復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

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疾?。? 帕金森
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2024年干細(xì)胞治療帕金森病的最新研究進(jìn)展盤點(diǎn)前言前言：帕金森病是繼阿爾茨海默病之后的第二大神經(jīng)退行性疾病，主要影響中老年人群。其病理特征在于大腦黑質(zhì)區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的喪失，導(dǎo)致運(yùn)動功能障礙及其他非運(yùn)動癥狀。近年來，干細(xì)胞療法作為潛在治愈帕金森病的方法之一，受到了廣泛關(guān)注。2024年，在這一領(lǐng)域取得了多項突破性進(jìn)展，為患者帶來了新的治療希望。帕金森病（PD），是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病（或神經(jīng)退行性疾?。?，可見于青少年到老年的各個年齡段，男性略多于女性，老年人更多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，其中50歲以前發(fā)病的患者比例接近20%。隨著社會人口結(jié)構(gòu)的老齡化，帕金森病的發(fā)病率和患病率都在逐年上升，帕金森病已成為又一威脅我國中老年人身心健康的重要疾病。帕金森病的癥狀包括運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀，其中運(yùn)動癥狀是人們最熟悉的“抖、慢、硬、摔”。01帕金森的治療方式目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術(shù)兩種。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制帕金森癥狀，但到了晚期會因多種因素失效且有副作用、成癮性。更重要的是，傳統(tǒng)的治療手段均無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性，無法增加多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。因此近年來，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞，并認(rèn)為使用干細(xì)胞療法來替換疾病發(fā)生過程中丟失的多巴胺神經(jīng)元是根治這項疾病的療法。以下是2024年度干細(xì)胞治療帕金森病的一些最新研究進(jìn)展：022024年干細(xì)胞治療帕金森病最新研究進(jìn)展案例一：iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞進(jìn)入臨床試驗(yàn)2024年1月，士澤生物醫(yī)藥有限公司與上海市東方醫(yī)院合作開展的“臨床級iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞治療中重度帕金森病”的項目獲得了國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局的正式批準(zhǔn)，并開展了相應(yīng)的臨床研究。[1]據(jù)悉，這是中國首例臨床級iPS衍生細(xì)胞移植治療帕金森病，也是中國首例、世界第二例自體iPS衍生細(xì)胞替代性移植治療帕金森病。首例受試者接受臨床級iPS衍生細(xì)胞移植后，無手術(shù)及圍術(shù)期的并發(fā)癥或其他不良安全事件;各項檢測指標(biāo)正常且已順利出院，平穩(wěn)度過觀察期并進(jìn)入正式隨訪期。案例二：ASPIRO1/2a期臨床試驗(yàn)2024年4月19日，阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司(AspenNeurosciences)在美國開展了一項ASPIRO1/2a期臨床試驗(yàn)(NCT06344026)。[2]ANPD001是阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司(AspenNeurosciences)的研究性干細(xì)胞療法，旨在替代因疾病而丟失的神經(jīng)細(xì)胞。研究評估了ANPD001對多達(dá)9名中度至重度帕金森病成人（年齡50至70歲）的安全性和耐受性。該試驗(yàn)于4月份開始對患者進(jìn)行給藥，得到了加州再生醫(yī)學(xué)研究所向阿斯彭提供的800萬美元資助。在ANPD001的1/2a期臨床試驗(yàn)中，第一批完成給藥的帕金森病患者表現(xiàn)出了合理的安全性。接受治療的三名成年人在全身麻醉下接受了兩次連續(xù)劑量遞增的直接腦部注射治療。一至三個月后，他們沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，手術(shù)期間也沒有人出現(xiàn)嚴(yán)重失血，即所謂的術(shù)中出血。案例三：鼻黏膜途徑移植神經(jīng)干細(xì)胞的新方法2024年5月10日，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬新華教授團(tuán)隊從5年前啟動了一項《人類神經(jīng)干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病的安全性及初步療效的1期研究（ANGE-S003）》的臨床研究成果在國際期刊《JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry》上發(fā)表。[3]研究納入了18名患病5年以上的中晚期帕金森病患者?；颊弑环譃?個劑量組，分別經(jīng)鼻粘膜途徑接受每次150萬、500萬和1500萬人源神經(jīng)干細(xì)胞治療。從第3個月開始一直持續(xù)到第12個月，在所有時間點(diǎn)均觀察到運(yùn)動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表總分顯著改善。最顯著的改善出現(xiàn)在第6個月，平均減少了19.9分。臨床結(jié)果指標(biāo)的改善與細(xì)胞劑量水平之間無關(guān)聯(lián)。在安全性評估中，研究團(tuán)隊未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的、有臨床意義的安全問題或嚴(yán)重不良事件，影像學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)腫瘤或其他異常。經(jīng)鼻黏膜途徑移植神經(jīng)干細(xì)胞的安全性和有效性得以證實(shí)。研究得出結(jié)論，人類神經(jīng)干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植治療是可行、通常安全且耐受性良好，與臨床結(jié)果的功能改善相關(guān)，在第6個月達(dá)到峰值療效。神經(jīng)干細(xì)胞鼻內(nèi)移植這種方法避免了傳統(tǒng)腦內(nèi)注射可能帶來的創(chuàng)傷風(fēng)險，同時代表了治療帕金森病的新途徑。案例四：嗅黏膜間充質(zhì)干細(xì)胞Ⅰ期臨床試驗(yàn)2024年7月22日，中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第921醫(yī)院在國際期刊《軍事醫(yī)學(xué)研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于《TGF-β1介導(dǎo)缺氧預(yù)處理的嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞改善帕金森病模型和患者的神經(jīng)功能恢復(fù)》的臨床研究成果。[4]研究展示I期首次人體臨床試驗(yàn)評估將嗅黏膜間充質(zhì)干細(xì)胞（hOM-MSC）移植到重度帕金森病患者脊柱內(nèi)的安全性和有效性的結(jié)果，5名患者接受椎管內(nèi)植入，之后進(jìn)行血清和腦脊液分析，隨訪1-6個月。這5個帕金森?。≒D）患者病例，年齡在62-79歲，患病時長4-20年。他們接受hOM-MSCs植入后：左旋多巴口服維持劑量均降低，情緒、日常生活、運(yùn)動和治療并發(fā)癥等方面均有改善；治療1個月后UPDRS總分、Hoehn和Yahr評分量表、Schwab和England日?；顒恿勘砭蟹e極變化；術(shù)后6個月隨訪時各指標(biāo)也有相應(yīng)情況，且手術(shù)耐受性良好，均無嚴(yán)重不良事件?？傮w而言，5名帕金森病患者在接受hOM-MSCs治療后神經(jīng)功能得到有效改善，術(shù)后未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良事件。案例五：全球首例iNSC-DAP自體細(xì)胞移植成功2024年11月13日，iNSC-DAP（誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞來源的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞）治療帕金森病首例患者治療后12個月的療效評估會在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院召開。[5]原文刊于《健康報》（2024年11月13日醫(yī)視野·學(xué)術(shù)?版）與會專家們對iNSC-DAP治療所取得的顯著成效給予了高度認(rèn)可。此項iNSC-DAP治療帕金森病項目，不僅標(biāo)志著國際上首次將iNSC-DAP應(yīng)用于帕金森病治療的臨床研究，也彰顯了我國科學(xué)家在干細(xì)胞治療領(lǐng)域攻克底層關(guān)鍵技術(shù)的突破。首例患者已罹患帕金森病8年，在術(shù)前遭受著嚴(yán)重的運(yùn)動并發(fā)癥困擾。在藥物起效時（開期），患者尚能活動；但藥效消失后（關(guān)期），則無法獨(dú)自站立，生活無法自理。經(jīng)過系統(tǒng)評估，該患者符合入組條件。2023年7月，趙國光教授帶領(lǐng)團(tuán)隊利用手術(shù)機(jī)器人與立體定位技術(shù)，成功將iNSC-DAP精準(zhǔn)移植至患者腦內(nèi)紋狀體區(qū)域。術(shù)后一年來，患者的開期時間明顯延長，關(guān)期癥狀也顯著改善，能夠獨(dú)自站立及行走，姿勢穩(wěn)定性大幅提升，整體生活質(zhì)量得到了顯著提升。陳彪教授指出，該患者在移植治療前已接受了長達(dá)2年多的密切隨訪，這為移植后療效的縱向比較提供了有力證據(jù)，展示了細(xì)胞移植的顯著效果。影像學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)，移植的多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞在患者體內(nèi)成功存活并釋放神經(jīng)遞質(zhì)，有效修復(fù)了神經(jīng)功能。同時，患者術(shù)后未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，充分證明了該治療方法的安全性。項目團(tuán)隊后期將嚴(yán)格遵照研究方案，加快更多入組患者的移植和評估，推進(jìn)后續(xù)研究，完善帕金森病的細(xì)胞治療體系。另悉，利用該技術(shù)獲得的其他類型神經(jīng)前體細(xì)胞也在同步開發(fā)中，有望為帕金森病以外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供全新的治療手段和策略。案例六：世界上首個利用新型干細(xì)胞方法的治療案例2024年11月19日，韓國領(lǐng)先的生物技術(shù)公司NatureCellCo.,Ltd.宣布，已確認(rèn)一種涉及靜脈和脊髓腔內(nèi)注射自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的新療法取得成功。該療法由該公司與日本AngelStemCell(JASC)和RBio合作開發(fā)，利用了NatureCell生產(chǎn)和供應(yīng)的干細(xì)胞培養(yǎng)基。這種新療法在帕金森病的治療中顯示出了良好的效果。[6]這也是世界上首個利用新型干細(xì)胞方法的治療案例。2024年11月18日下午，日本東京銀座診所召開新聞發(fā)布會，討論為期一年的干細(xì)胞治療帕金森病案例取得的成功結(jié)果。該治療方法在世界上首次使用了新型干細(xì)胞方法，因而備受矚目。治療方法包括靜脈注射2億個脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，以及向帕金森病患者的脊髓腔注射5000萬個細(xì)胞。這些細(xì)胞是利用自然細(xì)胞公司的研究合作伙伴--韓國Biostar干細(xì)胞研究所的專利技術(shù)培養(yǎng)出來的。負(fù)責(zé)此次治療的荒木義雄博士介紹了過去一年的治療成果，重點(diǎn)介紹了患者治療的進(jìn)展和效果?；哪静┦繌?qiáng)調(diào)：“這次治療是日本再生醫(yī)學(xué)的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，是基于科學(xué)研究驗(yàn)證安全性和有效性的典范?！边^去一年，共有136位病患接受治療，共注射473次干細(xì)胞。接受治療的病患身體機(jī)能顯著改善，包括手部震顫減輕、行走穩(wěn)定性增強(qiáng)、癱瘓癥狀減輕等。此外，心理及心理健康也顯著改善，如睡眠質(zhì)量恢復(fù)、情緒穩(wěn)定性提高、抑郁癥狀減少等。這些變化使病患的整體生活質(zhì)量（QOL）顯著提高。治療期間的副作用主要是輕微和暫時的。有些病患表示注射部位有頭痛或不適，但這些癥狀通常在采取止痛措施和充分休息后三天內(nèi)消失。綜上所述，靜脈和脊柱內(nèi)給藥的安全性和有效性在全球范圍內(nèi)得到確認(rèn)，這是一項重大進(jìn)步，也是通過過去一年的大量臨床經(jīng)驗(yàn)建立起來的。這一新型干細(xì)胞治療方法的成功，為帕金森病的治療帶來了新的希望。案例七：TED-A9干細(xì)胞治療帕金森病的1/2a期臨床試驗(yàn)2024年11月26日，韓國首爾--(BUSINESSWIRE)--S.BIOMEDICS公司公布了其TED-A9干細(xì)胞療法治療帕金森病的1/2a期臨床試驗(yàn)的移植后一年數(shù)據(jù)，結(jié)果令人鼓舞。數(shù)據(jù)顯示，在為期一年的隨訪中，TED-A9對試驗(yàn)低劑量組和高劑量組的6名參與者的療效概況。[7]利用評估帕金森病運(yùn)動癥狀嚴(yán)重程度的關(guān)鍵參數(shù)Hoehn和Yahr量表3名低劑量患者平均改善了19.4%（從3.7級到3.0級），而3名高劑量患者的改善更為顯著，達(dá)到44.4%（從3.7級到2.0級），表明疾病狀態(tài)從嚴(yán)重明顯轉(zhuǎn)變?yōu)檩^輕。通過MDS-統(tǒng)一帕金森病評分量表第三部分（關(guān)閉）(MDS-UPDRS第三部分（關(guān)閉）)觀察到了另一個積極趨勢，該趨勢表明參與者的行為顯著恢復(fù)，證實(shí)了治療的有效性。低劑量患者改善了22.7%（減少了12.7分），而高劑量患者改善了25.3%（減少了13分）。值得注意的是，步態(tài)凍結(jié)（一種導(dǎo)致暫時停止運(yùn)動的副作用）在2名低劑量患者中的1名（改善50%）和所有3名高劑量患者（改善100%）中完全消失，表明已恢復(fù)正常。此外，患者的藥效減退也有所改善。使用FP-CITPET評估行為恢復(fù)機(jī)制，這是一種評估多巴胺能移植和突觸形成的神經(jīng)成像技術(shù)。它檢測移植細(xì)胞形成的突觸中多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)的增加。TED-A9顯示FP-CITPET總體增加，高劑量組的增加幅度高于低劑量組，進(jìn)一步證實(shí)了潛在機(jī)制。TED-A9在非運(yùn)動評估中也表現(xiàn)出了積極的結(jié)果，包括：非運(yùn)動癥狀量表(NMS)、帕金森病問卷-39(PDQ-39)、MDS-UPDRS第II部分以及施瓦布和英格蘭日常生活活動量表(SEADL)。在安全性方面，沒有觀察到與移植細(xì)胞相關(guān)的問題。12名參與者中有一名在與移植部位無關(guān)的區(qū)域出現(xiàn)輕微出血，但沒有觀察到特定的神經(jīng)系統(tǒng)異?；蚱渌弊饔?。03干細(xì)胞治療帕金森病最新臨床進(jìn)展截止2024年11月28日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究項目有39項，已完成的到達(dá)6項。04小結(jié)2024年，干細(xì)胞治療帕金森病的研究取得了顯著進(jìn)展，包括iPSC技術(shù)的應(yīng)用、非侵入性移植方法的探索、基因工程化干細(xì)胞的開發(fā)等成果。這些重要進(jìn)展不僅增強(qiáng)了我們對這種疾病的理解，同時也為開發(fā)更為有效的治療手段提供了堅實(shí)的基礎(chǔ)。盡管仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但科學(xué)家們正不斷努力優(yōu)化干細(xì)胞制備工藝、提高移植效率并降低相關(guān)風(fēng)險，以期早日實(shí)現(xiàn)帕金森病的根本性治療。未來，我們可以期待更多創(chuàng)新性的研究成果問世，為全球數(shù)百萬帕金森病患者帶來福音。參考資料：[1]http://www.xellsmart.com/news9/245.html[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1[3]JiangS,?WangH,?YangC,etalPhase1studyofsafetyandpreliminaryefficacyofintranasaltransplantationofhumanneuralstemcells(ANGE-S003)inParkinson’sdiseaseJournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry2024;95:1102-1111.[4]Zhuo,Y.,Li,WS.,Lu,W.?etal.?TGF-β1mediateshypoxia-preconditionedolfactorymucosamesenchymalstemcellsimprovedneuralfunctionalrecoveryinParkinson’sdiseasemodelsandpatients.?MilitaryMedRes?11,48(2024).https://doi.org/10.1186/s40779-024-00550-7[5]原文刊于《健康報》[6]StemcellBio,Inc.[7]https:?//www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/免責(zé)聲明：本文僅作健康科普，不能替代醫(yī)院的檢查和治療。如有相關(guān)疾病，請及時去正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，謹(jǐn)遵醫(yī)囑。如有侵權(quán)，請聯(lián)系刪除。