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臨床指南多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識

臨床指南多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組 多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是婦科內(nèi)分泌臨床常見的疾病,在我國有著龐大的患者群。PCOS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性,不但嚴(yán)重影響患者的生殖功能,而且雌激素依賴性腫瘤如子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率增加,相關(guān)的代謝失調(diào)包括高雄激素血癥、胰島素抵抗、糖代謝異常、脂代謝異常、心血管疾病危險(xiǎn)也增加。PCOS至今病因尚不明確,診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,治療藥物的使用方案混亂,對遠(yuǎn)期并發(fā)癥也缺乏合理的防治措施,因此,制定診治規(guī)范迫在眉睫。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組于2006年11月18日在重慶召開了婦科內(nèi)分泌學(xué)專家擴(kuò)大會(huì)議,會(huì)議經(jīng)過熱烈的討論,初步達(dá)成了目前中國的PCOS診斷、治療專家共識,經(jīng)過1年多40余場關(guān)于PCOS診斷、治療專家共識的全國巡講,廣泛征求各界意見,2007年11月24日中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組在海南三亞召開了PCOS診斷和治療專家共識臨床問題解答專家會(huì),最終出臺了適合目前中國情況的PCOS診斷和治療專家共識。一、PCOS概述 PCOS占生育年齡婦女的5%~10%(中國尚無確切患病率報(bào)道),占無排卵性不孕癥患者的30%~60%。目前,我國尚缺少全國性、大樣本、多中心的研究結(jié)果。PCOS的確切病因尚不清楚,有研究認(rèn)為,其可能是由于某些遺傳基因與環(huán)境因素相互作用引起的。1.遺傳因素:PCOS有家族聚集現(xiàn)象,被推測為一種多基因病,目前的候選基因研究涉及胰島素作用相關(guān)基因、高雄激素相關(guān)基因和慢性炎癥因子等。2.環(huán)境因素:宮內(nèi)高雄激素、抗癲癇藥物、地域、營養(yǎng)和生活方式等,可能是PCOS的危險(xiǎn)因素、易患因素或高危因素,尚需進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查后,完善環(huán)境與PCOS關(guān)系的認(rèn)識。二、PCOS的診斷 在現(xiàn)階段推薦2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的專家會(huì)議推薦的標(biāo)準(zhǔn),在中國使用,待中國國內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查和相關(guān)研究有了初步結(jié)果之后,再斟酌是否對此診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修正。1.PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)稀發(fā)排卵或無排卵;(2)高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;(3)卵巢多囊性改變:一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2~9 mm的卵泡≥12個(gè),和(或)卵巢體積≥10 ml;(4)上述3條中符合2條,并排除其他致雄激素水平升高的病因:先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興綜合征、分泌雄激素的腫瘤等,以及其他引起排卵障礙的疾病如:高泌乳素血癥,卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng),以及甲狀腺功能異常。2.標(biāo)準(zhǔn)的判斷:(1)稀發(fā)排卵或無排卵:①判斷標(biāo)準(zhǔn):初潮2~3年不能建立規(guī)律月經(jīng);閉經(jīng)(停經(jīng)時(shí)間超過3個(gè)以往月經(jīng)周期或≥6個(gè)月);月經(jīng)稀發(fā),即周期≥35 d及每年≥3個(gè)月不排卵者(WHO Ⅱ類無排卵);②月經(jīng)規(guī)律并不能作為判斷有排卵的證據(jù);③基礎(chǔ)體溫(BBT)、B超監(jiān)測排卵、月經(jīng)后半期孕酮測定等方法有助于判斷是否有排卵;(2)雄激素水平升高的臨床表現(xiàn):痤瘡(復(fù)發(fā)性痤瘡,常位于額、雙頰、鼻及下頜等部位)、多毛(上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現(xiàn)粗硬毛發(fā))。(3)雄激素水平升高的生化指標(biāo):總睪酮、游離睪酮指數(shù)或游離睪酮高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值;(4)多囊卵巢(PCO)診斷標(biāo)準(zhǔn):一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2~9 mm的卵泡≥12個(gè),和(或)卵巢體積≥10 ml。3.PCOS診斷的排除標(biāo)準(zhǔn):排除標(biāo)準(zhǔn)是診斷PCOS的必須條件,如泌乳素水平升高明顯,應(yīng)排除垂體瘤,20%~35%PCOS的患者可伴有泌乳素輕度升高;如存在稀發(fā)排卵或無排卵,應(yīng)測定卵泡刺激素(FSH)和雌二醇水平,排除卵巢早衰和中樞性閉經(jīng)等;測定甲狀腺功能,以排除由于甲狀腺功能低下所致的月經(jīng)稀發(fā);如高雄激素血癥或明顯的高雄激素臨床表現(xiàn),應(yīng)排除非典型性腎上腺皮質(zhì)增生(NCAH)、柯興綜合征、分泌雄激素的卵巢腫瘤等。4.青春期PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn):由于難以鑒別生理狀態(tài)與PCOS狀態(tài)的區(qū)別,且尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù),目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。三、PCOS的合并癥 PCOS常伴有肥胖、代謝綜合征和胰島素抵抗。四、PCOS的治療 PCOS患者無論是否有生育要求,首先均應(yīng)進(jìn)行生活方式調(diào)整,戒煙、戒酒。肥胖患者通過低熱量飲食和耗能鍛煉,降低全部體重的5%或更多,就能改變或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀并有利于不孕的治療。減輕體重至正常范圍,可以改善胰島素抵抗,阻止PCOS長期發(fā)展的不良后果,如糖尿病、高血壓、高血脂和心血管疾病等代謝綜合征。(一)調(diào)整月經(jīng)周期 PCOS患者的月經(jīng)不規(guī)律可以表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、量少或閉經(jīng),還有一些出血是不可預(yù)測的,調(diào)整月經(jīng)周期,可以保護(hù)子宮內(nèi)膜,減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。1.口服避孕藥:可選擇各種短效口服避孕藥,其中孕激素,可使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)換,從而減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。常規(guī)用法是在自然月經(jīng)或撤退出血的第1~5天服用,每日1片,連續(xù)服用21日。停藥約5 d開始撤退性出血,撤退出血第5天重新開始用藥?;蛲K? d后重復(fù)啟用。至少3~6個(gè)月,可重復(fù)使用。口服避孕藥可糾正高雄激素血癥,改善雄激素水平升高的臨床表現(xiàn);同時(shí)可有效避孕,周期性撤退性出血還可改善宮內(nèi)膜狀態(tài),預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。但需特別注意的是:PCOS患者是特殊人群,常常存在糖、脂代謝紊亂,用藥期間應(yīng)監(jiān)測血糖、血脂變化;另外對于青春期女孩性應(yīng)用口服避孕藥前應(yīng)進(jìn)行充分的知情同意;服藥前需排除口服避孕藥的禁忌證。2.孕激素:對無明顯雄激素水平升高的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn),且無明顯胰島素抵抗的無排卵患者,可單獨(dú)采用定期孕激素治療,以周期性撤退性出血改善宮內(nèi)膜狀態(tài)。常用的孕激素有安宮黃體酮(medroxyprogesterone ,MPA)、微粉化孕酮(micronized progesterone,其他名稱:琪寧)、地屈孕酮(其他名稱:達(dá)芙通)、黃體酮等。常規(guī)用法是在月經(jīng)周期后半期MPA 6 mg/d,或琪寧200 mg/d,或地屈孕酮10~20 mg/d,每月10 d,至少每兩個(gè)月撤退出血1次;撤退出血可以肌內(nèi)注射黃體酮5~7 d,如長期應(yīng)用仍需肌內(nèi)注射10 d以上才能保護(hù)子宮內(nèi)膜。使用孕激素的優(yōu)點(diǎn)是(1)調(diào)整月經(jīng)周期,保護(hù)子宮內(nèi)膜,預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生;(2)可能通過減慢黃體生成素(LH)脈沖分泌頻率,在一定程度上降低雄激素水平;(3)適用于無嚴(yán)重高雄激素血癥和代謝紊亂的患者。(二)高雄激素血癥的治療 各種短效口服避孕藥均可用于高雄激素血癥的治療,以復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮(其他名稱:達(dá)英-35)為首選;其可通過抑制下丘腦-垂體LH分泌,而抑制卵泡膜細(xì)胞高水平雄激素生成。通常痤瘡需治療3個(gè)月,多毛需治療6個(gè)月,但停藥后雄激素水平升高的癥狀將恢復(fù)。(三)胰島素抵抗的治療 二甲雙胍適用于治療肥胖或有胰島素抵抗的患者;二甲雙胍通過增強(qiáng)周圍組織對葡萄糖的攝入、抑制肝糖原產(chǎn)生并在受體后水平增強(qiáng)胰島素敏感性、減少餐后胰島素分泌,改善胰島素抵抗,預(yù)防代謝綜合征的發(fā)生。常規(guī)用法是:500 mg,每日2~3次,治療時(shí)每3~6個(gè)月復(fù)診,了解月經(jīng)和排卵恢復(fù)情況,有無不良反應(yīng),復(fù)查血清胰島素。如果月經(jīng)不恢復(fù),仍須加用孕激素調(diào)經(jīng)。二甲雙胍為B類藥,藥品說明上并未將妊娠后婦女列為適應(yīng)人群,妊娠后是否繼續(xù)應(yīng)用,需根據(jù)患者具體情況和內(nèi)分泌科醫(yī)生建議慎重決定。二甲雙胍的副作用最常見的是胃腸道反應(yīng),如腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉,這些癥狀為劑量依賴性,2~3周逐漸加至足量及餐中服用藥物可減少副作用。嚴(yán)重的副作用是可能發(fā)生腎功能損害和乳酸性酸中毒。須定期復(fù)查腎功能。(四)促排卵治療 為促使無排卵的患者達(dá)到排卵及獲得正常妊娠,常需進(jìn)行促排卵治療。1.一線促排卵治療:(1)枸櫞酸氯米芬(clomiphene citrate, CC):從自然月經(jīng)或撤退(黃體酮20 mg,每日1次,肌內(nèi)注射 3 d)出血的第5天開始,50 mg/d,共5 d,如無排卵則每周期增加50 mg/d直至150 mg/d。有滿意排卵者不必增加劑量,如卵泡期長或黃體期短說明劑量可能低,可適當(dāng)增加劑量;療效判斷可測試和記錄BBT,但為防止過多卵泡生長或觀察確切療效也可采用經(jīng)陰道或直腸B超監(jiān)測卵泡發(fā)育。枸櫞酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用,可影響宮頸黏液,精子不宜生存與穿透;還可影響輸卵管蠕動(dòng)及子宮內(nèi)膜發(fā)育,不利于胚胎著床,可于近排卵期適量加用戊酸雌二醇等天然雌激素;另外枸櫞酸氯米芬還可引起血管舒縮性潮熱、腹部膨脹或不適、胸部疼痛、惡心和嘔吐、頭痛和視覺癥狀,偶有患者不能耐受此藥。2.二線促排卵治療:(1)促性腺激素:常用的促性腺激素為人絕經(jīng)期促性腺激素(hMG)、高純度FSH(HP-FSH)和基因重組FSH(r-FSH)。適用于耐枸櫞酸氯米芬的無排卵不孕患者(已除外其他不孕原因);具備盆腔超聲及雌激素監(jiān)測的技術(shù)條件,并具有治療卵巢過度刺激綜合征(OHSS)和減胎技術(shù)的醫(yī)院;禁忌證包括:血FSH水平升高,提示卵巢性無排卵;無監(jiān)測卵泡發(fā)育和排卵技術(shù)條件的醫(yī)院。用法:低劑量逐漸遞增的FSH方案和逐漸減少的方案。使用促性腺激素的并發(fā)癥有:多胎妊娠、OHSS。故在使用促性腺激素的過程中,需要反復(fù)超聲和雌激素監(jiān)測。文獻(xiàn)報(bào)道,直徑>16mm卵泡4個(gè)或4個(gè)以上時(shí),發(fā)生多胎妊娠和OHSS的可能性極大提高,應(yīng)取消該周期。(2)腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)(laparoscopic ovarian drilling,LOD):主要用于枸櫞酸氯米芬抵抗、因其他疾病需腹腔鏡檢查盆腔、隨診條件差,不能進(jìn)行促性腺激素治療監(jiān)測者,建議選擇體重指數(shù)(BMI)≤34 kg/m2,LH>10 U/L,游離睪酮水平高的患者作為治療對象。LOD的促排卵機(jī)制為,破壞產(chǎn)生雄激素的卵巢間質(zhì),間接調(diào)節(jié)垂體-卵巢軸,使血清LH及睪酮水平下降,增加妊娠機(jī)會(huì),并可能降低流產(chǎn)的危險(xiǎn)。LOD可能出現(xiàn)的問題有,治療無效、盆腔粘連、卵巢功能低下。(五)體外受精-胚胎移植1.適應(yīng)證:以上方法促排卵失敗的患者。2.機(jī)制:通過促性腺激素釋放激素降調(diào)節(jié)垂體,抑制內(nèi)源性FSH和LH分泌,降低高水平 LH 的不良作用,改進(jìn)卵巢對hMG或FSH的反應(yīng),3.可能出現(xiàn)的問題及解決方法:獲得的卵子數(shù)多、質(zhì)量不佳、成功率低、OHSS發(fā)生率高,解決方法是取卵受精后可不在本周期雌激素水平高時(shí)移植胚胎,冷凍保存后在下個(gè)自然周期移植,或行未成熟卵母細(xì)胞的體外成熟(in vitro maturation, IVM)。