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疾病： 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
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神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤科普知識 查看全部

2024ASCO/ENETs肽受體放射性核素治療（PRRT）治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究解讀肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設(shè)計及結(jié)果如下：NETTER-2試驗(yàn)是國際、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期研究，評估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個國家45個中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(jī)(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對照組）。主要研究終點(diǎn)結(jié)果為無進(jìn)展生存期（PFS）PFS，次要研究終點(diǎn)結(jié)果為ORR和QoL。評估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結(jié)果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險，可顯著增加治療應(yīng)答，延長中位無進(jìn)展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)8.2個月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時間無差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級淋巴細(xì)胞（38.1%vs2.7%）、白細(xì)胞（4.1%vs0%）、中性粒細(xì)胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時血液毒性的患者中，血液學(xué)毒性首次出現(xiàn)中位時間為4.4個月。治療組與對照組之間感染率無顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個周期后約14個月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機(jī)治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時間事件都被認(rèn)為與治療無關(guān)，并歸因于GEP-NET進(jìn)展所引起。觀察到有14例（9.5%）導(dǎo)致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應(yīng)答者ORR達(dá)到43%，中位腫瘤復(fù)發(fā)時間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個月（4.1、8.3），大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個治療周期內(nèi)。該研究證實(shí)了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長抑素類似物對于該類腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長度和更高的線性能量傳遞，從而導(dǎo)致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個癌細(xì)胞，同時減少對周圍健康組織的毒性。一項全球、隨機(jī)、對照、開放標(biāo)簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進(jìn)展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達(dá)確認(rèn)時間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進(jìn)展（PD），無劑量限制性毒性（DLTs），無因AEs導(dǎo)致的停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)SAEs，4例患者因AEs導(dǎo)致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項II期、開放標(biāo)簽、多中心研究，評估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊列1，N=36）和PRRT難治性（隊列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結(jié)果顯示：在隊列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達(dá)到中位緩解持續(xù)時間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個月,在正在進(jìn)行的II期研究隊列1中，到目前為止，20例確認(rèn)緩解的受試者中有17例DoR≥6個月，其中10例一名受試者的DoR≥12個月。在隊列1的受試者中，淋巴細(xì)胞減少癥是導(dǎo)致59%病例發(fā)生3級和4級AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊列1的療效總結(jié)：核素治療是未來10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認(rèn)為增殖速度相對比較快，生長抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽性表達(dá)），目前國內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開展相應(yīng)的研發(fā)，多項III期試驗(yàn)開展。另外α核素相對于β核素具有明顯的優(yōu)勢，國外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關(guān)注，但受限于其產(chǎn)量，未來研究開展的可及性是需要解決的問題。
直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，術(shù)后隨訪了解一點(diǎn)????隨訪示意圖（僅作參考）手術(shù)后的隨訪建議：隨訪類型和時間取決于腫瘤的大小、分級以及手術(shù)治療效果。對于小于10毫米的G1/2級r-NENs，在治愈性切除后，建議僅在內(nèi)鏡切除后的12個月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查。而對于10至20毫米的G1/2病變，每年進(jìn)行一次內(nèi)鏡隨訪，CT或MRI，同時每12至24個月進(jìn)行一次生長抑素受體成像（SRI）也是建議的。對于大于20毫米的G1/2病變，無論是治療性還是非治療性切除，都需要更密切的隨訪。建議每3至12個月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查，每6至12個月進(jìn)行一次CT或MRI檢查，以及每12至24個月進(jìn)行一次SRI檢查。對于NEC/NETs，無論是否進(jìn)行了治愈性或非治愈性切除，建議進(jìn)行3個月的隨訪CT或MRI檢查，每6至12個月進(jìn)行一次內(nèi)窺鏡檢查是必要的，同時核醫(yī)學(xué)成像（包括SRI和FDG-PET）也應(yīng)每12個月進(jìn)行一次。對于手術(shù)方案不可取或者需要補(bǔ)充治療的病例，其他綜合治療措施還包括：生長抑素類似物、干擾素（INF-α）、靶向藥物（如依維莫司和舒尼替尼）、放療、化療以及這些措施的組合治療等，當(dāng)然，這些方案都需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行評估制定。