頭頸外科

近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了第5版內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)WHO新分類(lèi)）。作為目前最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，甲狀腺腫瘤的分類(lèi)和定義在此版本中有了不少變動(dòng)，既有新概念的引入，又不乏舊認(rèn)知的摒棄。對(duì)于專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療人員，此次更新是甲狀腺腫瘤分類(lèi)理念的一大革新。那么對(duì)于廣大甲狀腺癌患者，定義更新是否帶來(lái)了治療方式和藥物選擇的改變？復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科主任王宇教授攜手病理科陳彤箴教授、朱曉麗教授針對(duì)WHO新分類(lèi)的診療價(jià)值為患者進(jìn)行解讀。???自2017年發(fā)布上一版WHO甲狀腺腫瘤分類(lèi)以來(lái)，經(jīng)過(guò)全球臨床及科研人員的不懈努力，我們對(duì)甲狀腺腫瘤的基因背景和生物學(xué)行為有了進(jìn)一步的認(rèn)知。深入的基礎(chǔ)研究帶來(lái)了革新的治療理念，各類(lèi)免疫及靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，為既往難治性患者提供了新的治療選擇和生存機(jī)會(huì)?；谶@5年來(lái)的研究成果，WHO對(duì)甲狀腺腫瘤的分類(lèi)和定義進(jìn)行了知識(shí)更新。新版分類(lèi)強(qiáng)調(diào)了基因背景對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的決定性作用，突出了以基因?yàn)閷?dǎo)向的未來(lái)甲狀腺腫瘤治療策略。???對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌患者而言，本次更新主要有以下幾大臨床意義：??1、強(qiáng)調(diào)了以基因?yàn)榇淼纳飿?biāo)記物在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的作用?????WHO新分類(lèi)以腫瘤細(xì)胞來(lái)源、病理特征、分子分類(lèi)和生物學(xué)行為作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，將濾泡細(xì)胞源性甲狀腺腫瘤重新分為良性、低風(fēng)險(xiǎn)和惡性腫瘤三大類(lèi)。????（1）良性腫瘤涵蓋濾泡性腺瘤（RAS突變）、具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突變）和嗜酸細(xì)胞腺瘤（線粒體基因組、GRIM19突變）。新版定義中詳細(xì)描述了三者除形態(tài)學(xué)區(qū)別以外的獨(dú)有基因事件。臨床常見(jiàn)的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫被新術(shù)語(yǔ)命名為“甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性疾病”。????（2）低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤包括具有乳頭狀核特征的非侵襲性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP）、惡性潛能不確定的甲狀腺腫瘤（UMP）和透明梁狀腫瘤（HTT）。低風(fēng)險(xiǎn)是指在形態(tài)和臨床上介于良性和惡性之間的交界性腫瘤，具有轉(zhuǎn)移的可能性，但發(fā)生率極低。這一分類(lèi)旨在降低該部分腫瘤的過(guò)度治療。WHO指出這些類(lèi)別的腫瘤需仔細(xì)篩查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突變。排除惡性腫瘤的基因突變后，低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤可行甲狀腺葉切除術(shù)，不需后續(xù)放射性碘治療。????（3）惡性腫瘤根據(jù)基因背景和侵襲性進(jìn)行分層。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）根據(jù)病理形態(tài)分為多種亞型，代表BRAF樣惡性腫瘤，而浸潤(rùn)包裹性濾泡亞型PTC與濾泡性甲狀腺癌代表RAS樣惡性腫瘤。濾泡細(xì)胞源性惡性腫瘤(FCDTC)的不良分子標(biāo)志物包括：PTC中，BRAF與TERT突變的協(xié)同作用提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的增加和總生存率比較低。存在1q染色體獲得及PLEKHS1啟動(dòng)子突變的PTC預(yù)后較差；FTC中，TERT啟動(dòng)子突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良有關(guān)。有TP53突變和高腫瘤突變負(fù)荷的患者預(yù)后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者預(yù)后較差；嗜酸細(xì)胞性甲狀腺癌通常與線粒體DNA突變和各種拷貝數(shù)改變有關(guān)。?????目前仍有＜10%的甲狀腺結(jié)節(jié)患者無(wú)法靠細(xì)針穿刺得出明確術(shù)前診斷，WHO甲狀腺腫瘤新分類(lèi)提倡應(yīng)用下一代測(cè)序技術(shù)（檢測(cè)BRAF、TERT、NTRK3等關(guān)鍵基因）作為補(bǔ)充診斷方法。??2、腫瘤亞型定義化繁為簡(jiǎn)，更注重結(jié)合臨床實(shí)踐應(yīng)用??此版WHO新分類(lèi)在經(jīng)典的組織病理學(xué)中強(qiáng)調(diào)了分子特征，獲得患者腫瘤的基因背景信息更有助于判斷預(yù)后和預(yù)測(cè)靶向治療療效。另外，此次分類(lèi)在以病理特征為導(dǎo)向的基礎(chǔ)上，更重視結(jié)合臨床實(shí)踐應(yīng)用，取消了不具有臨床相關(guān)性、不影響患者預(yù)后的病理亞型。據(jù)此，可為患者提供個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)分層方案。分類(lèi)中最主要的亞型定義變更包括：（1）腫瘤大小不再作為PTC的亞型分類(lèi)依據(jù)，<1cm乳頭狀微癌不再是獨(dú)立亞型，而是根據(jù)>1cmPTC的亞型分類(lèi)依據(jù)（包括病理形態(tài)、生物學(xué)行為及基因變異等）進(jìn)行區(qū)分。（2）不再使用“Hurthlecell”的術(shù)語(yǔ)，嗜酸細(xì)胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸細(xì)胞性濾泡來(lái)源的腫瘤（>75%區(qū)域?yàn)槭人嵝阅[瘤細(xì)胞），不應(yīng)有PTC核特征（如果有則歸為嗜酸細(xì)胞性PTC，OncocyticPTC）及高級(jí)別分化特征（壞死及核分裂像>=5個(gè)/2mm）。（3）高級(jí)別濾泡細(xì)胞源性惡性腫瘤包括兩種：低分化癌及高級(jí)別分化性甲狀腺癌，二者都具有活躍的核分裂及腫瘤壞死，而不具備未分化癌的組織形態(tài)及臨床行為。（4）未分化癌具有未分化組織形態(tài)，鱗狀細(xì)胞癌是未分化癌的亞型之一。（5）濾泡源性癌混合髓樣癌成分的甲狀腺癌被單獨(dú)歸類(lèi)，髓樣癌分級(jí)依據(jù)包括核分裂，腫瘤壞死及Ki67增殖指數(shù)。??3、建議對(duì)特殊類(lèi)型甲狀腺癌進(jìn)行強(qiáng)制基因檢測(cè)，以篩選靶向藥物適應(yīng)癥?????本次更新建議對(duì)于未分化甲狀腺癌必須檢測(cè)BRAF突變情況，用以篩選患者是否適用于BRAF+MEK抑制劑組合用藥。對(duì)于甲狀腺髓樣癌患者，建議檢測(cè)RET突變情況作為輔助治療的判斷依據(jù)。????WHO新分類(lèi)強(qiáng)調(diào)，驅(qū)動(dòng)基因是甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的根本驅(qū)動(dòng)因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突變的發(fā)現(xiàn)為晚期PTC、高級(jí)別甲狀腺濾泡上皮起源的癌、未分化癌患者的輔助診斷、腫瘤生物學(xué)行為、預(yù)后判斷及高效精準(zhǔn)靶向治療提供了可靠依據(jù)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布《中國(guó)腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》也將分子檢測(cè)寫(xiě)入病理診斷的推薦，認(rèn)為基因檢測(cè)有助于提高確診率，判斷腫瘤侵襲性和生物學(xué)行為，并對(duì)晚期甲狀腺癌的精準(zhǔn)治療具有重要指導(dǎo)意義。???此次，WHO將“乳頭狀微癌”這一分類(lèi)取消，是基于臨床上存在一組微小癌表現(xiàn)出“小原發(fā)灶大轉(zhuǎn)移”、“小腫瘤但局部晚期”或是術(shù)后復(fù)發(fā)等具有侵襲性的生物學(xué)行為。其實(shí)，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物學(xué)行為的甲狀腺惡性腫瘤的合集，既往“微小癌”的分類(lèi)對(duì)臨床醫(yī)生和患者產(chǎn)生了誤導(dǎo)?！拔⑿“辈⒉坏韧谠缙诩谞钕侔瑑H憑腫瘤尺寸無(wú)法判斷患者預(yù)后。患者腫瘤的基因背景信息才是判斷預(yù)后和預(yù)測(cè)靶向治療療效的可靠指標(biāo)，可據(jù)此對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并提供個(gè)體化診療方案。????對(duì)于甲狀腺癌患者而言，本次更新意味著患者可通過(guò)基因檢測(cè)對(duì)自身甲狀腺腫瘤分類(lèi)、預(yù)后及治療方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲狀腺特定基因突變點(diǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目和靶向治療藥物已在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。未來(lái)，我們期待有更多療效好、副作用少的藥物不斷為晚期甲狀腺癌患者帶來(lái)更多治療希望和臨床獲益。??參考文獻(xiàn)?[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.??[2]??中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布《中國(guó)腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》

在日常生活中相信不少人經(jīng)常會(huì)感覺(jué)到喉嚨不適這種不適有時(shí)可能是炎癥引起有時(shí)或許只是說(shuō)話說(shuō)多了但其實(shí)還有另一種疾病同樣也會(huì)讓你感到“喉嚨不舒服”這就是發(fā)生在咽喉部位的癌癥喉癌在日常生活中相信不少人經(jīng)常會(huì)感覺(jué)到喉嚨不適這種不適有時(shí)可能是炎癥引起有時(shí)或許只是說(shuō)話說(shuō)多了但其實(shí)還有另一種疾病同樣也會(huì)讓你感到“喉嚨不舒服”這就是發(fā)生在咽喉部位的癌癥喉癌喉癌約占全身腫瘤的1%～2%，是我國(guó)最常見(jiàn)的頭頸部鱗癌之一。我國(guó)喉癌發(fā)病率約為1.12/10萬(wàn)人，具有明顯的年齡、性別、年齡、地域等發(fā)病特征，包括：多見(jiàn)于50～70歲中老年人、男性發(fā)病率是女性的10倍、北方地區(qū)比南方發(fā)病率高、城市比農(nóng)村發(fā)病率高。據(jù)最新國(guó)家癌癥中心發(fā)布數(shù)據(jù)，我國(guó)喉癌死亡率為0.61/10萬(wàn)，我國(guó)居民喉癌標(biāo)化死亡率整體呈下降趨勢(shì)，城市高于農(nóng)村，男性高于女性。目前，喉癌發(fā)生的真正原因尚不完全清楚，但喉癌與以下不良習(xí)慣有關(guān)。比較明確的原因有：聲帶白斑癌變、喉乳頭狀瘤癌變、吸煙、飲酒、空氣污染等。喉癌早期因僅有喉部不適、聲嘶等癥狀者，易被忽視或誤診為傷風(fēng)感冒、慢性咽喉炎。因此，如出現(xiàn)下列一些癥狀且經(jīng)久不愈時(shí)，應(yīng)高度警惕：出現(xiàn)吞咽不暢，并有咽不干凈的感覺(jué)，常規(guī)治療不能控制；出現(xiàn)聲音嘶啞、說(shuō)話變調(diào)或說(shuō)話有含物音；常咳嗽或嗆咳，止咳藥不能奏效；頸部發(fā)現(xiàn)腫塊，經(jīng)消炎治療不能消退；長(zhǎng)期吞咽時(shí)喉部疼痛，疼痛向耳部放射，伴有咳嗽且痰中帶血等。一旦出現(xiàn)上述癥狀，特別是大量吸煙、長(zhǎng)期酗酒的中老年人若出現(xiàn)上述癥狀并持續(xù)2周以上，建議到醫(yī)院作進(jìn)一步相關(guān)檢查，以盡早確診、盡早治療。喉癌最廣為人知的治療手段就是根治性手術(shù)，但是，它并非唯一的治療方式。事實(shí)上，喉癌的治療離不開(kāi)精準(zhǔn)的治療前評(píng)估（包括病理定性、臨床和影像學(xué)的評(píng)估和分級(jí)），多個(gè)學(xué)科的聯(lián)合（也就是多學(xué)科綜合治療），以及多種技術(shù)和手段的綜合運(yùn)用。早期喉癌可以采用部分喉切除，必要時(shí)聯(lián)合頸部淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理存在高危因素者可通過(guò)輔助放療或者放化療加以鞏固。而不想接受手術(shù)或者身體不能耐受創(chuàng)傷性手術(shù)的患者，還可以考慮不做手術(shù)，改用單純根治性放療來(lái)根治腫瘤，從而達(dá)到與根治性手術(shù)相近的腫瘤控制和長(zhǎng)期生存。局部晚期喉癌往往需要多學(xué)科綜合治療的介入。對(duì)于有條件接受手術(shù)的晚期喉癌患者，一般推薦接受根治性全喉切除手術(shù)，同時(shí)根據(jù)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況進(jìn)行不同范圍的頸部淋巴結(jié)清掃。術(shù)后病理存在高危因素者還需要進(jìn)行輔助放療或者放化療。而對(duì)于有保喉需求、或者身體原因拒絕手術(shù)的患者，則可以選擇根治性的同步放化療，通過(guò)非手術(shù)模式來(lái)控制原發(fā)灶和頸部轉(zhuǎn)移腫瘤；此外，還可以先接受新輔助化療，化療后重新對(duì)腫瘤進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，如果喉部原發(fā)腫瘤顯著退縮、甚至達(dá)到完全退縮，后續(xù)可嘗試進(jìn)行根治性放療或放化療，而暫不接受全喉切除手術(shù)；萬(wàn)一后續(xù)腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，再接受挽救性手術(shù)。以上治療方式可以最大限度地保留患者的發(fā)聲和吞咽功能，同時(shí)并不顯著影響患者的腫瘤控制率和長(zhǎng)期生存率，不失為手術(shù)治療以外的合理選擇。對(duì)于復(fù)發(fā)或者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的極晚期喉癌患者，則主要以全身系統(tǒng)性治療手段為主，包括多藥物聯(lián)合化療、生物靶向治療、免疫治療等。近年來(lái)，隨著新藥的面世和發(fā)展，化療+靶向治療，化療+免疫治療等新型聯(lián)合治療方式已經(jīng)為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移喉癌患者提高腫瘤控制率、延緩腫瘤進(jìn)展乃至延長(zhǎng)患者生存帶來(lái)了新的希望，很多以往被認(rèn)為不可治療、瀕臨死亡的極晚期喉癌也因此獲得了令人經(jīng)驗(yàn)的療效。隨著將來(lái)治療的發(fā)展，以及新的治療模式的引入，極晚期喉癌的療效還將有進(jìn)一步的提升空間。?喉癌患者的生存期與疾病分期、疾病部位、治療情況以及患者身體狀況等有關(guān)。喉癌早期患者經(jīng)早期、積極治療存在一定的治愈可能。然而，由于喉癌起病隱匿，部分患者確診時(shí)已是局部晚期。此時(shí)，由于病灶范圍較廣泛，往往需要行全喉切除術(shù)±輔助放/化療，術(shù)后患者的發(fā)聲、吞咽功能受損，生活質(zhì)量和社會(huì)功能影響較大，而且疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也較高。為了進(jìn)一步提高喉癌、下咽癌患者的生活質(zhì)量和治療效果，我院頭頸部腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展多項(xiàng)在局部晚期喉癌、下咽癌患者新輔助治療的臨床研究。其中一項(xiàng)嘗試通過(guò)TP方案聯(lián)合特瑞普利單抗新輔助治療提高腫瘤退縮率，增加保喉率。初步結(jié)果顯示，通過(guò)免疫聯(lián)合化療的新輔助治療，新輔助治療的有效率在80%以上，新輔助治療有效患者后續(xù)可采用保喉手術(shù)或放射治療，從而既獲得保留喉的功能、同時(shí)不影響療效的雙重目標(biāo)。同時(shí)，治療后3月保喉率可達(dá)90%以上，并且免疫聯(lián)合化療毒副反應(yīng)耐受性良好，免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率非常低。再者，有部分病灶范圍非常廣的晚期喉癌、下咽癌患者，通過(guò)新輔助治療，從難以手術(shù)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)治療?？傊?，由于解剖部位復(fù)雜，喉、咽生理功能重要，治療手段多樣，往往需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的通力協(xié)作，采取規(guī)范、合理、個(gè)體化的治療，能為進(jìn)一步降低疾病復(fù)發(fā)、改善生活質(zhì)量提供保障。