血液科

移植物抗宿主病是異基因造血干細(xì)胞移植的常見并發(fā)癥，也是醫(yī)生最為關(guān)注的并發(fā)癥。異基因造血干細(xì)胞移植因?yàn)閷ⅰ皠e人的細(xì)胞”移植到了病人體內(nèi)，這些細(xì)胞會將病人的身體當(dāng)做“敵人”進(jìn)行免疫攻擊，從而不可避免會發(fā)生移植物抗宿主病(簡稱GVHD)。早期的異基因造血干細(xì)胞移植移植中，中重度急性移植物抗宿主病發(fā)生率高達(dá)70%1。隨著移植技術(shù)的改進(jìn)、抗排異藥物的豐富，異基因造血干細(xì)胞移植的急性移植物抗宿主病發(fā)生率已大幅降低，由于受供者條件和患者自身?xiàng)l件的影響，發(fā)生率從9%~50%不等2。因此，急性移植物抗宿主病依然是異基因造血干細(xì)胞移植中需要重點(diǎn)關(guān)注和管理的并發(fā)癥。急性移植物抗宿主病的預(yù)防重于治療一旦發(fā)生程度比較嚴(yán)重的急性移植物抗宿主病，不但會影響移植效果，而且有些病人治療起來也比較麻煩，可能需要使用多種免疫抑制藥物。這些藥物價格昂貴、不良反應(yīng)較多，尤其是容易導(dǎo)致多種嚴(yán)重感染的發(fā)生。因此，對于嚴(yán)重的急性移植物抗宿主病來說，預(yù)防遠(yuǎn)比治療重要。所幸的是，目前有多種抗排異藥物可以用來預(yù)防急性移植物抗宿主病，一般在異基因造血干細(xì)胞移植后，醫(yī)生會針對患者情況開具相應(yīng)的移植后抗排異處方。服用這些藥物時，為了更有效的預(yù)防急性移植物抗宿主病，要注意以下事項(xiàng)：① 要遵照醫(yī)囑按時、按量服用，切勿自行停藥或更改藥物劑量。② 遵照醫(yī)囑及時復(fù)診，監(jiān)測血常規(guī)、生化、藥物濃度以及時調(diào)整藥物種類及劑量。③ 服用抗排異藥物期間，注意有無急性移植物抗宿主病的癥狀，一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀或有不適，及時聯(lián)系醫(yī)生或就診，看是否需要調(diào)整藥物種類或劑量。發(fā)生急性移植物抗宿主病后，要按病情輕重程度區(qū)別對待雖然移植后服用多種抗排異藥物，但由于受到供者條件和患者自身?xiàng)l件的影響，有些患者即使服用抗排異藥物，也難以避免急性移植物抗宿主病的發(fā)生。如果不幸發(fā)生急性移植物抗宿主病，要按病情輕重程度區(qū)別對待。病情輕重程度主要根據(jù)皮膚、胃腸道和肝臟排異的影響程度分別積分，從而制定了急性GVHD的分度標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床最常采用改良Glucksberg標(biāo)準(zhǔn)IBMTR標(biāo)準(zhǔn)和MAGIC標(biāo)準(zhǔn)?！镙p度急性移植物抗宿主病一般不用治療輕度急性移植物抗宿主病只發(fā)生在皮膚，主要表現(xiàn)為皮疹或伴有輕度瘙癢或疼痛，病人很少有其他不適。輕度急性移植物抗宿主病不會影響移植效果，相反還對預(yù)防復(fù)發(fā)有好處。因此輕度的急性移植物抗宿主病一般不用治療3?！锶绻毙砸浦参锟顾拗鞑〕潭葒?yán)重，則需要積極治療如果患者除出現(xiàn)局限性的皮疹外，同時伴有胃腸道癥狀（如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）和/或肝臟癥狀（如黃疸），則屬于中重度急性移植物抗宿主病，如果不及時處理會嚴(yán)重影響移植效果，甚至危及病人生命3。治療急性移植物抗宿主病的首選藥物是糖皮質(zhì)激素，醫(yī)生會根據(jù)病人的病情和激素治療效果，來考慮是否采用其他一二線治療方案。此外，最新的中國異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識指出，間充質(zhì)干細(xì)胞、糞菌移植等也是GVHD的有效治療方法4。參考文獻(xiàn)1. Beatty PG, et al. N Engl J Med. 1985 Sep 26;313(13):765-71.2. 黃曉軍. 實(shí)用造血干細(xì)胞移植. 人民衛(wèi)生出版社. 2018年5月第1版第3次印刷, 第246頁3. 黃曉軍. 實(shí)用造血干細(xì)胞移植. 人民衛(wèi)生出版社. 2018年5月第1版第3次印刷, 第269-270頁4. 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中華血液學(xué)雜志. 2020;41(7):529-536.轉(zhuǎn)自微信公眾號：暖流知識庫

預(yù)處理是造血干細(xì)胞移植的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是在造血干細(xì)胞移植之前，病人要接受一個放療和（或）化療及免疫抑制劑治療的過程。 預(yù)處理的目的包括3個方面1： ① 為移植的造血干細(xì)胞準(zhǔn)備必要的植入“空間”。如果把造血干細(xì)胞比作種子，那患者骨髓中造血干細(xì)胞植入的“空間”就像土壤。預(yù)處理前，病人骨髓中這些“空間”被病態(tài)的干細(xì)胞占據(jù)，就像土壤上長滿雜草。經(jīng)過預(yù)處理，可以殺滅“空間”中的病態(tài)干細(xì)胞，就像除去土壤上的雜草，從而為供體干細(xì)胞的植入準(zhǔn)備“空間”。② 抑制病人體內(nèi)的免疫細(xì)胞，使植入的干細(xì)胞不被排斥，容易植活。之前已經(jīng)介紹過，病人體內(nèi)的免疫細(xì)胞會把植入的供體造血干細(xì)胞當(dāng)做“入侵者”進(jìn)行排查攻擊，不進(jìn)行預(yù)處理造血干細(xì)胞無法植活。通過預(yù)處理，可以抑制病人體內(nèi)的免疫細(xì)胞，使植入的供體干細(xì)胞免遭攻擊，從而減少移植排斥，增加造血干細(xì)胞植活幾率。③ 盡可能清除病人體內(nèi)殘留的病態(tài)細(xì)胞，降低移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險。病人在移植前即使完全緩解，體內(nèi)仍有相當(dāng)數(shù)量的殘存腫瘤/白血病細(xì)胞，如果不進(jìn)一步采取積極措施加以殺滅，將成為移植后疾病復(fù)發(fā)的禍根。 預(yù)處理有清髓、非清髓和減低強(qiáng)度清髓3種方案1： ① 清髓性方案：使用大劑量放療和（或）化療藥物，最大程度的殺滅腫瘤/白血病細(xì)胞，也就是盡最大可能“除草”，為供體干細(xì)胞植入提供“空間”。其優(yōu)點(diǎn)是可以快速完全植入（即供體干細(xì)胞快速完全占領(lǐng)病人骨髓“空間”）、疾病復(fù)發(fā)率低；缺點(diǎn)是毒性大，對于年老體弱者往往不能耐受，常出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。② 非清髓性方案：基本上不使用放療或化療藥物來殺滅腫瘤/白血病細(xì)胞，也就是不進(jìn)行“除草”，而只是使用低毒性的藥物進(jìn)行免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)，來幫助供體干細(xì)胞的成功植入。其優(yōu)點(diǎn)是毒性低、副作用少，年老體弱者也可以耐受；缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)風(fēng)險高。③ 減低強(qiáng)度方案：使用放療和（或）化療藥物，但藥物劑量介于清髓和非清髓性方案之間，也就是進(jìn)行部分“除草”。減低強(qiáng)度方案一方面降低了治療毒性，提高了病人對預(yù)處理的耐受性；另一方面有利于降低復(fù)發(fā)。選擇何種預(yù)處理方案受病人年齡、身體狀況、疾病類型和具體移植方法等多種因素的影響，每種預(yù)處理方案中又可以使用不同的治療和藥物組合，病人在決定移植時，醫(yī)生會根據(jù)病人的具體情況選擇，并向病人詳細(xì)介紹。非清髓方案不除去土壤上的雜草，干細(xì)胞是怎么植入的？如果使用放/化療清髓以除去土壤上的雜草，干細(xì)胞可以“快速完全植入”。如果不清髓僅使用免疫抑制劑，也可以成功植入，只不過植入過程不是快速完全植入，而是“緩慢完全植入”，也就是健康干細(xì)胞先在雜草叢生的土壤上植入，然后慢慢將雜草擠走，最后取而代之，這一過程是通過復(fù)雜的免疫機(jī)制來實(shí)現(xiàn)的。 預(yù)處理期間會有一些不良反應(yīng)，做好心理準(zhǔn)備但不必緊張2 預(yù)處理期間病人常常會感到惡心、甚至出現(xiàn)嘔吐，醫(yī)師會提前應(yīng)用止吐藥預(yù)防，病人也可以做深呼吸進(jìn)行調(diào)整減少嘔吐次數(shù)。另外，還可能出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹瀉、皮膚紅疹、小便疼痛、次數(shù)增多等癥狀，醫(yī)生也會采用相應(yīng)的預(yù)防和治療措施。個別患者可能會對某些藥物過敏，出現(xiàn)頭暈、心慌、低血壓等緊急情況，醫(yī)生和護(hù)士會隨時關(guān)注病人情況，作出及時處理，請不要緊張。參考文獻(xiàn)1.黃曉軍. 實(shí)用造血干細(xì)胞移植. 人民衛(wèi)生出版社. 2018年5月第1版第3次印刷，第97-100頁2.黃曉軍. 造血干細(xì)胞移植問與答. 人民衛(wèi)生出版社. 2020年3月第1版, 第55-56頁轉(zhuǎn)自微信公眾號：暖流知識庫

當(dāng)病人決定做異基因造血干細(xì)胞移植時，供者選擇就成為頭等大事。選擇供者要做HLA配型，以前要求HLA配型全部相合才能進(jìn)行移植，而親屬間HLA全部相合的幾率非常低，只有兄弟姐妹才有25%全部相合的可能性，如果沒有兄弟姐妹就很難在親屬中找到供者。隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，目前HLA配型只要有半數(shù)相合（單倍型相合）就可以進(jìn)行移植，這樣，包括父母子女、兄弟姐妹、叔侄舅甥、姑表堂親在內(nèi)的眾多親屬，都有可能成為供者。這也帶來一個問題，就是這么多家人親屬，誰是最合適的供者？HLA配型全相合的兄弟姐妹是首選供者1使用單倍型供者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的療效，與使用HLA配型全相合的兄弟姐妹作為供者的療效一致。但除了考慮療效以外，使用單倍型供者移植存在一些弊端，例如，單倍型供者移植后免疫功能恢復(fù)正常的時間較長，移植后感染發(fā)生率較高，因此，目前國內(nèi)外學(xué)者仍普遍贊同HLA配型全相合的兄弟姐妹作為首選供者。無HLA配型全相合的兄弟姐妹時，首選年輕、男性、父系供者1兄弟姐妹中沒有HLA配型全相合的供者時，就要考慮選擇HLA配型至少半數(shù)相合的單倍型供者進(jìn)行移植，這時，父母子女、兄弟姐妹、叔侄舅甥、姑表堂親都有可能成為供者。眾多親屬中誰是最佳供者？從親屬中選擇單倍型供者，主要從供者年齡、性別、是父系還是母系親屬幾個維度來考量。研究顯示，年輕供者提供造血干細(xì)胞的移植療效好于年齡大的供者；男性供者提供造血干細(xì)胞的移植療效好于女性供者；父親提供造血干細(xì)胞的移植療效好于母親。因此，臨床上多選擇年輕、男性和父系供者以改善移植預(yù)后。對病人來說，選擇哪個供者最合適需要聽從醫(yī)生建議1,2造血干細(xì)胞移植時選擇供者除了遵循上述原則外，還要考慮供受者血型、病人體內(nèi)是否存在供者特異性的抗體等多種因素。因此，對病人來說，選擇哪個供者要聽從醫(yī)生的建議，醫(yī)生會充分權(quán)衡利弊，為病人作出最合適的選擇。參考文獻(xiàn)1.常英軍. 中華血液病雜志. 2016;37(8):643-649.2.黃曉軍. 造血干細(xì)胞移植問與答. 人民衛(wèi)生出版社. 2020年3月第1版, 第19-20頁轉(zhuǎn)自微信公眾號：暖流知識庫