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運動神經元病治療新進展23年ALS的臨床治療和臨床試驗均出現(xiàn)了可喜的進展和變化，本文綜述如下。一、新藥上市1.針對SOD1基因突變的反義寡核苷酸藥物TofersenTofersen是一種反義寡核苷酸（ASO），專門針對SOD1突變基因產生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的產生。Toferson通過鞘內給藥，直接進入脊髓周圍的腦脊液。它進入運動神經元并與SOD1?mRNA特異性結合，形成RNA-DNA雜合體，最終使血漿中突變型SOD1蛋白和神經微絲蛋白輕鏈（NfL）減少。Ⅲ期臨床試驗VALOR（NCT02623699）是一項為期28周的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，共納入了108例23~78歲攜帶SOD1基因突變的ALS患者。這些患者以2:1的比例隨機接受Toferson100mg（n=72）或安慰劑（n=36）治療，治療持續(xù)24周以評估Tofersen療效，允許患者同時使用利魯唑和/或依達拉奉。盡管主要終點ALSFRS-R評分變化沒有達到統(tǒng)計學意義，但在試驗第28周，接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血漿中NfL（神經元損傷標志物）的水平下降了55%，而接受安慰劑組的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日，F(xiàn)DA加速批準了Tofersen。我國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網顯示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申請已被受理。據報道，位于海南博鰲樂城的上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院已于2023年10月開展了特許引進，期待不遠的將來中國SOD1突變患者也可以使用該藥！2.其他已上市ALS治療藥物截至目前，全球范圍內已上市的ALS治療藥物除Tofersen外，還包括利魯唑、依達拉奉、苯丁酸鈉和牛磺酸二醇，詳見表1。表1?已上市ALS治療藥物二、新藥研發(fā)目前在研的新藥中最具代表性的作用靶標是神經炎癥，包括從上調和激活內源調節(jié)性T細胞到靶向CD4+T細胞和B細胞的治療性抗體（anti-CD40L）。另一組具有代表性的化合物是使用ASO技術抑制基因表達的基因療法。其中3種靶向基因亞群中的特定基因突變（C9orf72、FUS和SOD1），1種靶向ATXN2（一種TDP-43蛋白病的潛在修飾劑），可能與幾乎所有ALS亞型相關。其他代表性的方法包括谷氨酸興奮毒性、細胞治療和肌鈣蛋白激活劑。1.針對STMN2隱匿性外顯子剪切的ASO藥物2023年3月Science雜志發(fā)表的一篇論文結果顯示，STMN2表達受TDP-43蛋白調控，在ALS患者中表達量顯著下降，與神經損傷相關。TDP-43的錯誤定位會導致軸突再生蛋白STMN2前體mRNAs的隱匿性剪切（crypticsplice）以及多聚腺苷酸化，并由此設計ASO治療并恢復了軸突再生能力以及STMN2依賴的溶酶體運輸。2023年4月，QRL-201治療ALS的Ⅰ期臨床試驗（ANQUR）開始了第1例患者給藥。QRL-201是一款ASO藥物，旨在通過調節(jié)RNA剪切恢復ALS患者中的STMN2表達。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者來源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能喪失。2.NurOwn間充質干細胞（MSC）-神經營養(yǎng)因子（NTF）細胞療法（NurOwn）是首個通過隨機、安慰劑對照的ALS細胞治療方案。從患者自己的骨髓中收集成體干細胞，進行擴增和體外操作以分泌NTFs。隨后，通過鞘內注射將細胞移植回患者體內。據報道，該方案具有保護運動神經元的潛力，MSC-NTF還能刺激新的運動神經元生長并促進神經肌肉連接處神經再生。但是2023年9月27日，美國FDA專業(yè)咨詢委員會以17:1（拒絕:同意）的投票結果認為，NurOwn并未表現(xiàn)出對輕度至中度ALS有效的實質性證據。3.CNM-Au8CNM-Au8是一種金元素多面納米晶體的水懸浮液，它能驅動大腦中關鍵的細胞能量代謝，通過增加能量的產生和利用，以加速修復神經和改善神經保護。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期臨床試驗中證明了安全性，并在多個臨床前模型中顯示了促進髓鞘再生和神經保護的作用。2023年9月25日，HEALEYALS平臺試驗（NCT04297683）的方案C最新公布的長期隨訪數據評估了CNM-Au8治療ALS患者的最新數據，結果顯示，59例接受CNM-Au8治療的參與者，與服用安慰劑的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率風險降低了49%。但在最新12月21日的會議上，F(xiàn)DA不同意憑當前的Ⅱ期研究結果加速批準CNM-Au8上市。4.SLS-005（Trehalose，海藻糖）SLS-005是一種靜脈注射的海藻糖，含有兩個葡萄糖分子，可以穿過人的血腦屏障。其用于治療ALS的Ⅱb/Ⅲ期試驗將招募160例ALS患者參加雙盲、安慰劑對照試驗，該試驗將評估其在穩(wěn)定蛋白質和促進大腦自噬以清除ALS特征性蛋白質聚集的有效性。同時，SLS-005也在阿爾茨海默病非人類靈長類動物模型的體內研究中取得了令人鼓舞的結果。在罕見?。∣PMD和SCA3）的兩項Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上證明了良好的安全性和有效性，獲得了EC和FDA孤兒藥認證和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制劑。不同于很多在研的ALS藥物，SPG302是首創(chuàng)的突觸再生療法。研究數據表明，突觸的喪失可能導致運動和認知障礙。該藥物能夠穿過血腦屏障進入大腦突觸所在的部位，誘導突觸增加，以逆轉認知和運動功能的下降。SPG302項目于2023年9月先后獲得了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國國防部的研究資助。目前項目正在澳大利亞開展Ⅰ/Ⅱa期臨床。該臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次和多次遞增劑量研究，旨在評估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相關病毒（AAV）為載體，以清華大學醫(yī)學院開發(fā)的以SG001為治療靶點的ALS基因治療藥物，以期實現(xiàn)“一次給藥，長期作用”的治療目的，在臨床前ALS動物模型中顯示出顯著的神經保護作用。SNUG01的首例同情治療受試者目前給藥已滿6個月，ALSFRS-R評分、臨床電生理檢測結果和腦脊液NFL水平等主客觀指標均提示用藥患者疾病進展減緩，藥物安全性良好。其長期安全性和有效性需要進一步隨訪觀察。7.RJK002基因治療藥物RJK002可在生理層面實現(xiàn)聚集蛋白的“溶解”，從而實現(xiàn)對神經退行性疾病的治療。這也是中國首款獲得美國FDA孤兒藥資格認定的ALSAAV基因治療藥物。RJK002首個IIT研究項目于2023年9月在福建完成首例患者給藥。三、新興康復技術1.腦機接口（BCI）斯坦福大學研究人員發(fā)表的一篇論文稱，過去雖然基于鍵盤的解決方案使ALS患者能夠在一定程度上再次進行交流，但基于大腦的語音接口可以顯著加快解碼速度。研究者發(fā)現(xiàn)，分析患者的口面部運動及其相關的神經活動就足以支持語音腦機接口BCI的開發(fā)。通過BCI進行思想到文本交流的記錄，受試者能夠以每分鐘62個單詞的速度“說話”，比過去任何方法要快3~4倍。2.經顱直流電刺激（tDCS）以往研究顯示，皮質脊髓tDCS可針對失調的谷氨酸能和GABA能神經遞質，抵消不適應的可塑性，促進BDNF和其他生長因子的上調，從而增強神經可塑性，并可減緩運動通路的退行性變，從而減輕ALS的損傷。意大利學者通過一項為期48周、納入31例ALS患者的隨機、雙盲、對照試驗，研究tDCS能否減輕ALS患者的癥狀。結果顯示，與假刺激相比，皮質脊髓tDCS明顯改善了患者的全身力量、護理負擔和生活質量評分，這與皮質內連通性指標的恢復有關。接受真實tDCS治療的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治療的患者血清NfL水平則沒有下降，完成2周tDCS治療的次數對患者的存活率有顯著影響，因此皮質脊髓tDCS可能是一種有前景的治療和康復方法侯雙興醫(yī)生的科普號
中年雙上肢近段萎縮探索思路目前肌肉萎縮尚無統(tǒng)一分類，我們從臨床實際出發(fā)，結合病原因分類如下。1、神經源性肌萎縮主要是脊髓和下運動神經元病變引起。見于脊椎椎骨骨質增生、椎間盤病變、脊神經腫瘤、蛛網膜炎、神經炎、神經叢病變、脊神經腫瘤、蛛網膜炎、神經炎、神經叢病變、神經損傷、脊髓空洞癥、運動神經元性疾病、格林-巴利綜合征、腦部病變和脊髓病變導致的廢用性肌萎縮癥等。2、肌源性肌萎縮常見于肌營養(yǎng)不良、營養(yǎng)不良性肌強直癥、周期性麻痹、多發(fā)性肌炎、外傷如擠壓綜合征等、缺血性肌病、代謝性肌病、內分泌性肌病、藥源性肌病、神經肌肉傳遞障礙性肌病如重癥肌無力等。3、廢用性肌萎縮上運動神經元病變系由肌肉長期不運動引起，全身消耗性疾病如甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等。4、其他原因性肌萎縮如惡病質性肌萎縮、交感性肌營養(yǎng)不良等。侯雙興醫(yī)生的科普號