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疾?。? 結節(jié)病
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肺結節(jié)是結節(jié)病嗎？在看門診的過程中發(fā)現(xiàn)有很多朋友把肺部結節(jié)認為就是結節(jié)病，其實兩種疾病相差很大，我們傳統(tǒng)意義上的肺部結節(jié)是指影像學（包括胸部CT和PETCT）表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實性或亞實性肺部陰影，可單獨一個存在或多個結節(jié)一起存在，不伴肺不張、肺門淋巴結腫大和胸腔積液。孤立性肺結節(jié)多無明顯癥狀，為邊界清楚、密度增高、直徑≤3cm且周圍被含氣肺組織包繞的軟組織影。多發(fā)性肺結節(jié)常表現(xiàn)為單一肺結節(jié)伴有一個或多個小結節(jié)，一般認為>10個的彌漫性肺結節(jié)多為惡性腫瘤轉移或良性病變（感染或非感染因素導致的炎癥性疾病）所致；局部病灶直徑>3cm者稱為肺腫塊，肺癌的可能性相對較大。>10個的彌漫性肺結節(jié)可能是結節(jié)病。結節(jié)病是一種原因不明的、以非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性肉芽腫性疾病。該病幾乎可以累及全身各個器官，但以肺及胸內(nèi)淋巴結最易受累，其次是皮膚和眼部。胸內(nèi)結節(jié)病主要的影像學表現(xiàn)為縱隔淋巴結腫大，伴或不伴有肺部病灶，肺部病灶一般表現(xiàn)為沿著支氣管血管束分布的彌漫性細小結節(jié)影。與肺部結節(jié)的不同在于結節(jié)數(shù)量多，直徑小。
結節(jié)病需要知道的事情很多病友都有個認識誤區(qū)，認為結節(jié)病就是肺部結節(jié)，其實結節(jié)病和肺部結節(jié)相差很大，結節(jié)病是一種良性疾病，屬于縱隔淋巴結腫大為主的疾病，可以伴有肺部的病灶，肺部的病灶可以是肺部結節(jié)，也可以是肺部實變影等多種形態(tài)，但是結節(jié)病的診斷是臨床面臨的難題，本人一直致力于結節(jié)病的診斷和鑒別診斷及治療方面的研究，也主持了結節(jié)病相關的國自然項目來研究結節(jié)病的發(fā)病機制和后續(xù)可能進行干預的靶點。今天和大家介紹一下結節(jié)病和結核病鑒別診斷方面的問題：結節(jié)病是一種多器官受累的非干酪性上皮樣肉芽腫性疾病，中青年易發(fā)病，尤其是女性。主要累及肺臟和縱隔[1]。其病因不明，目前研究普遍認為其發(fā)病是在一定的遺傳易感性基礎上，受到環(huán)境中某些致病因子的影響而發(fā)病?？赡艿闹虏≡ǎ航Y核分枝桿菌、非典型分枝桿菌、丙酸桿菌、肺炎衣原體、博氏疏螺旋體和病毒、無機粉塵等，但尚未找到可靠證據(jù)。而結核病有明確的病因，即結核分枝桿菌感染，如能從患者的可能的標本中找到結核分枝桿菌的證據(jù)，尤其是結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性是結核病診斷的金標準。但是對于不典型結核病，包括痰涂片陰性和痰培養(yǎng)陰性的結核病，且病理表現(xiàn)為增殖性結核病，并無干酪樣壞死，以肉芽腫形成為主，鑒別結核病與結節(jié)病就存在難度了，臨床上即便是手術獲取了病理標本也難以將上述兩種相似的疾病區(qū)分開來，而兩種疾病的治療又完全不同，因此，由于結節(jié)病與結核病具有臨床及病理的相似性，兩種疾病的鑒別診斷是目前臨床上迫切需要解決的問題。為解決這一難題，本課題組做了大量研究[2-4]，但目前仍然無一種方法能準確、快速將兩種疾病完全區(qū)分開來。目前，對于兩種疾病的鑒別診斷的研究，分別在臨床、病理、影像學表現(xiàn)和細胞因子水平上進行了大量的研究[3]，但尚未有一種切實可行的鑒別方法供臨床醫(yī)生參考。臨床上要排除結核病，必須尋找結核感染的依據(jù)。但目前的研究方法有時雖不能發(fā)現(xiàn)結核菌的感染證據(jù)，但事實并不能完全排除結核感染。最傳統(tǒng)的結核菌素試驗（PPD）在結節(jié)病和結核病患者中均可為呈陽性反應[3,5]，不能作為鑒別依據(jù)。而抗酸染色的陽性率低，而且不能區(qū)分結核分枝桿菌和其他的分枝桿菌如非結核分枝桿菌。結核分枝桿菌培養(yǎng)雖為確診的金標準，但是耗時長，陽性率不高。本人所在課題組前期研究中發(fā)現(xiàn)結核病患者T-SPOT的陽性率為77.78%，而結節(jié)病患者的陽性率為33.33%，其他疾病的陽性率為57.14%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.065）。通過T-SPOT也無法將兩種疾病區(qū)別開來。本人所在課題組前期[6]利用原位巢式PCR方法檢測結核菌DNA，37例結核病組有36例呈陽性結果（陽性率為97.3%），31例結節(jié)病患者有8例呈陽性結果（陽性率為25.8%）。因此，原位PCR方法是一種較為敏感而特異的檢測結核菌的方法，可將大部分結核病與其他肉芽腫疾病區(qū)分開來。但仍有一定的假陰性，需進一步改進。我科前期研究[7]利用實時熒光定量PCR檢測結節(jié)病和結核病石蠟組織標本中的結核分枝桿菌DNA來鑒別兩種疾病，結節(jié)病中有19.2%(20/104)為陽性，對照組也有12.7%的陽性率。本人前期研究[8]利用SAT-TB檢測EBUS-TBNA標本中的MTB-rRNA來鑒別結節(jié)病及縱膈淋巴結結核，結果發(fā)現(xiàn)，41例菌陰患者中，5例其他疾?。?例肺癌，2例淋巴瘤，1例感染）SAT-TB結果均為陰性；結節(jié)病患者為27例，SAT-TB結果均為陰性；結核病患者為9例，有7例SAT-TB為陽性（7/9，77.78%），2例為陰性，其中1例為淋巴結化膿性改變，EBUS-TBNA標本見凝固性壞死，涂片及培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)結核桿菌，肺部病灶部位行支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)找到結核桿菌而確診；1例EBUS-TBNA結果病理報告僅為見到少量淋巴細胞，組織標本量過少，SAT-TB結果為陰性。SAT-TB對菌陰結核病和結節(jié)病鑒別診斷的敏感性、特異性、PPV、NPV、診斷總體準確率為77.78%，100%，100%，93.10%和94.44%。但RNA不穩(wěn)定，容易降解。標本量不足或質(zhì)量不佳容易導致假陰性結果，需要一種靈敏度及特異度更高的檢測方法。XpertMTB/RIF核酸檢測方法采用Genexpert檢測系統(tǒng)，是一種半巢式實時熒光定量PCR體外診斷技術，以ropB為靶基因，自動提取DNA后擴增rpoB基因的192bp片段進行檢測，設計了5個相互重疊的分子探針，對應結核分枝桿菌復合群的rpoB基因81bp利福平耐藥基因突變核心區(qū)域，檢測該區(qū)域是否發(fā)生基因突變，判斷樣本中是否含有結核分枝桿菌以及是否存在利福平耐藥；另一探針為質(zhì)控探針--SPC用來驗證菌體是否成功裂解并檢測體系中是否存在與標本有關的抑制擴增的因子。XpertMTB/RIF在痰標本中的檢測極限為131CFU/ml[9]，靈敏度非常高。普通PCR技術易發(fā)生交叉污染，假陽性率高，故對結核診斷價值不高，而XpertMTB/RIF采用一次性塑料反應盒，標本與反應盒一一對應，然后放入檢測儀的密閉反應空中進行反應，每個標本的PCR反應均相互獨立，避免了交叉感染，增加了實驗的安全性。WHO推薦廣泛使用Gene來WHO推薦廣泛使用GeneXpertMTB/RIF試驗來檢測結核分枝桿菌和利福平耐藥。XpertMTB/RIF能同時檢測結核分枝桿菌及利福平耐藥基因突變，具有敏感性高、特異度好以及操作簡便快速等特點被WHO2011年重點推薦應用于結核病診斷的新技術。本人研究了上海市肺科醫(yī)院2020年10月1日至2021年6月30日行EBUSTBNA的懷疑有縱隔淋巴結結節(jié)病或結核病的患者共119例，其中利用GeneXpertMTB/RIF監(jiān)測EBUSTBNA穿刺液中的結核分枝桿菌DNA共83例，結節(jié)病患者50例，結核病患者33例，結果發(fā)現(xiàn)，利用Xpert鑒別兩種疾病的敏感性和特異性分別為69.7%和100%，且還研究了QFT對兩種疾病的鑒別效能，QFT陰性對兩種疾病的鑒別來說具有排除結核病可能性的作用[10]。此項成果在國自然基金項目的支持下也發(fā)表了學術論文，感興趣的病友可以下載研究?？傊?，結節(jié)病和結核病的鑒別一直是臨床面臨的重大難題，本人所在課題組也進行了一系列研究，大大提高了兩種疾病鑒別診斷的效能。如果各位病友有這方面的診斷和鑒別診斷的難題，可以來我院進行全方面的檢查，最終給出明確的診斷，以利于后面的治療。[1]CostabelU,HunninghakeGW:ATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis.SarcoidosisStatementCommittee.AmericanThoracicSociety.EuropeanRespiratorySociety.WorldAssociationforSarcoidosisandOtherGranulomatousDisorders.TheEuropeanrespiratoryjournal1999,14(4):735-737.[2]ZhouY,ShenL,ZhangY,JiangD,LiH.Humanleukocyteantigen-A,-B,and-DRB1allelesandsarcoidosisinChineseHansubjects.HumImmunol.2011;72(7):571-5.?[3]LiQH,LiHP,ShenYP,ZhaoL,ShenL,ZhangY,JiangDH,BaughmanRP.Anovelmulti-parameterscoringsystemfordistinguishingsarcoidosisfromsputumnegativetuberculosis.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2012;29(1):11-18.[4]ZhangY,ChenX,HuY,DuS,ShenL,HeY,ZhangY,ZhangX,LiH,YungRC.Preliminarycharacterizationsofaserumbiomarkerforsarcoidosisbycomparativeproteomicapproachwithtandem-massspectrometryinethnicHanChinesepatients.RespirRes.2013;14(1):18.[5]HoflandRW,ThijsenSF,BouwmanJ,vanderWelM,BossinkAW.SarcoidosisandPurifiedProteinDerivativereactivity.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2014;31(2):142-8.[6]趙蘭，李秋紅，李惠萍.巢式PCR法在結核病與結節(jié)病鑒別中的應用.同濟大學學報（醫(yī)學版）.2006,2:14-16.[7]ZhouY,LiHP,LiQH,ZhengH,ZhangRX,ChenG,BaughmanRP.Differentiationofsarcoidosisfromtuberculosisusingreal-timePCRassayforthedetectionandquantificationofMycobacteriumtuberculosis.SarcoidosisVascDiffuseLungDis2008;25(2):93-99.[8]LiQH,ZhangY,?ZhaoMM,GuY,HuY,SuYL,ZhangF,ShenL,ZhouY,LiHP.SimultaneousamplificationandtestingmethodforMycobacteriumtuberculosisrRNAtodifferentiatesputum-negativetuberculosisfromsarcoidosis.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2019;316(3):L519-L524.[9]vanZyl-SmitRN,BinderA,MeldauR,MishraH,SemplePL,TheronG,PeterJ,WhitelawA,SharmaSK,WarrenR,BatemanED,DhedaK.ComparisonofquantitativetechniquesincludingXpertMTB／RIFtoevaluatemycobacterialburden.PLoSOne.2011;6(12):e28815.[10]MalbrunyB，LeMarrecG,CourageuxK，LeclercqR,CattoirV.RapidandefficientdetectionofMycobacteriumtuberculosisinrespiratoryandnon-respiratorysamples．IntJTubercLungDis.2011;15(4):553-5.[11]IoannidisP,PapaventsisD,KarabelaS,NikolaouS,PanagiM,RaftopoulouE,KonstantinidouE,MarinouI,KanavakiS.CepheidG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