中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

別名: 中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 狼瘡性腎炎
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狼瘡性腎炎科普知識(shí) 查看全部

狼瘡性腎炎的治療進(jìn)入新時(shí)代眾所周知，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythe-matosus,SLE)是一種常見自身免疫性疾病，其發(fā)生率在我國(guó)約為萬(wàn)分之7，多發(fā)于生育年齡婦女。SLE常累及多系統(tǒng)、多臟器，包括皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、腎臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等，具有抗核抗體、雙鏈DNA抗體等多種自身抗體。盡管超過(guò)90%的患者為女性，尤其是13~40歲的青年女性，老年、兒童及男性狼瘡也并不罕見。SLE的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為在遺傳、環(huán)境、激素等諸多因素作用的背景下，由于細(xì)胞凋亡清除障礙，自身抗原外露，激活免疫系統(tǒng)，繼之T、B淋巴細(xì)胞相互作用并增殖，漿細(xì)胞分泌自身抗體而致病。SLE一旦累及腎臟，即表現(xiàn)為狼瘡性腎炎（lupusnephritis,LN），患者的治療難度明顯增加，緩解率降低，臨床結(jié)局更差，甚至發(fā)展為終末期腎臟病，即尿毒癥。圖1SLE是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫病SLE是一種自身免疫疾病，其主要治療為免疫抑制治療。對(duì)于重癥增生性狼瘡性腎炎，即腎臟病理呈III或IV型±V型的患者，傳統(tǒng)的免疫治療采用激素聯(lián)合免疫抑制劑，常用的包括?環(huán)磷酰胺（CTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）、?他克莫司等，改善了LN患者的臨床預(yù)后，但也存在緩解率低，藥物相關(guān)并發(fā)癥等問題。臨床研究發(fā)現(xiàn)，目前激素+傳統(tǒng)免疫抑制劑的1年完全緩解率僅在30%左右。另一方面，激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑往往存在明顯的“靶外”副作用，如糖皮質(zhì)激素常出現(xiàn)向心性肥胖、股骨頭壞死，遠(yuǎn)期的心血管副作用等；CTX等烷化劑存在骨髓抑制、不孕不育、腫瘤等副作用；他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）存在復(fù)發(fā)率高、長(zhǎng)期治療的腎臟毒性等等。臨床實(shí)踐也發(fā)現(xiàn)，這些藥物的使用會(huì)明顯增加感染，包括致命性感染的風(fēng)險(xiǎn)。所以，LN的傳統(tǒng)免疫抑制治療像一把“雙刃劍”，有利有弊，利在促進(jìn)疾病的緩解，弊在藥物相關(guān)的感染與器官損傷。那么，有沒有更好的選擇呢？有沒有更少副作用、更高緩解率的藥物呢？多達(dá)數(shù)十種新型藥物，其中主要是生物制劑用于SLE和LN的臨床研究，這些臨床研究有的已經(jīng)結(jié)束，有的還在進(jìn)行中。主要包括針對(duì)干擾素受體、白介素、B細(xì)胞、漿細(xì)胞、補(bǔ)體、B淋巴細(xì)胞刺激因子（BAFF）等的單抗，還有新型鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。圖2免疫反應(yīng)過(guò)程示意圖及免疫抑制劑和生物制劑的靶點(diǎn)阿尼魯單抗（Anifrolumab）可拮抗所有1型干擾素的相關(guān)活性，在3期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，阿尼魯單抗能改善SLE患者的臨床癥狀，因此2021年美國(guó)藥品和食品管理局（FDA）批準(zhǔn)了阿尼魯單抗用于治療中度至重度SLE患者，尤其適用于狼瘡性皮損患者。然而Anifrolumab治療LN的II期臨床未達(dá)主要終點(diǎn)，III期臨床正在進(jìn)行中。貝利尤單抗是B淋巴細(xì)胞刺激因子的單克隆抗體，BLISS-52和BLISS-76研究已經(jīng)證實(shí)了貝利尤單抗在SLE患者中的療效，使貝利尤單抗于2011年獲得FDA批準(zhǔn)用于SLE的治療。2020年公布的BLISS-LN研究評(píng)估了貝利尤單抗合并常規(guī)治療在活動(dòng)性狼瘡腎炎（III或IV±V型）成年患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，貝利尤單抗聯(lián)合常規(guī)治療可顯著提高LN的緩解率，降低腎臟相關(guān)事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。所以，貝利尤單抗也獲得了FDA的批準(zhǔn)用于LN的治療，并進(jìn)入KDIGO指南LN的一線治療。目前，貝利尤單抗已經(jīng)進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保，上海新華醫(yī)院腎臟內(nèi)科使用貝利尤單抗有接近三年的豐富經(jīng)驗(yàn)，貝利尤單抗在明顯提升療效的同時(shí)，還能大大減少激素和免疫抑制劑的劑量，減少副作用，對(duì)LN治療半年以上的緩解率高達(dá)75%，且沒有一例發(fā)生重癥感染。泰它西普是一種TACI-Fc融合蛋白，它靶向兩類對(duì)B淋巴細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的細(xì)胞信號(hào)分子：BAFF和增殖誘導(dǎo)配體，從而降低B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，起到治療SLE的目的。在中國(guó)進(jìn)行的IIb期臨床試驗(yàn)提示，對(duì)中度至重度的SLE患者，泰它西普在第48周達(dá)到SLE應(yīng)答指數(shù)4(SRI-4)響應(yīng)的患者比例顯著高于安慰劑組，并且三個(gè)劑量組的泰它西普的嚴(yán)重不良事件和反應(yīng)的比例都和安慰劑相近，表明泰它西普具有良好的耐受性。由此泰它西普獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局(NMPA)批準(zhǔn)在中國(guó)的有條件上市，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。目前治療LN的III期臨床已開始。盡管靶向清除B細(xì)胞的利妥昔單抗治療LN的LUNAR研究未證實(shí)療效，2代的CD20單抗奧妥珠單抗（Obinutuzumab）能更大程度地清除B細(xì)胞，已進(jìn)行的II期臨床研究證實(shí)，對(duì)于狼瘡性腎炎III/IV±V型患者，奧妥珠單抗聯(lián)合MMF+激素治療的“標(biāo)準(zhǔn)治療”，76周、104周完全腎臟緩解率優(yōu)于安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療，血清學(xué)指標(biāo)，包括dsDNA滴度、補(bǔ)體水平均較安慰劑組顯著改善，安全性方面與安慰劑組基本相似。全球III期的REGENCY研究已啟動(dòng)，讓我們拭目以待。伏環(huán)孢素（Voclosporin）是一種新型、潛在同類最佳（best-in-class）的CNI。與傳統(tǒng)的CNI相比，伏環(huán)孢素可能不需要治療藥物監(jiān)測(cè)、效力進(jìn)一步增加和代謝譜改善。II期臨床研究證實(shí)，對(duì)增生性LN使用劑量為23.7毫克的Voclosporin，24周完全緩解率為32.6%，48周完全緩解率上升至49.4%。該數(shù)據(jù)幾乎是對(duì)照組中僅服用MMF+激素患者完全緩解率的兩倍。僅服用MMF的患者24周和48周治療期后完全緩解率分別僅為19.3%和23.9%。進(jìn)一步III期臨床研究也證實(shí)，伏環(huán)孢素比安慰劑組的蛋白尿緩解率更高，然而伏環(huán)孢素組的血清學(xué)指標(biāo)與安慰劑相比無(wú)明顯差異，這也再次引起了伏環(huán)孢素對(duì)LN的療效，至少在部分上，源自于其非免疫抑制作用的爭(zhēng)論。2021年1月，VCS成為獲FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療LN的口服藥。綜上所述，SLE和LN應(yīng)根據(jù)患者受累部位及嚴(yán)重程度確定免疫抑制治療方案，選擇能控制病情的最小劑量的免疫抑制藥物，使患者緩解并維持長(zhǎng)期穩(wěn)定。隨著生物制劑為主的新藥在臨床研究中取得了良好療效，貝利尤單抗、伏環(huán)孢素已經(jīng)進(jìn)入指南推薦的LN一線治療推薦，利妥昔單抗、奧妥珠單抗乃至阿尼魯單抗也是非常有希望的治療藥物，對(duì)于難治性狼瘡性腎炎患者，我中心有過(guò)很多成功的案例。SLE和LN患者不再只能用激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療，新型生物制劑藥物使SLE和LN的治療進(jìn)入了新紀(jì)元！