì)胞內(nèi)Gpx(eGpx)、血清Gpx(pGpx)、胃腸道Gpx、磷脂過氧化合物Gpx(PHGpx)，前三者均可分解H2O2，均由4個相同的亞基構(gòu)成，每個亞基含一個硒原子；而PHGpx更傾向于分解磷脂過氧化物，是一種膜結(jié)合酶，含一個原子的硒。甲狀腺濾泡囊內(nèi)含有硒，甲狀腺可高表達(dá)COX，而且，eGpx、pGpx、PHGpx也均可在甲狀腺表達(dá)[9,15]。另外，在甲狀腺上還發(fā)現(xiàn)了硒蛋白P及硫氧還原蛋白還原酶。這些硒蛋白與多種細(xì)胞功能有關(guān)，如轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原作用、細(xì)胞解毒作用。上述硒蛋白組成抗氧化系統(tǒng)的存在，甲狀腺才能維持其正常功能。 3.2硒與脫碘酶 甲狀腺激素是一類含碘的酪氨酸衍生物，由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成與分泌。甲狀腺可分為3種：甲狀腺素(T4)，三碘甲腺原氨酸(T3)和反T3(rT3)。碘化甲腺氨酸脫碘酶系(ID酶系)是由27KD的亞基組成的同二聚體，包括3種類型碘化酶：IDI、IDⅡ、IDⅢ。IDI分布于肝臟、腎臟和腦垂體，它的功能是將T4轉(zhuǎn)化為T3。IDⅡ存在于不能利用血循環(huán)中T3的組織，它的功能是將不能利用外周循環(huán)中T3的組織中的T4轉(zhuǎn)化為T3。IDⅢ分布于腦、皮膚和胎盤中，可將T4轉(zhuǎn)為rT3，并可將T3轉(zhuǎn)為二碘甲腺原氨酸。所以，硒參與甲狀腺激素代謝的調(diào)節(jié)過程。ID酶系的活性會受到硒的影響，其中IDI影響最大。硒存在于ID I的活性中心，以硒半胱氨酸的形式參與IDI蛋白質(zhì)肽鏈的組成，對IDI功能的發(fā)揮具有重要作用。因此，IDI是維護(hù)正常甲狀腺功能的先決條件。當(dāng)機(jī)體缺少硒，IDI的活性或表達(dá)量受到影響，必須會導(dǎo)致甲狀腺激素代謝的異常，即血漿中促甲狀腺激素(TSH)、T4升高，T3下降。而當(dāng)硒和碘兩者同時缺乏時，血漿中的TSH和T4濃度升高更加明顯[2,3,16]。 4、硒與甲狀腺疾病 硒在甲狀腺的生理過程中的作用舉足輕重。體內(nèi)硒水平的異常，可導(dǎo)致甲狀腺腫、自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)、低T3綜合征和甲狀腺癌等多種疾病。 4.1甲狀腺腫 多項研究顯示，在低碘區(qū)的甲狀腺腫大兒童中，血漿硒和Gpx活性顯著降低，由此推斷，甲狀腺腫不僅與碘有關(guān)，低硒也起重要作用。其機(jī)制可能是：①低硒也可引起組織尤其是心肌組織的代謝紊亂，線粒體氧化磷酸化功能障礙，機(jī)體需要一個相對穩(wěn)定的T3水平以保證為正常的氧化磷酸化提供代謝所需能量；脫碘酶活性降低，T3的產(chǎn)量不足，不能適應(yīng)機(jī)體代謝需要，TSH升高反饋性調(diào)節(jié)甲狀腺分泌更多的T3；②低硒使肝、腎組織中的IDI活性降低，外周組織T3的產(chǎn)量減少，而血中T4的濃度升高，T3濃度降低；同時垂體中IDⅡ活性降低，使垂體中T3的產(chǎn)量下降，降低了T4的負(fù)反饋?zhàn)饔茫勾贵w釋放TSH增加；③低硒同時也影響甲狀腺內(nèi)Gpx活性，使細(xì)胞代謝產(chǎn)生的H2O2清除障礙，繼而引起TPO的活性增高，H2O2氧化無機(jī)碘為活化碘，加速甲狀腺激素合成，同時清除H2O2。低硒因上述多方面原因使甲狀腺合成、分泌增強(qiáng)，甲狀腺組織內(nèi)T3、T4及碘儲備不足，甲狀腺攝碘量增加，蛋白結(jié)合碘增加，同時TSH水平升高致使甲狀腺代償性腫大[17-19]。 4.2自身免疫性甲狀腺炎（AIT） 自身免疫性甲狀腺疾（autoimmune thyroiditis,AIT）包括橋本甲狀腺炎、亞急性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎等。是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫攻擊而導(dǎo)致的甲狀腺細(xì)胞的破壞。第一個關(guān)于硒治療自身免疫性甲狀腺炎的前瞻性安慰劑對照臨床試驗是在德國東部的一個硒缺乏的城市[20]，Gartner等對70例用L-T4替代治療的女性AIT患者，36例予以亞硒酸鈉（Na2SeO3）200微克/天(2.53毫摩爾/天)治療，34例給予安慰劑對照，3個月后，治療組患者血TPOAb滴度顯著下降，平均下降率為36％，在TPOAb水平大于1200IU/ml的患者中TPOAb下降可達(dá)60%，9名患者血TPOAb含量完全正常。對照組患者抗體水平無顯著下降。在希臘，Mazokopakis等對80例HT患者予硒蛋氨酸（SeMet）200微克/天(2.53毫摩爾/天)治療6個月后，患者血TPOAb滴度平均下降率為9.9%。之后隨機(jī)分配40例患者為A組，繼續(xù)原劑量補(bǔ)硒6個月，另40例為B組，終止補(bǔ)硒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組TPOAb滴度進(jìn)一步下降，12個月后共下降21％ ，而B組患者在后6個月內(nèi)，血TPOAb滴度較前升高了4.8%[21]。在土耳其，Turker等予以AIT患者硒蛋氨酸100微克/天治療，3個月后發(fā)現(xiàn)患者TPOAb水平升高（38.1%），將劑量調(diào)整為200微克/天則TPOAb水平明顯下降，這說明治療劑量的硒必需大于100微克/天才能有效降低患者TPOAb和提高Gpx活性[22]。然而，Nacamulli等對于生理劑量的硒（亞硒酸鈉80微克/天）治療較輕的AIT患者并防止疾病的進(jìn)展進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)12個月后患者TPOAb及TgAb分別下降了30%及19%。這是第一個說明長期固定服用生理劑量的無機(jī)硒能夠治療AIT的實(shí)驗[23]。 最近，一項在奧地利的實(shí)驗，18名AIT患者予以亞硒酸鈉200微克/天治療3個月后血中TPOAb水平無明顯變化[24]。因此，關(guān)于硒治療AIT仍存在許多問題，例如：為什么一些AIT患者對于補(bǔ)硒治療沒有效果？是否與個體差異、治療持續(xù)的時間與方式、不同地區(qū)的碘含量有關(guān)？TPOAb的值大于多少時需要補(bǔ)硒治療？等。需要更多的實(shí)驗進(jìn)一步證明。 4.3 Graves’病 Wertenbruch[25]等對83名GD患者的研究發(fā)現(xiàn)，GD非緩解發(fā)組TRAb明顯高于緩解組，雖然兩組間血硒水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但血硒濃度大于120 g／L的GD患者全部緩解。提示血硒水平大于120 g／L時可能影響GD的轉(zhuǎn)歸。Bacic-Vrca等發(fā)現(xiàn)予56例GD患者進(jìn)行MMI聯(lián)合硒制劑的治療，與單用MMI治療的另一組GD患者相比，前組患者的甲狀腺功能較快恢復(fù)正常[26]。 4.4甲狀腺癌 多項流行病學(xué)證據(jù)都表明，硒攝人量與癌癥死亡率呈負(fù)相關(guān)。Kucharewski等研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺癌的甲狀腺組織中，硒的含量顯著低于甲狀腺其它疾病和健康人群，提示甲狀腺中硒含量低，可能增加患甲狀腺癌的危險。其可能機(jī)制為：含硒化合物可影響瘤細(xì)胞的增殖周期及調(diào)亡；硒對細(xì)胞生化及功能也有諸多影響；此外，硒還可以影響機(jī)體的免疫功能[18，27-29]。 4.5低T3綜合征 研究表明，對患有嚴(yán)重疾病的重癥患者(尤其是ICU病房的患者)給予硒鹽治療者其T4及T3水平較對照組恢復(fù)更早，盡管ICU患者甲狀腺功能正常，也常會出現(xiàn)血清T3顯著降低，而T4正常，這類患者常伴有低血硒值。提示低T3可能與IDI活性降低有關(guān)，補(bǔ)硒則可減少血清T3下降程度。此外，血硒降低可能與重癥患者的負(fù)面情緒(如疼痛、焦慮等)效應(yīng)有關(guān)[30，31]。 5、結(jié)語 綜上所述，硒對于維護(hù)人體正常機(jī)能以及甲狀腺軸的功能具有重要作用，缺硒與許多甲狀腺疾病相關(guān)。由于缺乏特異性，血清硒水平不能作為甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于大多研究都發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病患者血清硒水平顯著低于健康人群，應(yīng)考慮適當(dāng)補(bǔ)硒，這為臨床實(shí)踐提供了新的思路，但要掌握好補(bǔ)硒的時機(jī)和劑量。此外，除硒對甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制研究較透徹外，硒對其它甲狀腺疾病的作用還不盡完善，有待于更深入的探討
尹陸黎 湖州市南潯區(qū)雙林人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科
