丹東市中心醫(yī)院婦兒院區(qū)

產(chǎn)科抗磷脂綜合征丹東市中心醫(yī)院婦兒院區(qū)婦科塔拉抗磷脂綜合征（ APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，是以血栓形成和/ 或病理妊娠為主要臨床特征，以及實驗室檢查為持續(xù)性抗磷脂抗體（ aPLs） 陽性的一組癥候群。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時稱為血栓性APS（TAPS），以病理妊娠為主要臨床特征時稱為產(chǎn)科APS（OAPS）。APS 可以單獨發(fā)生，稱為原發(fā)性APS；也可以與其他自身免疫疾病共同存在，稱為繼發(fā)性APS。極少數(shù)情況下，短時間內發(fā)生多部位血栓形成，造成多臟器功能衰竭，稱為災難性APS。災難性APS 常病情嚴重，病死率高。OAPS 是導致病理妊娠的原因之一。妥善管理OAPS，可以明顯改善妊娠結局。然而，OAPS 的診斷和治療存在諸多爭議，認識不足與過度診療現(xiàn)象共存。OAPS 的識別與干預不是單純的產(chǎn)科問題，應當由有經(jīng)驗的產(chǎn)科醫(yī)生與風濕免疫科醫(yī)生共同管理。一、診斷標準及分類1APS 診斷標準診斷APS 必須同時具備至少1 項臨床標準和至少1 項實驗室標準。1、臨床標準：（1）血管性血栓：任何器官或組織發(fā)生1 次及1 次以上的動脈、靜脈或小血管血栓事件，且血栓事件必須有影像學或組織學證實。組織病理學如有血栓形成，且血栓部位的血管壁無血管炎表現(xiàn)。（2）病理妊娠：①在孕10 周及以后發(fā)生1 次或1 次以上不能解釋的胎死宮內，超聲或外觀檢查未發(fā)現(xiàn)形態(tài)學結構異常；②在孕34 周之前因子癇或重度子癇前期或嚴重的胎盤功能不全（包括胎心監(jiān)護提示胎兒低氧血癥、臍動脈多普勒檢測發(fā)現(xiàn)舒張末期血流缺失、羊水過少、出生體重在同胎齡平均體重的第10 百分位數(shù)以下）所致1 次或1次以上的胎兒形態(tài)學結構未見異常的早產(chǎn)；③在孕10 周以前發(fā)生連續(xù)3 次或3 次以上不能解釋的自發(fā)性流產(chǎn)。必須排除遺傳（無夫妻及胚胎染色體異常證據(jù)）、解剖結構和內分泌等因素異常。2、實驗室標準：血漿中狼瘡抗凝物（ LA）2 次檢測均陽性，檢測時間間隔至少12 周。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ ELISA） 檢測到血清中的中高滴度IgG/IgM 型抗心磷脂抗體（aCL）。IgG 型aCL ＞ 40 GPL（1 GPL 即1 g/ml 純化的IgG 型aCL 結合抗原的活性），IgM 型aCL ＞ 40 MPL（1 MPL 即1 g/ml 純化的IgM 型aCL 結合抗原的活性），或滴度＞第99 百分位數(shù)；至少間隔12 周發(fā)現(xiàn)2 次。用ELISA法檢測到血清中的中高滴度IgG/IgM 型抗2 糖蛋白Ⅰ 抗體（anti-2 GP Ⅰ Ab）。滴度＞第99 百分位數(shù)），至少間隔12 周發(fā)現(xiàn)2 次。2OAPS 的分類1、典型OAPS：至少具有1 項病理妊娠的臨床標準和1 項實驗室標準的APS。2、非典型OAPS（ NOAPS）：部分OAPS 僅符合APS 診斷標準中的臨床標準或實驗室標準，被稱為NOAPS。NOAPS 的分類包括：具有APS 中的臨床表現(xiàn)與不典型的實驗室檢查（2 次aPLs 陽性，但檢測時間間隔小于12 周；IgG/IgM 型aCL 和/ 或anti-2 GP Ⅰ Ab 為20~39 GPL/MPL，或滴度為第95~99 百分位數(shù)）；不典型的臨床表現(xiàn)（連續(xù)2 次不明原因流產(chǎn)；或3 次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)；或晚發(fā)型子癇前期；或胎盤血腫、胎盤早剝、晚期早產(chǎn)）與APS 中的實驗室標準[6-9]。3、OAPS 的特點：2 GP Ⅰ 依賴性aPLs 被認為是OAPS 中的主要致病性自身抗體。靶抗原2 GP Ⅰ在滋養(yǎng)細胞中高表達。OAPS 患者的胎盤炎癥反應比血栓形成或梗死的跡象更常見。臨床研究、體外實驗及動物模型均提示，補體激活和anti-2 GP Ⅰ Ab 在疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。二、APS 抗體的檢測與評估aPLs 是針對磷脂及磷脂結合蛋白的異質抗體組， 主要靶抗原是2 GP Ⅰ 和凝血酶原。aPLs 低滴度陽性可見于健康人群以及傳染性疾病、藥物、惡性腫瘤或病理狀態(tài)。低滴度的aPLs 陽性率，一般人群為1%~5%，無不良妊娠史的生育期婦女約為2%，復發(fā)性流產(chǎn)的女性可達到15%。aPLs 持續(xù)陽性是APS 的血清學標志。1APS 診斷標準中的aPLs實驗室標準中包括以下3 個aPLs 檢測。1、LA：是針對磷脂結合蛋白的免疫球蛋白IgG、IgM 或兩者混合型的aPLs， 在體內促進血栓形成，在體外實驗中可以延長凝血時間。通過檢測LA 延長磷脂依賴性凝血反應的能力來判斷LA 的存在。（1）LA 的檢測：LA 陽性通常定義為加入磷脂前凝固時間/ 改變磷脂濃度后凝固時間的比值大于1.3。由于實驗室間檢測存在誤差，可采用無不良妊娠史、生育期健康婦女的第99 百分位數(shù)為界值，大于界值者判斷為陽性[12]。（2）LA 假陽性：常見于使用華法林、肝素或直接口服抗凝劑治療后[2]，因此LA 檢測應在抗凝藥物治療前或抗凝藥物停用足夠時間（至少1 周）后采集血液標本[12]。2、aCL：aCL 抗體檢測的靶抗原包括心磷脂和2 GP Ⅰ。建議檢測aCL-IgG 和IgM 抗體。aCL抗體檢測對APS 的診斷具有高度敏感性，但在感染或腫瘤患者中可出現(xiàn)假陽性結果。3、anti-2 GP Ⅰ Ab：該抗體檢測的靶抗原包括全部氨基酸序列區(qū)域（結構域Ⅰ ~ Ⅴ）的人源2 GP Ⅰ。建議檢測2 GP Ⅰ -IgG 和IgM 抗體。2 GP Ⅰ也被稱為載脂蛋白H，是一種磷脂結合血漿蛋白。anti-2 GP Ⅰ Ab 會逆轉2 GP Ⅰ抗凝血活性，并促進血栓形成。2 GP Ⅰ是aPLs 主要的靶抗原。2 GP Ⅰ在合體滋養(yǎng)細胞表面上高濃度表達，誘發(fā)補體激活，介導炎癥反應。2診斷標準外的其他aPLs（非典型抗磷脂抗體普）關于這類aPLs 的臨床價值，現(xiàn)有證據(jù)僅基于小樣本的觀察性研究或隊列研究。針對不具備APS典型臨床特征的一般人群或確診的APS 患者，一般不推薦進行常規(guī)檢測?？? GP Ⅰ結構域Ⅰ抗體抗凝血酶原抗體抗磷脂酰絲氨酸/ 凝血酶原復合物抗體有作為APS的實驗室診斷指標的潛在應用前景?？沽字Ｒ掖减０房贵w、抗波形蛋白抗體、抗膜聯(lián)素A5 和抗膜聯(lián)素A2 抗體、抗蛋白S 抗體等在OAPS 的發(fā)病中的作用，以及對OAPS 的診斷和風險評估是否有價值，尚待進一步研究。不推薦進行常規(guī)臨床檢測3aPLs 的臨床評估APS 女性有以下情況更易出現(xiàn)不良結局（1）高風險的aPLs 譜；（2）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（, SLE） 或其他自身免疫性疾??；（3）既往血栓形成史和病理妊娠史。持續(xù)中高滴度aPLs，以及LA、aCL、anti-2 GP Ⅰ Ab 陽性是影響APS 預后的主要因素；LA 陽性是影響APS 預后的獨立危險因素，可用于APS診斷和風險評估。aPLs 風險具體分類見表1。三、OAPS 的妊娠期監(jiān)測OAPS 患者妊娠期的監(jiān)測要強調個體化。1實驗室檢查1、檢測血小板計數(shù)及血清肌酐、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、促甲狀腺素等水平，與其他妊娠并發(fā)癥/ 合并癥進行鑒別。需要注意，血小板減少的病因復雜，且并不是血栓形成的保護性因素[16]。APS 患者中血小板計數(shù)減少應被視為預后不良的危險因素。應該根據(jù)血小板計數(shù)水平，權衡利弊后給予適當?shù)目鼓委煛?、抗Ro/SSA 和抗La/SSB 抗體篩查：對于繼發(fā)性APS 患者， 如果抗Ro/SSA 和抗La/SSB 抗體陽性，臨床應重視兩者對胎兒心臟傳導系統(tǒng)的影響。3. aPLs 的監(jiān)測：妊娠期aPLs 會適度降低，但與妊娠結局的相關性尚不確切。因此，對于孕前或孕早期已確診的APS 患者，妊娠期aPLs 抗體滴度變化不應作為藥物劑量調整或停藥的依據(jù)。對于aPLs 陽性但不符合APS 診斷標準的無癥狀健康女性，是否會增加病理妊娠的風險尚不明確。但大部分證據(jù)表明，此類人群風險并無明顯變化。抗體與妊娠結局之間的相關性缺少證據(jù)，尤其是對于孕周＜ 10 周的自然流產(chǎn)，aCL 或anti-2-GP Ⅰ Ab 的預測價值尚不清楚。2胎兒監(jiān)測早孕期超聲檢查核準孕周，孕晚期開始每3~4 周超聲評估胎兒生長情況、羊水量、臍動脈血流及胎心監(jiān)護。四、OAPS 的治療1妊娠前對于計劃妊娠的OAPS 患者，建議整個妊娠期每天應用小劑量阿司匹林50~100 mg。對于常規(guī)治療失敗的OAPS、合并SLE 或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高風險aPLs 譜和有血栓形成史的OAPS 患者，建議妊娠前根據(jù)抗體滴度等情況，應用羥氯喹200~400 mg/d。2妊娠期1、對于OAPS 患者， 整個妊娠期在繼續(xù)應用LDA 的基礎上，加用低分子量肝素 LMWH）。劑量和使用時間應根據(jù)患者的以下情況進行個體化處理。（1）低風險的aPLs 譜，預防劑量LMWH，在整個妊娠期維持應用；（2）中高風險的aPLs 譜，預防或中等劑量LMWH，在整個妊娠期維持應用；（3）既往血栓形成史和妊娠合并血栓栓塞性疾病者，治療劑量LMWH，在整個妊娠期維持應用；（4）合并SLE或其他自身免疫性疾病的APS 患者，在風濕免疫科治療的基礎上，根據(jù)患者風險，預防或治療劑量LMWH，在整個妊娠期維持應用。2、對于常規(guī)治療失敗的OAPS（ 又稱難治性OAPS, refractory OAPS），目前尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)的二線治療方案。最常見治療方案是LWMH 增加到治療量；在妊娠前開始使用LDA 和羥氯喹的基礎上，妊娠期可考慮加用小劑量潑尼松（孕早期 10 mg/d）或同等劑量的其他糖皮質激素。靜脈注射免疫球蛋白僅可作為非一線藥物嘗試。3、對于既往無血栓史、無癥狀、aPLs 陽性的孕婦，發(fā)生不良妊娠結局的風險是不確定的。對于這一部分人群，是否需要針對性干預尚有爭議。但推薦整個妊娠期應給予LDA 治療。4、對于NOAPS， 建議根據(jù)個體化風險（ 如aPLs 譜、伴有SLE、既往活產(chǎn)、妊娠丟失或血栓形成等），單獨使用LDA 或聯(lián)合使用LWMH[23]。5、治療藥物：（1）阿司匹林：其作用機制為抑制炎癥因子生成和加速滅活，穩(wěn)定溶酶體膜；抑制血小板聚集和血小板環(huán)氧化酶，減少前列腺素的生成。用量為每日50~100 mg。根據(jù)患者的藥物耐受、有無陰道出血及體重等情況調整劑量。（2）低分子肝素：除具有抗血栓作用外，還具有廣泛的抗炎和免疫調節(jié)特性。給藥的起始時間可能是治療有效性的決定性因素，應該在確定妊娠后盡早開始給藥。（3）羥氯喹：具有抗炎、免疫調節(jié)和抗血小板等特性，可降低LA 活性以及aPLs 的抗體效應。每日200~400 mg 口服，妊娠前開始使用，對難治性OAPS 患者可能是好的選擇。禁忌證包括過敏、眼底改變等不良反應或不耐受。（4）糖皮質激素：抑制補體途徑并控制炎癥。早孕期可使用小劑量潑尼松或潑尼松龍，每日5~10 mg 口服，可用于難治性OAPS，但不作為一線用藥。建議LMWH 劑量方案如下：（1）預防劑量：依諾肝素，4 000 U，每日1 次，皮下注射；達肝素，5 000 U，每日1 次，皮下注射；那屈肝素，2 850 U，每日1 次，皮下注射。（2）中等劑量：依諾肝素，4 000 U，每12 小時1 次，皮下注射；達肝素，5 000 U，每12 小時1 次，皮下注射。（3）治療劑量（調整劑量）：依諾肝素，100 U/kg，每12 小時1 次，皮下注射；達肝素，200 U/kg，每日1 次，皮下注射，或100 U/kg，每12 小時1 次，皮下注射。6、停藥時機：（1）LMWH 預防劑量至少停藥12 h、中等或治療劑量停藥24 h 即可保障分娩及麻醉安全。（2）對于無血栓病史的女性，孕36 周后可停用LDA。分娩前7~10 d 停用LDA，可以最大限度地避免因繼續(xù)使用LDA 而引起的圍手術期輕微出血。（3）既往有嚴重動脈血栓并發(fā)癥（如腦卒中或心肌梗死）病史的女性，不建議在分娩期停藥，因為與手術切口出血的風險相比，降低嚴重血栓并發(fā)癥發(fā)生風險的獲益更大。（4）關于介入性產(chǎn)前診斷操作期間的抗凝治療，手術前至少12 h 停用LMWH，穿刺后6~12 h 后再使用LMWH，減少出血風險。7、終止妊娠時機：OAPS 并非剖宮產(chǎn)指征，如果沒有其他產(chǎn)科并發(fā)癥，推薦孕38~39 周計劃分娩。如果合并子癇前期和胎盤功能不良的臨床表現(xiàn)，可根據(jù)產(chǎn)科指征處理。3產(chǎn)褥期1、對于OAPS 的女性， 分娩后使用預防劑量LMWH 至少6 周，以預防血栓形成。2、既往有血栓形成史和妊娠期血栓者，分娩后使用中等劑量或治療劑量LMWH 至少6~12 周。妊娠前抗凝者，應當恢復原長期抗凝方案。3、對于單純aPLs 陽性和NOAPS，根據(jù)其他血栓高風險因素，采用個體化預防劑量LMWH 或其他預防血栓措施。共識要點●對于可疑APS 患者，建議同時檢測LA、aCL 和anti-2 GP Ⅰ Ab，以確定血栓形成或產(chǎn)科并發(fā)癥的風險?！衲壳皩τ跇藴试\斷外的其他aPLs ，不建議常規(guī)檢測?！癯掷m(xù)中高滴度aPLs， 以及LA、aCL、anti-2 GP Ⅰ Ab 陽性是影響APS 預后的主要因素。LA 陽性是影響APS 預后的獨立危險因素，可用于APS 診斷和風險評估?！馎PS 患者有以下情況更易出現(xiàn)不良結局：中高風險的aPLs 譜；合并SLE 或其他全身性自身免疫性疾??；既往血栓形成史和病理妊娠史?！駥τ谟媱澣焉锏腛APS 患者，建議每天應用LDA 50~100 mg 并維持整個妊娠期。對于常規(guī)治療失敗的OAPS、合并SLE 或其他全身性自身免疫性疾病、高風險aPLs 譜的OAPS，建議在妊娠前開始應用羥氯喹。●對于OAPS 患者，在繼續(xù)應用LDA 的基礎上，妊娠后加用LMWH。LMWH 劑量和妊娠期維持時間應根據(jù)患者臨床特征進行個體化處理。●對于常規(guī)治療失敗的OAPS，在妊娠前開始使用LDA 和羥氯喹的基礎上，在妊娠期間加用小劑量潑尼松（孕早期 10 mg/d）或同等劑量的糖皮質激素。●對于NOAPS，建議根據(jù)個體化風險（如aPLs 譜、伴有SLE、既往活產(chǎn)、妊娠丟失或血栓形成等），單獨使用LDA 或聯(lián)合使用LWMH。●對于妊娠前或妊娠早期已確診的OAPS 患者，妊娠期aPLs 抗體滴度變化不作為藥物劑量調整或停藥的依據(jù)?！耜P于介入性產(chǎn)前診斷操作期間的抗凝治療，LMWH 應在手術前至少12 h 暫停，并在穿刺后6~12 h 后恢復，以減少出血風險?！馩APS 并非剖宮產(chǎn)指征，如果沒有其他產(chǎn)科并發(fā)癥，推薦孕38~39 周計劃分娩。如果合并子癇前期和胎盤功能不良的臨床表現(xiàn)，應根據(jù)產(chǎn)科指征處理。學習中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志發(fā)表的文章：產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理，2020年最新專家共識，跟大家一起探討，一起學習！