復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 庫(kù)欣綜合征
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一文了解庫(kù)欣綜合征庫(kù)欣綜合征是一種身體產(chǎn)生過(guò)多皮質(zhì)醇的疾病。皮質(zhì)醇是一種由腎上腺產(chǎn)生的類固醇。皮質(zhì)醇是日常生活所必需的，有助于身體應(yīng)對(duì)壓力事件，調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期，并有助于調(diào)節(jié)身體對(duì)炎癥的反應(yīng)。大腦的一個(gè)特殊部分稱為垂體，它會(huì)產(chǎn)生一種稱為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的激素，控制腎上腺皮質(zhì)醇的釋放。雖然皮質(zhì)醇對(duì)生命至關(guān)重要，但持續(xù)高水平的皮質(zhì)醇會(huì)損害整個(gè)身體。庫(kù)欣綜合征的主要病因是促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性疾?。ㄈ梭w產(chǎn)生過(guò)多的促腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而增加皮質(zhì)醇的產(chǎn)生）、促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性疾?。I上腺產(chǎn)生過(guò)多的皮質(zhì)醇，因此促腎上腺皮質(zhì)激素水平較低）和醫(yī)源性疾?。ɑ颊叻锰幏筋惞檀迹?。處方類固醇稱為糖皮質(zhì)激素，如潑尼松，用于治療接受移植或患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘或炎癥性腸病等疾病的患者。即使患者服用的類固醇劑量適合其病情，他們也可能患上庫(kù)欣綜合征。促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性疾病和促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性疾病可能由以下原因引起：ACTH依賴性疾?。捍贵w腺瘤（又稱庫(kù)欣?。┰谶@種情況下，小腫瘤會(huì)導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加。垂體腺瘤是庫(kù)欣綜合征最常見(jiàn)的病因，約占70%的病例。異位促腎上腺皮質(zhì)激素分泌腫瘤這種罕見(jiàn)疾病是指垂體以外的腫瘤產(chǎn)生過(guò)多的促腎上腺皮質(zhì)激素。此類腫瘤最常見(jiàn)于肺和胸腺，但也見(jiàn)于甲狀腺、卵巢、腎上腺和肝臟。ACTH非依賴性疾病在這種情況下，要么是兩個(gè)腎上腺都過(guò)度活躍，要么是腎上腺腫瘤導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌過(guò)多。大約30%的庫(kù)欣綜合征是由腎上腺腫瘤引起的。雖然大多數(shù)此類腫瘤都是良性的，但它們很少會(huì)是腎上腺癌。體征和癥狀庫(kù)欣綜合征會(huì)影響身體的許多不同器官并引起各種癥狀：體征：“月亮臉”——臉部變得圓潤(rùn)背部脂肪墊或“水牛背”——在頸部底部形成的脂肪堆體重增加——尤其是腹部，而手臂和腿變得瘦弱體毛增多——尤其是手臂、臉部和肚臍周圍皮膚變薄粉刺容易瘀傷腿部腫脹腹部和腿部出現(xiàn)紫色妊娠紋臉頰始終紅潤(rùn)癥狀：糖尿病——高血糖高血壓情緒變化——許多患者感到“亢奮”，而另一些人則出現(xiàn)突然的情緒波動(dòng)肌肉無(wú)力月經(jīng)周期不規(guī)律值得注意的是，雖然體重增加是庫(kù)欣綜合征的常見(jiàn)癥狀，但庫(kù)欣綜合征本身卻很少導(dǎo)致體重增加。此外，許多癥狀都是非特異性的（即可能由庫(kù)欣綜合征以外的其他問(wèn)題引起），如果您有這些癥狀，并不一定意味著您患有庫(kù)欣綜合征。最后，一些皮質(zhì)醇過(guò)多但沒(méi)有典型體征或癥狀的患者可能患有亞臨床庫(kù)欣綜合征，應(yīng)與典型庫(kù)欣綜合征患者接受類似治療。診斷庫(kù)欣綜合征患者會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的皮質(zhì)醇，并且在服用人工類固醇藥丸后不會(huì)降低皮質(zhì)醇水平。有多種方法可以判斷患者是否產(chǎn)生過(guò)多的皮質(zhì)醇：低劑量地塞米松抑制試驗(yàn)-該試驗(yàn)涉及晚上11點(diǎn)服用含有1毫克地塞米松（人工類固醇）的藥丸，然后在第二天早上8點(diǎn)檢查血液皮質(zhì)醇水平。如果水平?jīng)]有下降（即沒(méi)有抑制），則表明皮質(zhì)醇分泌過(guò)量。24小時(shí)尿液皮質(zhì)醇水平——該測(cè)試包括收集患者一整天的尿液并測(cè)量總體皮質(zhì)醇水平唾液皮質(zhì)醇——這項(xiàng)測(cè)試包括在睡覺(jué)前用特殊的棉簽擦拭口腔內(nèi)部，并測(cè)量唾液中的皮質(zhì)醇水平一旦確診為庫(kù)欣綜合征，下一步就是找出病因——是腎上腺腫瘤（腎上腺庫(kù)欣綜合征）、垂體腫瘤（庫(kù)欣?。┻€是身體其他部位的腫瘤（異位促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤）。會(huì)檢測(cè)血液中的促腎上腺皮質(zhì)激素水平以幫助確定病因。如果促腎上腺皮質(zhì)激素水平偏高或正常，則病因是垂體腫瘤或異位促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤。通常會(huì)進(jìn)行腦部MRI檢查以查看是否有垂體瘤。如果結(jié)果為陰性，則會(huì)進(jìn)行一項(xiàng)稱為下巖竇取樣的特殊檢查。該檢查包括通過(guò)腹股溝的小針將導(dǎo)管送入來(lái)自垂體的靜脈，并測(cè)量血液樣本以查看是否分泌增加。如果促腎上腺皮質(zhì)激素水平較低或受到抑制，則原因可能是腎上腺腫瘤，需要進(jìn)行腹部CAT掃描或MRI檢查，以查看是否有一個(gè)或兩個(gè)腎上腺受到影響。治療庫(kù)欣?。创贵w瘤）患者通?；加辛夹阅[瘤，需要由神經(jīng)外科醫(yī)生切除。這種手術(shù)通常通過(guò)患者的鼻子進(jìn)行，稱為經(jīng)蝶竇手術(shù)。如果手術(shù)無(wú)法治愈患者，其他療法（如定向放射治療（即伽瑪?shù)叮┛赡軙?huì)成功。如果手術(shù)、放射和藥物無(wú)法控制庫(kù)欣病，則可能需要切除兩側(cè)腎上腺。患有由腎上腺腫瘤引起的庫(kù)欣綜合征的患者通?？梢酝ㄟ^(guò)切除一個(gè)或兩個(gè)腎上腺來(lái)治愈，具體取決于受累的是哪個(gè)腎上腺。幾乎所有這些手術(shù)都可以使用微創(chuàng)技術(shù)完成，例如腹腔鏡檢查（即做3或4個(gè)非常小的切口并使用小型照相機(jī)和特殊儀器）。（參見(jiàn)腎上腺手術(shù)）在由一個(gè)腎上腺功能亢進(jìn)引起的庫(kù)欣綜合征中，另一個(gè)腎上腺會(huì)暫時(shí)關(guān)閉，因?yàn)檫@個(gè)亢進(jìn)的腺體正在“做所有的工作”。這個(gè)腺體需要一段時(shí)間才能“醒來(lái)”并再次開(kāi)始產(chǎn)生皮質(zhì)醇。在切除一個(gè)患病腎上腺的手術(shù)期間和手術(shù)后，患者可能會(huì)通過(guò)靜脈注射和藥丸接受額外的類固醇，直到另一個(gè)腎上腺重新開(kāi)始工作。這種類固醇劑量將隨著時(shí)間的推移慢慢降低，直到可以安全停止。切除雙側(cè)腎上腺的患者還將在手術(shù)室接受類固醇治療，并且需要終生服用類固醇藥丸。
庫(kù)欣病的那些事兒????哈維·庫(kù)欣（HarveyCushing，1869-1939），美國(guó)人，在Medscape評(píng)選的“歷史上50位最有影響力的醫(yī)生”中名列第16位，創(chuàng)立了美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AANS），被譽(yù)為“現(xiàn)代神經(jīng)外科之父”。????在1912年，庫(kù)欣報(bào)道了垂體嗜堿細(xì)胞瘤（ACTH瘤）引起的肥胖癥，并發(fā)現(xiàn)如同豌豆大小的垂體在人體生長(zhǎng)發(fā)育中具有極其重要的調(diào)節(jié)作用。庫(kù)欣首次詳細(xì)描述了一位女性患者的滿月臉、水牛背、肥胖、多血質(zhì)外貌、痤瘡、皮膚紫紋等異常特征，推測(cè)其與垂體瘤有關(guān)，并最終經(jīng)尸檢得以證實(shí)，后來(lái)被命名為“庫(kù)欣綜合征”。以其名字命名的庫(kù)欣病（Cushingdisease）、庫(kù)欣綜合征（Cushingsyndrome）以及庫(kù)欣反應(yīng)（Cushingreflex）等一直被沿用至今。????醫(yī)學(xué)界將某種疾病、某類手術(shù)方式以其發(fā)現(xiàn)者或發(fā)明者的名字命名，也體現(xiàn)出對(duì)知識(shí)的尊重。????庫(kù)欣綜合征又被稱為高皮質(zhì)醇血癥，是由于長(zhǎng)期不適當(dāng)暴露于糖皮質(zhì)激素引起的一種慢性全身性臨床疾病。外源性使用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素是庫(kù)欣綜合征最常見(jiàn)的原因，稱為外源性庫(kù)欣綜合征。排除外源性因素后的高皮質(zhì)醇血癥稱為內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征。????內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征包括兩類：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性和ACTH非依賴性。ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征中最常見(jiàn)的病因是具有內(nèi)分泌活性的ACTH型垂體腺瘤，即庫(kù)欣病。其他部位分泌ACTH的腫瘤較少見(jiàn)，稱為異位ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征，如肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細(xì)胞肺癌、胸腺或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤等。ACTH非依賴性庫(kù)欣綜合征中最常見(jiàn)的病因是腎上腺腺瘤，其次為腎上腺腺癌。????因此，庫(kù)欣綜合征≠庫(kù)欣病，庫(kù)欣綜合征包含庫(kù)欣病。???當(dāng)體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期處于高水平時(shí)，就會(huì)發(fā)生庫(kù)欣綜合征，癥狀包括：軀干變胖，手臂和腿纖細(xì)，即“向心性肥胖”；面部變胖，即“滿月臉”；肩膀之間出現(xiàn)脂肪隆起，即“水牛背”；腹部、臀部、大腿、乳房和腋下出現(xiàn)粉紅色或紫色皮膚擴(kuò)張紋，即“紫紋”；皮膚變薄、變脆，易淤傷；傷口愈合緩慢；痤瘡；女性患者臉上和身上出現(xiàn)濃密的深色毛發(fā)，即“多毛癥”，月經(jīng)紊亂或停經(jīng)；男性患者性功能減退；極度疲勞，肌肉無(wú)力；抑郁，焦慮，易怒，難以控制情緒，注意力或記憶力下降；與年齡不相稱的高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松；兒童體重增加，生長(zhǎng)速度減慢。????當(dāng)身體出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，需警惕庫(kù)欣綜合征的可能性，建議到內(nèi)分泌科排查（有神經(jīng)內(nèi)分泌專業(yè)的內(nèi)分泌科更佳，推薦華山醫(yī)院金垂體融合團(tuán)隊(duì)）。????庫(kù)欣病腫瘤本身生長(zhǎng)緩慢，絕大多數(shù)腫瘤微小，一般不會(huì)造成視神經(jīng)受壓等神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，但腫瘤分泌的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致嚴(yán)重的水電解質(zhì)代謝紊亂，影響全身器官功能，若不能得到及時(shí)有效的診治，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（SMR）高達(dá)4.1-16.0，即死亡率是正常人群的4到16倍，主要的致死原因?yàn)樾募」Ｋ馈⒆渲械刃哪X血管事件。與之對(duì)應(yīng)的是，另一種較為嚴(yán)重的生長(zhǎng)激素（GH）型垂體腺瘤，即肢端肥大癥，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率已下降到2左右。因此，庫(kù)欣病的早期診斷、早期治療非常重要。??垂體腺瘤需要生長(zhǎng)到足夠的大?。▇6mm）才會(huì)在磁共振（MRI）檢查時(shí)表現(xiàn)為具有診斷價(jià)值的典型影像。極其微小的垂體腺瘤僅在MRI上表現(xiàn)為垂體內(nèi)部信號(hào)不均勻，與正常垂體不易鑒別。40%的ACTH型垂體腺瘤（庫(kù)欣?。槲⑿∠倭觯Ｒ?guī)的MRI檢查無(wú)法做出診斷；如果具有典型的庫(kù)欣綜合征的癥狀，仍需懷疑有庫(kù)欣病，并進(jìn)行系統(tǒng)的排查。這種體積微小的類型也稱為MRI陰性庫(kù)欣病，診療的難度更大。其他類型的垂體瘤做個(gè)垂體增強(qiáng)磁共振（MRI）、化驗(yàn)一套內(nèi)分泌激素就能確定治療方案；為什么庫(kù)欣病要做那么多檢查和化驗(yàn)，最后醫(yī)生還說(shuō)需要手術(shù)探查？????庫(kù)欣病的診斷是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，有條不紊的開(kāi)展各項(xiàng)檢查和化驗(yàn)對(duì)于做出精準(zhǔn)的診斷的鑒別診斷至關(guān)重要。首先，必須通過(guò)排查24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)來(lái)明確高皮質(zhì)醇血癥（庫(kù)欣綜合征）的診斷，以排除單純性肥胖。其次，需要詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史以排除外源性庫(kù)欣綜合征。之后，再根據(jù)ACTH的高低來(lái)區(qū)分是否ACTH依賴。然后再通過(guò)影像學(xué)檢查（MRI、CT、B超、PET）、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)來(lái)鑒別高皮質(zhì)醇血癥的來(lái)源。以上排查必須逐層推進(jìn)，單一的某項(xiàng)檢查或化驗(yàn)結(jié)果診斷價(jià)值有限。此外，需要指出的是，以上檢查、化驗(yàn)的準(zhǔn)確性并非100%，一般認(rèn)為其可靠性約為85%左右；必要時(shí)需進(jìn)一步行雙側(cè)巖下竇采血（BIPSS），其準(zhǔn)確性為97%-100%，是庫(kù)欣綜合征診斷和鑒別診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。最后，只要術(shù)前的影像學(xué)檢查無(wú)法明確腫瘤的位置，那么就需要外科醫(yī)生在術(shù)中進(jìn)行探查，該類手術(shù)難度更大。華山醫(yī)院金垂體團(tuán)隊(duì)率先采用特殊序列磁共振和CXCR4PET-MRI可以進(jìn)一步幫助腫瘤定位，為外科醫(yī)生術(shù)中探查提供更豐富的腫瘤位置信息，極大提高了手術(shù)全切除率。???神經(jīng)內(nèi)鏡具有廣角視野、深部照明、抵近觀察等優(yōu)勢(shì)。就經(jīng)鼻微創(chuàng)手術(shù)來(lái)說(shuō)，采用內(nèi)鏡可完成顯微鏡難以勝任的復(fù)雜顱底手術(shù)。對(duì)于需要在術(shù)中做探查的庫(kù)欣病來(lái)說(shuō)，內(nèi)鏡較顯微鏡具有更大的優(yōu)勢(shì)。因此，神經(jīng)內(nèi)鏡作為近年來(lái)仍在不斷發(fā)展的工具，更適用于庫(kù)欣病的微創(chuàng)手術(shù)。華山醫(yī)院金垂體團(tuán)隊(duì)總結(jié)了近10年內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)治療逾800例庫(kù)欣病的經(jīng)驗(yàn)，提出了一套完整的庫(kù)欣病手術(shù)策略，使手術(shù)全切率保持在90%-95%。???庫(kù)欣病手術(shù)成功的標(biāo)志是內(nèi)分泌緩解。當(dāng)然病人也會(huì)發(fā)現(xiàn)自己有脫胎換骨的容貌和體型改變，并經(jīng)歷痛并快樂(lè)著的過(guò)程。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后早期監(jiān)測(cè)血清皮質(zhì)醇＜5ug/dl（140nmol/l）者為內(nèi)分泌緩解；也有學(xué)者將術(shù)后早期內(nèi)分泌緩解的標(biāo)準(zhǔn)提高到皮質(zhì)醇<2ug/dl（55nmol/l）。需要指出的是，部分患者術(shù)后皮質(zhì)醇下降至＜5ug/dl已出現(xiàn)明顯的腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀（頭痛、惡心、乏力、胸悶、發(fā)熱等），需即刻予以糖皮質(zhì)激素替代治療，不宜等待皮質(zhì)醇繼續(xù)下降。因此，庫(kù)欣病手術(shù)是否成功，需根據(jù)術(shù)后監(jiān)測(cè)的血皮質(zhì)醇和患者是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀做出綜合判斷，術(shù)后血皮質(zhì)醇<2-5ug/dl一般可認(rèn)為達(dá)到內(nèi)分泌緩解。當(dāng)然，后續(xù)的定期隨訪也非常重要。???術(shù)后一定要關(guān)心病理報(bào)告，如果有“Crooke細(xì)胞”字樣描述的話，雖然仍是良性腫瘤，但復(fù)發(fā)幾率很高，手術(shù)后要定期密切隨訪，一旦有殘瘤或復(fù)發(fā)，要盡早再次手術(shù)或接受放射治療。另外，并非所有的ACTH型垂體腺瘤都導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥（庫(kù)欣綜合征）。部分ACTH型垂體腺瘤無(wú)內(nèi)分泌活性，但是腫瘤病理免疫組化仍表現(xiàn)為ACTH染色陽(yáng)性，這種稱為靜默型ACTH型垂體腺瘤（SCA），一般表現(xiàn)為體積較大、侵襲性較強(qiáng)。具有內(nèi)分泌活性的ACTH型垂體腺瘤=庫(kù)欣病，大多數(shù)體積較小、侵襲性不強(qiáng)。????目前，庫(kù)欣病的藥物治療包括作用于垂體抑制ACTH分泌的帕瑞肽、卡麥角林、賽庚啶，作用于腎上腺皮質(zhì)抑制皮質(zhì)醇合成的酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯，作用于靶器官拮抗糖皮質(zhì)激素受體的米非司酮。遺憾的是，除了帕瑞肽，以上藥物大都未在國(guó)內(nèi)（大陸地區(qū)）上市，有極少數(shù)患者自行服用酮康唑治療。所幸，庫(kù)欣病的外科手術(shù)和放射性治療的緩解率達(dá)到95%以上（華山醫(yī)院金垂體團(tuán)隊(duì)數(shù)據(jù)）。