神經(jīng)病學(xué)中心

本文來源：干細胞者說https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4Njg0NjYwMw==&mid=2651811952&idx=1&sn=df5e70f240b57f6951516f9c2357a573&chksm=8439ad94b34e2482043baf5fa9adadc10a5463d1e58ad5c3217d0ca3e4ae57f604823d6890aa&mpshare=1&scene=1&srcid=0707UCsb28aTEFcz237Qo3Mx&sharer_sharetime=1594255608386&sharer_shareid=77d66f5dd1259d59244b1e2511c8012f&key=554c8ada752bb34a7aa96f3346285f97012e6e03d7367c5bd864011ac4095f6d1dbe6dd889ce9ddce8efeb9b9330e0cd2dfc2e2917a3edf43c300afce1bab2d86afe33303cbc566bf96973a77067eeab&ascene=1&uin=MTE3ODkyNzU4MA%3D%3D&devicetype=Windows+7+x64&version=6209007b&lang=zh_CN&exportkey=AegF7SamM63vdVriCGzrgFw%3D&pass_ticket=%2FI1K%2F9T8YOuPipFHha1REHkkxqVV11pcfDm8CmrYbiqTNEe2Sckirs4VFECPlQi0北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心徐俊2020年7月6日，九芝堂美科與北京天壇醫(yī)院正式簽署臨床試驗合作協(xié)議，標志著中國首個進口干細胞新藥臨床試驗即將啟動，適應(yīng)癥為“缺血性卒中”。該試驗為一個評估缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細胞(it-hMSC)治療缺血性腦卒中后遺癥的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗，主要研究者為天壇醫(yī)院常務(wù)副院長、國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任、國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任王擁軍教授。試驗中，受試者將接受單次注射it-hMSC，評估it-hMSC對缺血性腦卒中患者的安全性和耐受性。受試人群主要為臨床診斷為缺血性腦卒中超過6個月，需要他人協(xié)助才能行走，或不能獨立完成一般日常生活活動的患者。1干細胞為腦卒中治療帶來新希望腦卒中全球致死率排名前2，是我國居民死亡的首要病因缺血性腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高等特點。最新全球疾病負擔研究（Global Burdenof Disease Study，GBD）顯示，我國總體卒中終生發(fā)病風險為39.9％，位居全球首位，這意味著中國人一生中每５個人約有２個人會罹患卒中。目前腦卒中的治療辦法主要集中在急性期，一旦超過六個月，康復(fù)效果就會明顯下降或停止，到了后遺癥期，除了物理治療，幾乎沒有藥物手段可以幫助患者恢復(fù)，給患者帶來終身痛苦，給家庭和社會帶來沉重負擔。作為腦卒中的特殊治療手段，干細胞顯示出良好治療效果。雖然全球上市的干細胞藥物已達16種，但是治療缺血性腦卒中的干細胞藥物還是零。此次干細胞治療缺血性腦卒中I/IIa期臨床試驗是在美國順利完成并取得良好結(jié)果的基礎(chǔ)上，進一步深入探索 it-hMSC 對缺血性腦卒中的治療作用，同時揭開中國干細胞治療腦卒中的新篇章，期望為飽受腦卒中困擾的廣大患者帶來更多希望。2缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細胞本次臨床試驗所用缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細胞(it-hMSC)產(chǎn)品是美國Stemedica生產(chǎn)的骨髓間充質(zhì)干細胞，是從健康年輕成人捐獻者的骨髓中提取的干細胞經(jīng)體外擴增后制備成干細胞藥物。全程在模擬人體真實生理環(huán)境——低氧條件下培養(yǎng)，細胞性能優(yōu)于常氧條件。該干細胞產(chǎn)品增殖能力強，可減少缺氧對組織的損傷，減少細胞凋亡并抑制炎癥，另外這種細胞對缺血組織的耐受能力強，可促進缺血性紋狀體中的神經(jīng)前體細胞向神經(jīng)元分化，可持續(xù)招募增殖細胞并改善神經(jīng)血管重構(gòu)，治療缺血性卒中前景廣闊。此前，干細胞產(chǎn)品已有非常好的臨床基礎(chǔ)。一）在美國2018年，該產(chǎn)品在美國完成了使用人骨髓間充質(zhì)干細胞治療缺血性卒中的I/IIa期臨床試驗，結(jié)果顯示，it-hMSC治療安全性良好，經(jīng)it-hMSC治療的患者在精神狀態(tài)、抑郁程度、生活自理能力等均取得顯著性改善，初步證明了干細胞治療的有效性。試驗結(jié)果于2019年9月在國際卒中領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊《Stroke》發(fā)表。二）在中國2019年，九芝堂美科使用該產(chǎn)品進行的“人骨髓間充質(zhì)干細胞治療急性腦卒中的臨床前研究”獲得北京市科技重大專項資助。2020年2月19日，九芝堂美科使用該產(chǎn)品向CDE申報的干細胞新藥臨床試驗申請（即IND）獲得默示許可。在美科IND之前，獲批的前5項IND使用干細胞均為國產(chǎn)，細胞來源包括臍帶、脂肪等，涉及的適應(yīng)癥有膝骨關(guān)節(jié)炎，糖尿病足潰瘍，移植物抗宿主病等。以藥物申報的方式，開展干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)大適應(yīng)癥的臨床試驗，在國內(nèi)尚屬首次。3全球干細胞治療卒中臨床試驗進展作為卒中的特殊治療手段，干細胞顯示出來的良好治療效果，給腦血管領(lǐng)域?qū)＜议_辟了新的治療途徑。截止2020年7月，在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的干細胞治療腦卒中（包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中）的臨床研究項目有89項，其中以臨床Ⅰ期和Ⅱ期為主，所應(yīng)用的細胞類型主要是神經(jīng)干細胞，臍帶間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞，脂肪干細胞、造血干細胞等。在國內(nèi)，研究者主要使用神經(jīng)干細胞和間充質(zhì)干細胞對腦卒中患者進行臨床治療研究，取得了一定的進展。在國內(nèi)，解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心（原陸軍總醫(yī)院）徐如祥教授團隊開展《神經(jīng)干細胞腦內(nèi)移植治療缺血性腦卒中致癱的II期臨床研究》。北京協(xié)和醫(yī)院王任直教授團隊開展《神經(jīng)干細胞腦內(nèi)精準移植治療腦卒中的臨床研究》。2020年2月，針對缺血性腦卒中的一款干細胞新藥申請獲得臨床試驗?zāi)驹S可（受理號JXSL1900126），藥品名稱為“缺血耐受人同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞”。需要注意的是，國內(nèi)干細胞產(chǎn)品IND啟動，只是表明藥監(jiān)局允許藥品申報企業(yè)在合作醫(yī)院招募臨床志愿者開展臨床試驗，可以申請入組參與治療。但同干細胞臨床研究備案項目一樣，均不得向參與研究的病人收取費用。中國的干細胞藥品化在跌跌撞撞中前行。在我國，實施干細胞管理新政（類“雙軌制”）后，已經(jīng)有8項干細胞藥物臨床試驗獲批。在政策逐漸明朗以及產(chǎn)業(yè)發(fā)展新風向標的指導(dǎo)下，我國干細胞臨床轉(zhuǎn)化也必將迎來更大的發(fā)展。干細胞治療缺血性卒中臨床試驗，祝一切順利！參考資料來源：[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心[2]https://www.clinicaltrials.gov/[3]九芝堂美科公眾號具體咨詢：010-646547914000918989

疼痛是帕金森病中最常見的非運動癥狀之一，有較高的致殘性，但其治療方法有限，相關(guān)的研究證據(jù)仍然不足。根據(jù)最新的國際帕金森病和運動障礙協(xié)會循證醫(yī)學(xué)委員會對帕金森病非運動癥狀治療的建議，只有兩項研究能夠提供I級證據(jù)用于帕金森病疼痛治療。PD合并“疼痛”病因復(fù)雜帕金森病合并的“疼痛”之所以難治，與復(fù)雜的病因和尚不完全明確的發(fā)病機制有關(guān)。大量的藥理學(xué)、電生理學(xué)、遺傳學(xué)和影像學(xué)研究表明，帕金森病患者的“疼痛”由痛覺通路的中心和外周功能障礙引起。另一方面，帕金森病患者的“疼痛”也可能與帕金森病本身無關(guān)，而是合并其他疾病的表現(xiàn)，例如頸椎病、周圍神經(jīng)病等。優(yōu)化多巴胺能藥物是關(guān)鍵多巴胺能療法的優(yōu)化始終是帕金森病疼痛管理的第一步，尤其是與癥狀波動相關(guān)的疼痛。臨床觀察表明，帕金森病患者經(jīng)常在關(guān)期出現(xiàn)疼痛，給予左旋多巴類藥物后可緩解疼痛。調(diào)整多巴胺能治療可顯著改善非運動癥狀的波動，包括疼痛癥狀可望改善。幾項研究探討了多巴胺能藥物在治療帕金森病疼痛中的作用：羅替高汀經(jīng)皮貼劑可能改善PD疼痛，其機制與改善運動和睡眠有關(guān)。新型B型單胺氧化酶沙芬酰胺可以減輕PD患者運動波動相關(guān)的疼痛。皮下注射阿撲嗎啡和空腸內(nèi)輸注左旋多巴凝膠可以改善PD疼痛。在臨床實踐中，除了上述藥物之外的其他常用多巴胺能藥物，也有助于緩解帕金森病相關(guān)的疼痛，特別是運動波動相關(guān)的疼痛：復(fù)方多巴復(fù)方多巴+恩他卡朋（達靈復(fù)）多巴胺受體激動劑（普拉克索等）B型單胺氧化酶抑制劑不要忽視非多巴胺能藥物非多巴胺能藥物在帕金森病合并“疼痛”的治療中也有重要作用。國外研究發(fā)現(xiàn)，阿片激動劑羥考酮和外周阿片拮抗劑納洛酮的復(fù)合制劑Targinact對治療帕金森病慢性疼痛有效。羥考酮是半合成阿片類藥物，作為強效鎮(zhèn)痛藥在臨床上應(yīng)用已有幾十年的歷史。近幾年，因服用含羥考酮成分藥品成癮者不斷出現(xiàn)，該類藥物的用藥安全問題逐漸受到重視。國家有關(guān)部門將含羥考酮復(fù)方制劑等品種列入精神藥品管理。曲馬多、可待因和嗎啡等其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物，尚無研究表明可以有效治療帕金森病疼痛，而且有神經(jīng)精神和胃腸道方面的副作用。度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，有抗抑郁和中樞鎮(zhèn)痛作用。該藥已在帕金森病的疼痛管理中得到評估，初步結(jié)果是有效的。常用于神經(jīng)性疼痛的其他藥物，如普瑞巴林和加巴噴丁，沒有證據(jù)表明可有效治療帕金森病疼痛。肉毒桿菌毒素(BTX)注射，可能對局部疼痛有效。一項回顧性研究表明，BTX治療帕金森病疼痛是安全有效的，進一步的研究提示可以考慮用于治療與肌張力障礙相關(guān)的疼痛。神經(jīng)調(diào)控對PD合并“疼痛”療效顯著對于帕金森病合并的中重度疼痛，單純用藥物治療可能難以獲得滿意療效，或者因為藥物副作用不能持續(xù)服藥。這時可考慮應(yīng)用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。多項研究表明丘腦底核的腦深部腦刺激(DBS)對帕金森病疼痛可產(chǎn)生持續(xù)療效。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)作為一種非侵入性的腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可能對帕金森病疼痛有效。經(jīng)顱磁刺激可調(diào)節(jié)參與疼痛相關(guān)信號處理的大腦區(qū)域。無論是微創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)DBS，還是無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)rTMS，對帕金森病合并中重度疼痛治療都是有效、合理的選擇?？祻?fù)療法安全性好在藥物和神經(jīng)調(diào)控技術(shù)之外，康復(fù)療法對于帕金森病合并“疼痛”的治療也有重要作用。物理治療可減輕疼痛，對帕金森病疼痛也有緩解作用。針灸和按摩療法可能部分緩解帕金森病疼痛。一些研究表明，體育鍛煉可能調(diào)節(jié)帕金森患者的疼痛體驗?？祻?fù)療法的優(yōu)勢是安全性好，潛在的副作用小于藥物和手術(shù)方法

異動癥是帕金森病治療中的難題。帕金森病是運動減少性疾病，隨著疾病進展和長期的復(fù)方多巴治療，可能出現(xiàn)難以控制的不自主異常運動。PD異動癥為何難治？發(fā)生異動癥的帕友，往往合并有運動波動、劑末現(xiàn)象，因此在治療異動的同時，還要兼顧運動波動。前者需要適當減少左旋多巴劑量，后者需要增加左旋多巴劑量，其間的矛盾難以彌合。異動癥的治療有下列選項，有時需聯(lián)合多種措施。PD異動癥的首選藥物在國際和中國帕金森病治療指南中，金剛烷胺都是異動癥治療的首選藥物和基礎(chǔ)選項。改善異動癥的非多巴胺能靶點已被研究多年。目前最有效的靶點是谷氨酸- N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，金剛烷胺是該受體抑制劑。MDS綜述認為金剛烷胺治療異動有效，推薦臨床應(yīng)用。金剛烷胺的長效制劑治療異動癥顯示出良好療效。藥物難治性異動癥的首選療法帕金森病異動癥之所以難治在于金剛烷胺雖然有效，但療效常不能持續(xù)。對于藥物難治性異動癥，應(yīng)考慮外科手術(shù)治療。外科手術(shù)治療異動癥的方法包括：雙側(cè)STN-DBS、雙側(cè)GPi-DBS、單側(cè)蒼白球損毀術(shù)等，均能有效治療異動癥。蒼白球損毀術(shù)只適合治療單側(cè)異動，而中晚期帕金森病的異動癥多為雙側(cè)。因此對于雙側(cè)異動的外科治療只能選擇雙側(cè)腦深部電刺激術(shù)。雙側(cè)STN-DBS手術(shù)能夠減少口服左旋多巴劑量，也可改善異動癥。GPi-DBS由于其直接神經(jīng)調(diào)控作用可改善異動癥，但左旋多巴日劑量一般不能減少。有研究提示GPi-DBS對異動癥的療效可能優(yōu)于STN-DBS。總體而言，對于嚴重的異動癥，腦起搏器療效顯著優(yōu)于藥物治療。非典型抗精神病藥物治療異動癥對于金剛烷胺不能控制的異動癥患者，如果由于各種原因不能植入腦起搏器的患者，可以考慮應(yīng)用氯氮平治療。氯氮平屬于非典型抗精神病藥物。MDS綜述認為氯氮平治療異動癥是有效的，但該藥物副作用較多，存在血液系統(tǒng)的安全問題（可能出現(xiàn)粒細胞缺乏癥），需要進行血細胞計數(shù)監(jiān)測。治療異動癥的新型藥物國外有一系列新型藥物療法可用于治療異動癥，包括下列：左旋多巴-卡比多巴凝膠輸注唑尼沙坦左乙拉西坦左旋多巴-卡比多巴腸溶凝膠（LCIG）輸注系統(tǒng)屬于“裝置輔助療法”。LCIG治療進展期帕金森病的療效明顯優(yōu)于口服藥物，可改善進展期PD“關(guān)”期并延長"開"期，同時能治療異動癥。唑尼沙胺（Zonisamide）原屬于抗癲癇藥物。日本醫(yī)生在一次治療出現(xiàn)癲癇癥狀的帕金森病患者時，發(fā)現(xiàn)該藥不僅能控制癲癇，而且可以顯著改善帕金森的癥狀。有研究提示該藥可治療異動癥，但尚待深入研究。左乙拉西坦也是一種抗癲癇藥物。至今為止兩項RCT試驗獲得了相互矛盾的結(jié)果。1項研究表明該藥對異動癥有效；另一項高質(zhì)量研究得到了陰性結(jié)果。MDS綜述認為該藥治療異動癥的“證據(jù)不足”，建議繼續(xù)研究。