內(nèi)分泌科

來源：實(shí)用婦產(chǎn)科雜志 作者~王攏攏，通訊作者~楊銳，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 由于哺乳期的特殊性，哺乳期婦女發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥時(shí)，抗甲狀腺藥物的選擇一直受到廣泛的關(guān)注。適當(dāng)使用抗甲狀腺藥物來控制哺乳期母親的甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)對(duì)母親和嬰兒十分重要。但在臨床實(shí)踐中，一些陳舊的觀念和不統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，一直困擾著臨床醫(yī)師。為更加規(guī)范地選擇哺乳期抗甲狀腺藥物，本文結(jié)合近年來循證醫(yī)學(xué)的成果，綜述哺乳期抗甲狀腺藥物的種類、藥物的有效性、安全性、種類、劑量選擇及給藥時(shí)機(jī)，為臨床醫(yī)師選擇藥物提供科學(xué)、規(guī)范的用藥參考。 1抗甲狀腺藥物的藥理學(xué)特性 目前常用的抗甲狀腺藥物包括丙硫氧嘧啶(PTU)、甲巰咪唑(MMI)、卡比馬唑(CMZ)［1］，均屬于硫脲類，可抑制甲狀腺激素的合成，但是對(duì)于已經(jīng)合成的甲狀腺激素?zé)o影響。主要通過抑制過氧化物酶，使?jié)饧郊谞钕賰?nèi)的碘離子(I－)不能氧化成活性碘，阻止酪氨酸的碘化以及碘化酪氨酸的縮合，從而抑制了甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)的合成。本類藥物對(duì)碘的攝取、T4和T3的釋放無影響，也不能直接對(duì)抗甲狀腺激素。因此只有等已經(jīng)合成的激素被消除到一定程度后才能生效。一般用藥后需2～3周癥狀開始減輕。同時(shí)此類藥物有輕度的免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的合成，使血液循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白的合成下降。這個(gè)特點(diǎn)對(duì)于哺乳期甲亢的母親正好適用，因?yàn)榧卓耗赣H在妊娠期有一定的免疫抑制，在產(chǎn)后即被解除。 PTU口服迅速吸收，血藥濃度在1小時(shí)達(dá)高峰，主要在肝臟代謝，半衰期為1～2小時(shí)，因此，一般需要分次服用。MMI血漿半衰期為4～6小時(shí)，因此，在非妊娠狀態(tài)，MMI在劑量較低時(shí)，可以一次服用，提高用藥依從性，但每天1次頓服給藥的方式，不推薦用于哺乳期婦女。PTU大約80%～90%與血漿白蛋白結(jié)合，而MMI和血漿蛋白幾乎不結(jié)合，且MMI脂溶性更強(qiáng)。除此之外，PTU在血清中比在乳汁中更容易電離。綜合上述兩種藥物的特點(diǎn):即MMI有更長(zhǎng)的半衰期，更弱的血漿蛋白結(jié)合率，更強(qiáng)的脂溶性，這些特點(diǎn)決定了MMI更容易從血清中進(jìn)入乳汁中，從而更容易為嬰兒所攝取。有研究表明，PTU與MMI通過乳汁的比率為1∶10?；诖?，人們多年來對(duì)于哺乳期母親甲亢的治療更傾向于用PTU。CMZ需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MMI才生效，且作用較慢，因此該藥在國(guó)內(nèi)較少使用。 2抗甲狀腺藥物經(jīng)乳汁的排泄 研究表明，PTU進(jìn)入乳汁的量極少，大約僅有口服量的0.025%進(jìn)入乳汁，以這個(gè)數(shù)據(jù)計(jì)算，若母親口服PTU300mg/d，則嬰兒每天從乳汁中獲取的PTU的量為75μg。若嬰兒的體質(zhì)量為4kg，攝入PTU的劑量相當(dāng)于一個(gè)70kg成人攝入約1.31mg的PTU，而PTU的最低有效劑量為50mg/d，因此推斷，嬰兒從乳汁中吸收的PTU量是極其微量的，甲亢母親服用此劑量的PTU不會(huì)對(duì)嬰兒造成影響。由于PTU與MMI通過乳汁的比率為1∶10，按此數(shù)據(jù)計(jì)算，若母親服用MMI30mg/d，則嬰兒每天從乳液中攝入的MMI的量為75μg，相當(dāng)于一個(gè)70kg的成人攝入1.31mg的MMI，由于MMI的最低有效劑量為5mg/d，由此推斷母親每天服用上述劑量的MMI對(duì)嬰兒也是安全的。Glatstein等報(bào)道，PTU通過乳汁的量是極其微量的，在血漿與乳汁的濃度之比為10∶1(與前面大約僅有口服量的0.025%進(jìn)入乳汁稍有不同)，如果一個(gè)母親服用了200mg/d的PTU，假如嬰兒每日需要乳汁150ml/kg，則嬰兒從乳汁中吸收的PTU的量則相當(dāng)于校正體質(zhì)量后成年人吸收原劑量的3%。對(duì)于MMI，血漿中與乳汁中的濃度之比為1∶1，若一位母親服用MMI40mg/d，嬰兒的哺乳量按150ml/kg來計(jì)算，則嬰兒從乳汁中吸收的MMI的量則相當(dāng)于校正體質(zhì)量后的成年人吸收原劑量的12%。由此可知，母親無論是服用PTU，還是MMI，嬰兒從乳汁中吸收的藥物劑量都是很少量的，這對(duì)于嬰兒的發(fā)育可能不會(huì)造成影響。 3抗甲狀腺藥物對(duì)母親和嬰兒的影響 3.1抗甲狀腺藥物對(duì)母親的影響 3.1.1抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng) 母親服用MMI和PTU這兩種藥物都可能產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，如肝損傷、白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏、皮疹、胃腸道反應(yīng)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎、肌痛或肌酸激酶水平升高等。其中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為致死性肝功能衰竭。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，給甲亢患者分別服用MMI30mg/d、PTU300mg/d、MMI15mg/d，總體不良反應(yīng)為PTU300mg/d的最多(51.9%)，MMI15mg/d則最少，而MMI30mg/d約為30%，且PTU造成的氨基轉(zhuǎn)移酶(AST和ALT)升高的概率(26.9%)顯著高于MMI30mg/d(6.6%)，發(fā)生皮疹和胃腸道反應(yīng)的概率基本相同。MMI15mg/d與MMI30mg/d相比，則發(fā)生不良反應(yīng)的幾率更小，總不良反應(yīng)的發(fā)生率大約是后者的一半，皮疹和胃腸道反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會(huì)是后者的三分之一，而肝毒性發(fā)生的概率則相同。由此推斷，對(duì)于MMI而言，皮疹和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生可能有劑量依賴性，而肝毒性則與劑量無關(guān)。但是對(duì)于控制甲亢的有效程度而言，則MMI30mg/d更有優(yōu)勢(shì)，而PTU300mg/d和MMI15mg/d相似。因此，母親服用MMI30mg/d，具有較好的安全性并能兼顧有效性，為值得推薦的方案。 3.1.2抗甲狀腺藥物相關(guān)性的致死性肝功能衰竭 對(duì)于抗甲狀腺藥物造成的肝損傷備受人們的關(guān)注。大多文獻(xiàn)表明，MMI和PTU都會(huì)造成肝臟的損傷，最多見的是轉(zhuǎn)氨酶的升高。而PTU造成的致死性肝功能衰竭則常常更加嚴(yán)重，需要肝臟移植，給患者造成嚴(yán)重的后果。美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)(UNOS)報(bào)道，從1990年至2007年，23例患者因PTU相關(guān)性肝功能衰竭而接受肝移植，其中成人16例，兒童7例。Cooper等和Ｒivkees等也報(bào)道了PTU相關(guān)性肝功能衰竭。至今為止，并沒有發(fā)現(xiàn)MMI相關(guān)性的致死性肝功能衰竭的報(bào)道。這也許是推薦妊娠期婦女和哺乳期婦女首選MMI作為抗甲狀腺藥物的一個(gè)重要原因。 3.1.3抗甲狀腺藥物相關(guān)性的肝損傷的發(fā)病機(jī)制 抗甲狀腺藥物誘導(dǎo)肝損傷的發(fā)病機(jī)制主要包括:活性代謝產(chǎn)物的形成、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)靶目標(biāo)的功能障礙以及免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。其中活性代謝產(chǎn)物的形成和免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性顯得更為重要，尤其是在MMI誘導(dǎo)的肝臟損傷中。藥物的活性代謝產(chǎn)物可與不同的細(xì)胞內(nèi)靶目標(biāo)(如DNA)結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。其最基本的代謝途徑是通過肝臟的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)。主要機(jī)制可能為活性代謝產(chǎn)物與細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)作用的鈣離子造成干擾，從而造成細(xì)胞損傷。在使用抗甲狀腺藥物治療的患者中發(fā)現(xiàn)自身抗體和細(xì)胞因子的存在?？赡茉?yàn)橐恍┗钚源x產(chǎn)物與細(xì)胞內(nèi)不同的蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，這些共價(jià)復(fù)合體被免疫細(xì)胞所識(shí)別，激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫因子的釋放，從而殺傷細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。 3.2抗甲狀腺藥物對(duì)嬰兒的影響 人們最擔(dān)心的是母親服用抗甲狀腺藥物后，若給嬰兒哺乳，會(huì)造成嬰兒甲狀腺功能異常，從而影響嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育。Azizi報(bào)道，給35例哺乳期甲亢的母親服用MMI5～20mg/d，嬰兒血清中T4、T3和促甲狀腺激素(TSH)的濃度都在正常范圍。鑒于上述觀察研究樣本量不大，他擴(kuò)大了樣本量至139例，服用MMI1年，仍未發(fā)現(xiàn)嬰兒甲狀腺功能的改變。但研究不確定是否由于MMI的劑量不大，不足以造成嬰兒甲狀腺功能的減退或者亢進(jìn)。為了探索劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系，Azizi在隨后的研究中，增加了MMI的劑量，直至30mg/d，也未發(fā)現(xiàn)因此而造成嬰兒甲狀腺功能的異常，而且嬰兒的體格發(fā)育和智力發(fā)育也與同齡人無異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母親表現(xiàn)為血清TSH濃度的上升時(shí)，嬰兒的T4、T3和TSH的濃度都在正常范圍。由此可見，母親使用MMI30mg/d，并不會(huì)影響嬰兒的甲狀腺功能，也不會(huì)造成其體格發(fā)育以及智力發(fā)育的遲緩。Momotani等研究發(fā)現(xiàn)，母親服用高劑量的PTU甚至達(dá)到750mg/d，也不會(huì)影響嬰兒的甲狀腺功能。此外還發(fā)現(xiàn)母親的PTU劑量或者游離甲狀腺素的濃度與嬰兒的TSH的濃度并無相關(guān)性。以上的研究表明，哺乳期母親服用適當(dāng)?shù)目辜谞钕偎幬锊⒉粫?huì)造成嬰兒甲狀腺功能狀態(tài)的改變。這為妊娠期和哺乳期婦女抗甲狀腺藥物的選擇提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 4哺乳期甲亢母親的藥物推薦 4.1藥物種類和劑量的選擇 2011年美國(guó)指南推薦，無論在妊娠中晚期，還是哺乳期，因PTU更容易發(fā)生肝毒性，且后果往往較為嚴(yán)重，因此推薦MMI作為哺乳期母親的首選用藥。一般認(rèn)為，MMI20～30mg/d是安全的。若使用較高的劑量，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)嬰兒和母親的甲狀腺功能。基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2012年《中國(guó)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》給出了相似的推薦意見，MMI的劑量20～30mg/d，對(duì)于母親和嬰兒都是安全的。而PTU可作為二線藥物，劑量在300mg/d也是相當(dāng)安全的。 4.2服藥方法和時(shí)間 由于MMI具有較長(zhǎng)的半衰期，在劑量不是很大的情況下，對(duì)于非妊娠及哺乳狀態(tài)，推薦MMI1次給藥，可以達(dá)到有效的血藥濃度并且可以提高服藥的依從性。但在妊娠中晚期、哺乳期間，不推薦MMI1次給藥，這與抗甲狀腺藥物的血藥濃度高峰有關(guān)。分次給藥，可以兼顧母親抗甲亢的需求，也可以減少藥物峰值濃度對(duì)嬰兒的可能影響。關(guān)于服藥與哺乳的時(shí)間關(guān)系，推薦母親應(yīng)該在哺乳完畢后立即服用抗甲狀腺藥物，之后至少間隔3～4小時(shí)進(jìn)行下次哺乳。 綜上所述，適當(dāng)使用抗甲狀腺藥物來控制哺乳期母親的甲亢對(duì)母親和嬰兒都是安全的。結(jié)合近年來的研究結(jié)果、抗甲狀腺藥物的代謝特點(diǎn)、以及乳汁排泄特點(diǎn)，哺乳期甲亢母親應(yīng)該首選MMI，劑量20～30mg/d，每天分次服用，且應(yīng)該在哺乳完畢后立即服用抗甲狀腺藥物，之后至少間隔3～4小時(shí)進(jìn)行下次哺乳。若對(duì)MMI存在過敏或者耐藥，則推薦PTU，劑量在300mg/d以內(nèi)對(duì)嬰兒也是安全的。此外母親及嬰兒應(yīng)該每隔4周檢測(cè)1次甲狀腺功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，調(diào)整藥物。 作者~楊銳，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 來源：實(shí)用婦產(chǎn)科雜志2017，33（3）：182-184

【原創(chuàng)】作者，楊銳，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科。 賽治，即甲巰咪唑，是臨床上重要的抗甲亢藥物之一。與丙硫氧嘧啶（PTU）相比，賽治的半衰期更長(zhǎng)，且實(shí)際效能也強(qiáng)于 PTU，故賽治可使甲功較快恢復(fù)正常。 那么問題來了，賽治這么好，來了一位甲亢患者，該不該給他開賽治呢？一天開多少？該囑咐他怎么吃、吃多久？ 下面這些基本卻必備的臨床經(jīng)驗(yàn)，分享給你。 一，要不要吃藥：賽治抗甲亢治療的適應(yīng)證 抗甲亢治療之前，需要明確診斷，這是首要的基本的問題。 主要是指病人的甲亢確實(shí)是由于彌漫性毒性的原因引起的（如免疫原因?qū)е碌腉raves病），而不是破壞性導(dǎo)致的甲亢（如亞甲炎、無痛性甲狀腺炎等）。如果是Graves病，也并不是急著馬上就開藥，需要評(píng)估患者能不能現(xiàn)在吃藥： 1. 評(píng)估血常規(guī)和肝功能，建立基礎(chǔ)的血常規(guī)和肝功能； 2. 評(píng)估白細(xì)胞、粒細(xì)胞以及肝功能的基礎(chǔ)狀態(tài)。 在部分甲亢病人，甲亢本身已經(jīng)造成了粒細(xì)胞減少，肝功能異常等，此時(shí)，需要優(yōu)先處理上述情況，待血常規(guī)、肝功能恢復(fù)正常后，才開始藥物治療。 當(dāng)選擇賽治治療時(shí)，需要與患者共同商量治療的方案，告知藥物可能的不良反應(yīng)，取得患者配合。此時(shí)，正式的治療，就開始了。 總之，在解決好要不要開藥的同時(shí)，需要回答患者能不能吃藥的問題。 二，吃多少劑量：賽治每天用藥劑量是多少 賽治每天用藥的劑量，按照說明書，分為： 一般劑量，即 15-30mg 左右； 最大劑量，即 60mg； 維持劑量，即 2.5-5mg 左右。 上述劑量在不同的個(gè)體之間的不同治療階段都不同，視病情及病程而定。 三，如何吃藥？服藥次數(shù)與服藥時(shí)間 關(guān)于如何服用賽治的問題，主要涉及到服藥次數(shù)和服藥時(shí)間 2 個(gè)問題。 但有個(gè)問題不知道你有沒有注意到，現(xiàn)在各個(gè)教材、專著、指南關(guān)于賽治服藥次數(shù)的描述有多種說法，讓人摸不著頭腦。 為了更加中立地看待服藥次數(shù)的問題，現(xiàn)總結(jié)如下。根據(jù)醫(yī)學(xué)慣例，觀點(diǎn)一般以比較新的版本為準(zhǔn)，之前的版本不再討論。 1. 描述每天一次服藥的有： 《內(nèi)科學(xué)》（第 8 版 690 頁）、《西氏內(nèi)科學(xué)》（第 22 版）。 2. 描述分次服藥的有： 《內(nèi)科學(xué)》（8 年制第二版 952 頁）、《藥典》（2010年）、《藥理學(xué)》（第 7 版）、《2007 年中國(guó)甲狀腺疾病診療指南》、《內(nèi)分泌學(xué)高級(jí)教程》（寧光主編）、《內(nèi)分泌代謝病學(xué)》（廖二元主編）。 3. 描述每天一次和分次服藥均可的有： 《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》（第12版1235頁），《甲狀腺病學(xué)》（白耀主編第634頁），《臨床內(nèi)分泌學(xué)》（陳家倫主編第350頁）。 從以上可以看出，分次服藥與單次服藥的比例為 9:5?？梢?，目前教材，專著，指南等主要的傾向還是分次服藥。 四，給個(gè)理由：每天一次還能不能用 能。賽治的血漿半衰期為 4-6 小時(shí)，較長(zhǎng)，每天一次服藥可以提高患者的依從性，服藥方便。 關(guān)于每天一次頓服的方案，可能比較適合于輕度甲亢患者，以及維持治療的患者，而對(duì)于高代謝癥狀比較重伴有消化道癥狀的患者，更多的研究提示分次服藥較單次頓服具有更少的不良反應(yīng)，如胃腸道，皮疹等。 因此，初治期和較大劑量時(shí)不主張使用每天單次療法（廖二元主編《內(nèi)分泌代謝病學(xué)》第 3 版第 467 頁）。 不可否認(rèn)，依從性是影響治療的重要因素，我們都主張，在輕度甲亢，或者穩(wěn)定維持期，每天一次服藥的重要性就體現(xiàn)出來了。 【總結(jié)】 1. 甲亢初治階段或高代謝癥狀比較重的患者，藥物劑量較大時(shí)（賽治 15mg 以上），分次服藥的證據(jù)更多，不良反應(yīng)更少，也是主流的給藥方式。 2. 而在維持階段，每天一次頓服，在需要長(zhǎng)期服藥的疾病的治療上，可以提高依從性。 3. 維持階段的頓服方法可減少患者的自行停藥率，可能更有利于治療的持續(xù)。 總之，分次服藥為主流的服藥方式，而在維持階段，較小劑量時(shí)每天一次服藥即可。 【原創(chuàng)】南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌科--楊銳醫(yī)生。