宜都市婦幼保健院

最近一段時(shí)間上門診，經(jīng)常會(huì)遇到一些患兒家長問寶寶吃牛奶拉肚子，吃母乳居然也拉肚子；最近吃了益生菌+思密達(dá)，查了好幾次大便都沒有問題，怎么還在拉肚子了.......目前是腹瀉病高發(fā)季節(jié)，我們一起來聊聊乳糖不耐受，許多家長對(duì)這個(gè)詞既熟悉又陌生。 一、什么是乳糖不耐受？乳糖是一種存在于哺乳動(dòng)物乳汁中的雙糖，要先經(jīng)過消化酶分解成單糖才能被身體吸收利用，乳糖不耐受正是由于乳糖酶數(shù)量不足或活性低下，不能分解乳糖，乳糖無法被身體無法消化吸收，導(dǎo)致一吃含有乳糖的食物就發(fā)生腹瀉、腹脹等癥狀。 二、乳糖不耐受有哪些癥狀？腹瀉:乳糖不耐受的寶寶，由于腸道缺乏乳糖酶，不能完全分解母乳或牛奶中的乳糖，未被吸收的乳糖分子會(huì)通過滲透作用使腸道內(nèi)容物的體積和流動(dòng)性增加，引發(fā)腹瀉，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)黏液血便。長期腹瀉還可導(dǎo)致腸黏膜損傷，進(jìn)一步誘導(dǎo)乳糖酶的丟失，引起腹瀉加重且遷延不愈。 脹氣:未被吸收的乳糖分子進(jìn)入結(jié)腸，被微生物發(fā)酵產(chǎn)生乳酸、乙酸、氫氣，因此肚子總是咕咕作響，愛放屁、排泡沫便，糞便有酸臭味。 三、乳糖不耐受的常見類型先天型乳糖酶缺乏:是一種嚴(yán)重且罕見常染色體隱性遺傳性疾病，生后即出現(xiàn)乳糖酶活性的缺乏，需終身避免含乳糖食物的攝入。 發(fā)育性乳糖酶缺乏:早產(chǎn)兒多見，由于錯(cuò)過乳糖酶發(fā)育的最佳時(shí)期，乳糖酶活性低，此類型乳糖酶缺乏為暫時(shí)性的，隨著日齡的增長和腸道功能的發(fā)育完善，乳糖酶活性可逐漸增加。 原發(fā)型乳糖酶缺乏:人體乳糖酶活性在足月出生后達(dá)到峰值，可持續(xù)至2歲，后隨年齡增長乳糖酶活性逐漸下降，當(dāng)進(jìn)食高乳糖食品后就會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀，這就是為什么有些人小時(shí)候喝牛奶沒事，長大后就會(huì)出現(xiàn)乳糖不耐受。此種類型存在較大的種族差異，我國成年人乳糖不耐受的比例超過90%，歐美人群低于20%。 繼發(fā)型乳糖酶缺乏:為暫時(shí)性乳糖酶缺乏，常見于感染性腹瀉、藥物治療、炎癥性腸病等引起的腸黏膜損傷，導(dǎo)致黏膜中乳糖酶丟失，待絨毛病變修復(fù)后才能分泌足量的乳糖酶，此過程大約需要數(shù)周至數(shù)月。 四、乳糖不耐受的治療目前還沒有徹底治愈乳糖不耐受的方法，大部分乳糖不耐受的患兒可以每天少量攝取含乳糖食品，促進(jìn)機(jī)體乳糖酶的產(chǎn)生，提高機(jī)體耐受而達(dá)到緩解目的。 以下食物種類可以替代及營養(yǎng)補(bǔ)充 含單糖類食物：即含有葡萄糖、果糖、半乳糖的食物； 含有乳糖酶的奶粉：吃此類奶粉，寶寶的消化吸收情況跟奶粉中含有乳糖酶的多少有關(guān)系； 去乳糖食品：如無乳糖/低乳糖奶制品、酸奶、奶酪等；羊奶：相對(duì)于牛奶來說，羊奶的乳糖含量比較低； 豆奶：其含有易被人體吸收的優(yōu)質(zhì)植物蛋白、植物脂肪以及維生素、礦物質(zhì)，營養(yǎng)價(jià)值可與牛奶媲美，但鈣、鋅含量較低，不能滿足兒童營養(yǎng)需求，乳糖不耐受者可選用額外添加鈣的強(qiáng)化豆奶。 再次感謝大家關(guān)注湯精華醫(yī)生的健康號(hào)，希望這期科普能夠解決大家對(duì)于乳糖不耐受的疑惑，也希望大家能夠轉(zhuǎn)發(fā)！

Prader-Willi綜合征(PWS)又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征，由Prader等于1956年首次報(bào)道，是最早被證實(shí)涉及基因組印記的遺傳性疾病。國外不同人群的發(fā)病率約為1/10000～1/30000，我國缺乏流行病學(xué)資料。PWS是癥狀性病態(tài)肥胖的重要病因之一，早期診斷和合理干預(yù)對(duì)改善患兒的生活質(zhì)量、預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥和延長壽命至關(guān)重要。一、臨床表現(xiàn)PWS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，自胎兒期起已有異常表現(xiàn)、并呈現(xiàn)隨年齡而異的時(shí)序化臨床癥候群，涵蓋了生命過程中生長、發(fā)育、代謝等各方面。我國對(duì)兒童PWS已有臨床特征研究等報(bào)道，但主要為家系或個(gè)例報(bào)道，其中相對(duì)大樣本的研究提示中國PWS患者與國際上普遍描述的以西方人群為主體的臨床表現(xiàn)不盡相同(表1)。中國的研究數(shù)據(jù)顯示，PWS患兒在胎兒期活動(dòng)減少，新生兒期均存在肌張力低下，嬰兒期喂養(yǎng)困難，但只有12.9％的患者身材矮小，54.5％具有典型面容，35.5％表現(xiàn)出自我皮膚損傷。嬰兒期營養(yǎng)不良是中國PWS患兒突出的表現(xiàn)。具有廣泛代表性的中國兒童PWS臨床特征譜尚待更大樣本資料總結(jié)。二、遺傳機(jī)制PWS為父源染色體15q11.2-q13區(qū)域印記基因的功能缺陷所致。15q11.2-q13區(qū)域長約6Mb，從染色體長臂遠(yuǎn)端至著絲粒方向可依次分為遠(yuǎn)端非印記區(qū)域、Angelman綜合征印記區(qū)、PWS印記區(qū)及近著絲粒處斷裂點(diǎn)BPl和BP2間的非印記區(qū)域4個(gè)亞區(qū)。印記中心(imprinting center)位于PWS印記區(qū)內(nèi)SNURF-SNRPN基因啟動(dòng)子區(qū)域，掌控印記區(qū)內(nèi)父源印記與母源印記之間的轉(zhuǎn)換。PWS主要遺傳類型包括：1．父源染色體15q11.2-q13片段缺失(西方PWS患者占65％～75％)，包括缺失I型T1D(BPl～BP3間)、缺失Ⅱ型T2D(BP2～BP3間)；中國和亞洲人群該型的比例稍高于80％，要高于西方人群。2．母源同源二倍體(UPD)導(dǎo)致15q11.2-q13區(qū)域的父源等位基因缺失(占20％～30％)。3．印記中心微缺失及突變(占1％～3％)。極少數(shù)PWS患兒(＜1％)由于15號(hào)染色體發(fā)生平衡易位，盡管保留了SNURF-SNRPN基因的啟動(dòng)子和編碼序列及其轉(zhuǎn)錄活性，但患兒仍呈PWS的典型表現(xiàn)。已有報(bào)道指出父源表達(dá)的snoRNA基因簇SNORD 116的缺失可能與PWS的表型關(guān)系密切。三、診斷1.臨床評(píng)分診斷中國兒童的PWS臨床特征與國外不盡相同。制定PWS臨床診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需考慮種族差異?？紤]到我國此領(lǐng)域相關(guān)研究尚少，現(xiàn)階段PWS臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，推薦仍以參考國際標(biāo)準(zhǔn)為宜。目前國際上通行的PWS臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的標(biāo)準(zhǔn)：包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)、11條次要標(biāo)準(zhǔn)和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評(píng)分5分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)4分即可診斷；年齡≥3歲總評(píng)分8分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)5分即可診斷(表2)。2.分子遺傳診斷PWS臨床評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)受年齡、病程、種族等多因素影響，易致漏診或延誤診斷，確診需依據(jù)分子遺傳診斷。診斷方法包括染色體核型分析技術(shù)、熒光原位雜交(FISH)、微衛(wèi)星連鎖分析(short tandem repeat，STR)和甲基化分析等。甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(MS-PCR)應(yīng)用早而廣泛，檢測符合率≥99％，但無配套試劑、操作較為繁瑣，且無法區(qū)分各種缺陷類型；但其價(jià)格低廉，對(duì)于該實(shí)驗(yàn)條件較成熟的單位可作為篩查手段。甲基化特異性多重連接探針擴(kuò)增(MS-MLPA)通過設(shè)計(jì)好的多組特異性探針可同時(shí)檢測染色體多個(gè)位點(diǎn)的基因缺失、重復(fù)突變，結(jié)果符合率≥99％，但無法區(qū)分UPD和印記中心甲基化異常，需結(jié)合STR分析明確診斷并分型。MS-MLPA檢測費(fèi)用相對(duì)較貴，但有標(biāo)準(zhǔn)化配套試劑。綜合國際已有經(jīng)驗(yàn)和國情，建議根據(jù)所在實(shí)驗(yàn)室已有條件和經(jīng)驗(yàn)選擇相應(yīng)的分子診斷方法(圖1)。四、鑒別診斷不同年齡段的PWS表現(xiàn)不一，需要按照就診相應(yīng)年齡鑒別診斷。1．嬰兒期的肌張力低下需要與以下疾病進(jìn)行鑒別：(1)新生兒敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性異常如缺血缺氧性腦??；(2)各類神經(jīng)肌肉疾病，如先天性強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型、脊肌萎縮癥、先天性肌營養(yǎng)不良、糖原累積癥2型等；(3)其他遺傳綜合征如Angleman綜合征、脆性x染色體綜合征等。2．兒童期出現(xiàn)肥胖和智力異常的鑒別診斷：(1)心理性疾病等所致繼發(fā)性肥胖；(2)伴有以上類似癥狀組分的遺傳綜合征如Rett綜合征、Albright遺傳性骨病、Cohen綜合征、Bardet-Biedl綜合征、Alstrom綜合征、Urban-Roger綜合征、Camera綜合征、Vasquez綜合征等；(3)染色體缺失或重復(fù)類疾病如1p36、2q37．3、6q16.2、10q26、3p25.3-26.2、xq27.2-等。對(duì)于經(jīng)MS-MLPA等甲基化分析未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果的患兒，需結(jié)合染色體G顯帶核型分析及arrayCGH等分析結(jié)果，明確是否存在其他原因造成的PW樣表型。五、治療PWS的治療應(yīng)采用包括內(nèi)分泌遺傳代謝、康復(fù)理療、心理、營養(yǎng)、新生兒、眼科、骨科、外科等在內(nèi)的多學(xué)科參與的綜合管理模式，根據(jù)不同年齡段患兒的表型特征，針對(duì)不同的內(nèi)分泌代謝紊亂及相關(guān)問題進(jìn)行有效干預(yù)。1.飲食行為與營養(yǎng)管理早期的飲食治療和長期的營養(yǎng)監(jiān)測可以改善預(yù)后。對(duì)于肌張力低下伴進(jìn)食困難的嬰幼兒期患兒，應(yīng)盡力保證足夠的熱量攝人。對(duì)于吸吮無力者，可給予鼻飼管或特殊奶嘴喂養(yǎng)。對(duì)于年長兒，需嚴(yán)格管理食物，包括嚴(yán)格控制飲食規(guī)律，甚至將食物儲(chǔ)存處上鎖。制定三餐計(jì)劃，在下一餐時(shí)間未到之前，不允許給孩子計(jì)劃外的食物。盡早的飲食治療和堅(jiān)持長期的營養(yǎng)監(jiān)測能改善預(yù)后。對(duì)飲食行為，至今尚無一種藥物可以幫助控制食欲。曾有研究應(yīng)用奧曲肽(生長抑素類似物)試圖降低胃饑餓素水平，結(jié)果未能改變飲食行為。胃減容手術(shù)能否用于PWS尚存爭議，有報(bào)道該手術(shù)后既不能改變患兒的飽腹感，也不能改善過度攝食行為，而且手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率較高。根據(jù)我國目前的國情，不推薦該手術(shù)用于常規(guī)治療。僅限于個(gè)別臨床綜合技術(shù)能力強(qiáng)的中心，在常規(guī)保守干預(yù)療法失效的情況下，為挽救患兒極重度肥胖可能產(chǎn)生的致死性危險(xiǎn)，謹(jǐn)慎開展探索性手術(shù)治療。2.性腺發(fā)育不良及青春期發(fā)育問題的處理PWS患兒同時(shí)存在下丘腦功能低下所致低促性腺激素性性腺功能低下和原發(fā)性性腺缺陷。多數(shù)出生時(shí)即表現(xiàn)有性腺功能減退，但部分患兒可能遲至青春發(fā)育年齡才被發(fā)現(xiàn)。男性隱睪發(fā)生率近100%，小睪丸76%，陰囊發(fā)育不全69%；女性陰唇及/或陰蒂發(fā)育不全76%，56%發(fā)生原發(fā)性閉經(jīng)，44%有自發(fā)性月經(jīng)初潮(大多于15歲后才出現(xiàn))；14%有陰毛早現(xiàn)，3.6%發(fā)生性早熟。（1）隱睪和外生殖器發(fā)育不良的處理和人絨毛膜促性腺激素(hCG)的應(yīng)用男性PWS性腺功能減退患兒在生后早期(＜6個(gè)月)經(jīng)睪酮或hCG治療可以改善陰莖大小，促進(jìn)陰囊發(fā)育，并有可能協(xié)助睪丸下降到陰囊。2014年美國泌尿外科學(xué)會(huì)共識(shí)傾向推薦此類患者采用手術(shù)療法。如果采用hCG治療，總量不宜超過15000 IU。由于PWS患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高于普通兒童，為避免手術(shù)本身以及全身麻醉呼吸并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于遠(yuǎn)端型隱睪，推薦可先試用hCG治療。12月齡內(nèi)患兒hCG每次250IU，1歲以上患兒hCG每次500IU，每周肌注2次，共6周，療效不佳時(shí)仍應(yīng)盡快考慮手術(shù)治療。合適的手術(shù)時(shí)機(jī)為2歲以內(nèi)，近端型隱睪以手術(shù)治療為宜。（2）青春期性激素替代治療PWS患者常需要性激素治療以誘導(dǎo)、促進(jìn)或維持青春發(fā)育。性激素替代治療還對(duì)骨骼正常的發(fā)育、肌肉量的增加有積極意義，并具改善患者性生理正常化的作用。但也存在較大爭議，男性患兒雄激素替代可能產(chǎn)生行為問題，女性患兒雌激素替代治療可能產(chǎn)生月經(jīng)相關(guān)的衛(wèi)生問題。因此建議PWS患兒的性激素替代治療需要與患者監(jiān)護(hù)人充分討論利弊，確定監(jiān)護(hù)人意見后方可實(shí)施。（3）性早熟的處理：約有15%～30%的PWS患兒可發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能早現(xiàn)，約4%的患兒可能出現(xiàn)真性性早熟。但由于此類患者的性發(fā)育往往為非持續(xù)性(可自發(fā)停滯)，故一般不建議采用GnRHa治療。3.生長激素(GH)治療（1）PWS開始應(yīng)用基因重組人生長激素(rhGH)治療的年齡：40%～100%PWS患兒因GH缺乏導(dǎo)致身材矮小。2000年美國FDA批準(zhǔn)rhGH用于治療PWS兒童矮小，而歐洲批準(zhǔn)rhGH治療PWS主要是用于改善瘦體重，而不論是否合并矮小。為此，按照美國標(biāo)準(zhǔn)PWS患兒需要達(dá)到矮小標(biāo)準(zhǔn)方可治療，故初治年齡會(huì)偏大，而按照歐洲標(biāo)準(zhǔn)則需要早期治療。但對(duì)于確切的起治年齡，至今為止國際上尚未有統(tǒng)一的指南，一般認(rèn)為初治時(shí)間為嬰幼兒早期、肥胖發(fā)生前(通常為2歲前)。研究發(fā)現(xiàn)，早期(生后3～6月齡)開始rhGH治療還可以改善患兒精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育。建議在不存在明顯GH使用禁忌證的情況下，宜早于2歲開始rhGH治療，以助肌肉組織發(fā)育、改善肌力，改善攝食能力并盡早糾正代謝紊亂情況。（2）rhGH治療的推薦劑量：考慮到PWS患兒在兒童期開始即可能出現(xiàn)超重、肥胖，因此推薦采用體表面積計(jì)算rhGH用量。起始劑量為0.5mg/(m2·d)，并根據(jù)IGF-1水平(在同年齡同性別參考值的+1～+2標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi))調(diào)節(jié)劑量，建議每3～6個(gè)月調(diào)整1次，逐漸增加至1.0mg/(m2·d)，每日總劑量不超過2.7mg。（3）rhGH治療的持續(xù)時(shí)間和停藥指征：rhGH治療可一直持續(xù)至成年期，即使骨骺完全融合仍有改善體脂成分、脂代謝和認(rèn)知功能的作用。推薦成年期的rhGH用量為0.1～0.2 mg/d，并使IGF-1水平維持在成年期同性別參考值的0～+2標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)水平，以降低不良事件發(fā)生的概率。當(dāng)存在感染和呼吸道梗阻癥狀時(shí)，建議暫停rhGH治療。（4）rhGH治療的禁忌證及相關(guān)問題：①禁忌證：嚴(yán)重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、活動(dòng)性腫瘤和活動(dòng)性精神病禁用rhGH。②需注意的相關(guān)問題：心功能：rhGH治療會(huì)影響心肌數(shù)量及功能，建議在治療開始前行超聲心功能檢查，在長期治療的PWS患兒中，視情復(fù)查。胰島素抵抗與糖尿病：rhGH治療的PWS患兒胰島素水平顯著升高，因此在rhGH治療的患兒中應(yīng)監(jiān)測糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)。脊柱側(cè)凸：PWS患兒的脊柱側(cè)凸發(fā)生率較高(10歲以前30％，10歲以后80％)。盡管已有的研究未發(fā)現(xiàn)rhGH治療組與對(duì)照組在脊柱側(cè)凸、進(jìn)行性側(cè)凸的發(fā)生率上有明顯差異，脊柱側(cè)凸也并非rhGH治療的禁忌證，但考慮到潛在的風(fēng)險(xiǎn)，推薦在rhGH治療之前、治療后每6～12個(gè)月進(jìn)行骨科脊柱全長x線正側(cè)位攝片檢查，對(duì)比治療前后脊柱變化情況，確定是否需要矯形治療。OSA：PWS兒童青少年OSA自然發(fā)生率為44%～100%，rhGH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導(dǎo)致患者患上呼吸道感染時(shí)易發(fā)生猝死。對(duì)于輕中度患者扁桃體切除術(shù)后即可消失或緩解，對(duì)于PWS患者合并重度OSA，扁桃體切除術(shù)效果欠佳，因此學(xué)組建議臨床實(shí)踐中應(yīng)注意rhGH治療的風(fēng)險(xiǎn)和收益之間的平衡，密切、規(guī)律監(jiān)測OSA癥狀。在出現(xiàn)中重度OSA情況下應(yīng)暫停GH治療，首先處理OSA再?zèng)Q定是否繼續(xù)使用rhGH治療。4.其他內(nèi)分泌問題的處理約20%～30%的PWS嬰兒合并甲狀腺機(jī)能減退，建議左旋甲狀腺素鈉劑量為5～6ug/(kg·d)[＜1歲，劑量為8 ug/(kg·d)]，并根據(jù)游離甲狀腺素和促甲狀腺激素(TSH)水平調(diào)整藥物劑量。PWS患兒可發(fā)生下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂(中樞性腎上腺皮質(zhì)功能低下，CAI)，建議所有PWS嬰幼兒在發(fā)生中重度應(yīng)激事件中，都應(yīng)該考慮氫化可的松替代治療，劑量為30～70 mg/(m2·d)，分3次服用。六、遺傳咨詢PWS的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與其分子遺傳機(jī)制有關(guān)，絕大多數(shù)PWS家庭的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于1％，但部分情況下可高達(dá)50%(表3)。PWS患兒鮮有生育的報(bào)道，其子代患PWS的概率與先證者的遺傳機(jī)制及性別有關(guān)。理論上女性缺失型患者的子代有50%發(fā)生Angelman綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，而男性缺失型患者的子代有50%發(fā)生PWS的風(fēng)險(xiǎn)。由于胎盤絨毛等組織的低甲基化狀態(tài)，因此不推薦將其用于產(chǎn)前診斷；如確實(shí)存在產(chǎn)前診斷的需要，可以在孕16～20周通過羊水脫落細(xì)胞的DNA甲基化分析行產(chǎn)前診斷。七、隨訪不同年齡段PWS患兒的隨訪指標(biāo)包括體格發(fā)育、營養(yǎng)狀況、青春發(fā)育、神經(jīng)精神狀況等的評(píng)估，也包括血生化指標(biāo)、骨齡、骨密度、脊柱x線片等的監(jiān)測，應(yīng)定期進(jìn)行隨訪觀察(表4)。資料來源：中華兒科雜志，2015年6月第53卷第6期419-24中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)中國Prader-Willi綜合征診治專家共識(shí)(2015)

1、兒童補(bǔ)充鈣、鐵、鋅等營養(yǎng)元素，應(yīng)以食補(bǔ)為主，輔以適當(dāng)?shù)乃幬铩?、鈣、鋅同服吸收問題：鈣、鋅重量比小于20：1，鈣不會(huì)影響鋅的吸收，超過50：1可能會(huì)影響鋅的吸收。臨床治療劑量的鈣、鋅比例不會(huì)超過50：1，故同時(shí)補(bǔ)充鈣、鋅常規(guī)劑量的比例是不會(huì)發(fā)生相互影響的。3、鋅、鐵同服吸收問題：當(dāng)鐵、鋅比值為2：1或1：2之間時(shí)，兩者之間的吸收沒有拮抗作用。在臨床中，若同時(shí)給予無機(jī)鐵和鋅元素的總量大于25mg，或者鐵、鋅比值超出2：1或1：2時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)相互拮抗作用。因此，臨床上補(bǔ)充鐵、鋅時(shí)，應(yīng)注意上述總量和比例。如超過上述范圍，應(yīng)分開服用，或選擇有機(jī)制劑以減少它們之間的相互影響。