北京怡德醫(yī)院

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疾?。? 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
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神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤科普知識 查看全部

2024ASCO/ENETs肽受體放射性核素治療（PRRT）治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究解讀肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設(shè)計及結(jié)果如下：NETTER-2試驗是國際、多中心、隨機、開放標簽的III期研究，評估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個國家45個中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對照組）。主要研究終點結(jié)果為無進展生存期（PFS）PFS，次要研究終點結(jié)果為ORR和QoL。評估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結(jié)果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進展或死亡風險，可顯著增加治療應答，延長中位無進展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無進展生存期（mPFS）達8.2個月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時間無差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級淋巴細胞（38.1%vs2.7%）、白細胞（4.1%vs0%）、中性粒細胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時血液毒性的患者中，血液學毒性首次出現(xiàn)中位時間為4.4個月。治療組與對照組之間感染率無顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個周期后約14個月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時間事件都被認為與治療無關(guān)，并歸因于GEP-NET進展所引起。觀察到有14例（9.5%）導致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應答者ORR達到43%，中位腫瘤復發(fā)時間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個月（4.1、8.3），大多數(shù)反應發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個治療周期內(nèi)。該研究證實了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長抑素類似物對于該類腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長度和更高的線性能量傳遞，從而導致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個癌細胞，同時減少對周圍健康組織的毒性。一項全球、隨機、對照、開放標簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達確認時間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進展（PD），無劑量限制性毒性（DLTs），無因AEs導致的停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)SAEs，4例患者因AEs導致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項II期、開放標簽、多中心研究，評估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊列1，N=36）和PRRT難治性（隊列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結(jié)果顯示：在隊列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達到中位緩解持續(xù)時間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個月,在正在進行的II期研究隊列1中，到目前為止，20例確認緩解的受試者中有17例DoR≥6個月，其中10例一名受試者的DoR≥12個月。在隊列1的受試者中，淋巴細胞減少癥是導致59%病例發(fā)生3級和4級AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊列1的療效總結(jié)：核素治療是未來10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認為增殖速度相對比較快，生長抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽性表達），目前國內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開展相應的研發(fā)，多項III期試驗開展。另外α核素相對于β核素具有明顯的優(yōu)勢，國外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關(guān)注，但受限于其產(chǎn)量，未來研究開展的可及性是需要解決的問題。