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疾?。? 多發(fā)性硬化
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多發(fā)性硬化、脫髓鞘病變屬于罕見病嗎？罕見病是指發(fā)病率較低的疾病，臨床表現(xiàn)各異，多有發(fā)育遲滯、智能進(jìn)行性減退、驚厥、進(jìn)行性癱瘓等癥狀。多發(fā)性硬化屬于脫髓鞘病變的一種，此類疾病比較罕見。???多發(fā)性硬化屬于自身免疫疾病，大多數(shù)情況下由于遺傳因素、光照不足和維生素D缺乏而導(dǎo)致?；颊咄ǔ?huì)出現(xiàn)肢體癱瘓、錐體束征及精神癥狀，也會(huì)伴有尿便障礙、痙攣性癱瘓、褥瘡等并發(fā)癥。多發(fā)性硬化是一種發(fā)病率比較低的疾病，由于形成該病的病因、機(jī)制比較復(fù)雜，故而屬于罕見病的一種。若患者出現(xiàn)以上癥狀，確診后建議遵醫(yī)囑使用西尼莫德片、卡馬西平片等進(jìn)行藥物輔助治療。除了多發(fā)性硬化外，脫髓鞘病變還包括視神經(jīng)脊髓炎、同心圓性硬化、急性播散性腦脊髓炎，以及臨床孤立綜合征，常見臨床癥狀有肢體麻木、視力下降、肢體無力、大小便障礙等?；颊咭话闱闆r下是因?yàn)檫z傳、病毒感染等因素，導(dǎo)致中樞神經(jīng)髓鞘脫失或髓鞘構(gòu)成障礙，而產(chǎn)生脫髓鞘病變?？傊?，脫髓鞘病變屬于一種發(fā)病率較低的一種罕見病。建議平時(shí)保持良好心態(tài)，多加鍛煉，增強(qiáng)免疫力，不要抽煙，以減少發(fā)生此類罕見病的幾率。
關(guān)于“利妥昔單抗、奧法妥木單抗和伊奈利珠單抗”，你所關(guān)心的幾個(gè)問題都在這里前言：最近經(jīng)常有視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MO/NMOSD）患者和家屬希望我科普一下伊奈利珠單抗和利妥昔單抗有什么異同點(diǎn)，包括我以前用利妥昔單抗控制很好的患者，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生告知利妥昔單抗副作用太大，建議換成伊奈利珠單抗。加上近幾年的多發(fā)性硬化患者關(guān)心的新藥奧法妥木單抗，我今天在此一起做個(gè)科普。申明：本文僅作科普，從本人的理解談自己的觀點(diǎn)，和藥品廠家無任何利益關(guān)系，不為任何藥品或廠家做代言?。?！我們先來了解一下多發(fā)性硬化（MS）、視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MO/NMOSD）以及MOG抗體相關(guān)性疾病（MOGAD）這幾個(gè)疾?。哼@三個(gè)疾病都是屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。關(guān)于這3個(gè)疾病，科普文章很多（見微信公眾號(hào)“趙桂憲大夫”中的科普文章：多發(fā)性硬化疾病簡(jiǎn)介及典型病灶；多發(fā)性硬化日紀(jì)念——公眾號(hào)文章導(dǎo)讀；從一個(gè)病例扒一扒多發(fā)性硬化病灶的影像及病理特點(diǎn)；華山醫(yī)院李振新：多發(fā)性硬化的規(guī)范化治療；為什么診斷多發(fā)性硬化，使用DMT治療后效果不好？；就這么出院了？一位多發(fā)性硬化患者的詫異；視神經(jīng)脊髓炎系列之一：歷史演變及最新診斷標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)；MOG抗體與視神經(jīng)脊髓炎及相關(guān)疾病（一）；CNS免疫病文獻(xiàn)復(fù)習(xí)系列之二：MOG抗體陽性的單側(cè)皮質(zhì)腦炎），我就不一一說了。我先說說他們的疾病發(fā)展（或發(fā)現(xiàn)）經(jīng)過吧。最初，大家說到中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘通常就是指多發(fā)性硬化，當(dāng)AQP4抗體能被檢測(cè)后，NMO/NMOSD才從MS中分出來，后來在AQP4抗體陰性的NMOSD患者和部分被診斷為MS的患者中檢測(cè)到了MOG抗體，MOG抗體相關(guān)性疾病才從NMOSD中正式分出來，成為一個(gè)獨(dú)立的疾病，目前認(rèn)為，MS，NMO,MOGAD是三個(gè)獨(dú)立的疾病。但臨床上經(jīng)?？吹組OGAD患者仍被診斷為NMOSD，這個(gè)診斷應(yīng)該被修正。圖1回過頭來：理論上來說，在AQP4抗體還不能檢測(cè)之前，視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MO/NMOSD）和MOGAD都可能被診斷為多發(fā)性硬化，MOG抗體不能檢測(cè)前，MOGAD患者均被診斷為MS或NMOSD。當(dāng)然，因?yàn)槟壳澳軌虮粰z測(cè)到的抗體有限，也許將來，可能有新的脫髓鞘抗體會(huì)被發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)出現(xiàn)新的診斷，這就要靠大家在臨床中的觀察和科研的進(jìn)步?？贵w在疾病在發(fā)病中起到了重要作用，尤其是NMO/NMOSD和MOGAD(見圖2，圖3)，盡管MS是細(xì)胞免疫為主的疾病，在人體中細(xì)胞免疫和體液免疫二者相關(guān)影響，不可分割開來，在MS的治療中，奧法妥木單抗也展現(xiàn)出了優(yōu)秀的治療效果。圖2圖3NMO/NMOSD是一種可反復(fù)發(fā)作的炎癥性自身免疫攻擊，可影響視神經(jīng)、脊髓、大腦和/或腦干。具體機(jī)制在此不再贅述。所有的體液免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有很多相似之處。（見圖4，圖5，圖6）圖4圖5圖6以NMO/NMOSD為例，在整個(gè)的發(fā)病過程中，不同的階段有不同的機(jī)制參與，我們現(xiàn)有的治療方法也是來源于發(fā)病機(jī)制，比如大劑量激素沖劑治療快速減輕炎癥，血漿置換清除血液循環(huán)中的致病抗體，靜脈丙球封閉抗體靶點(diǎn)起到增效作用，利妥昔單抗/奧法妥木單抗/伊奈利珠單抗等這類的單抗通過清楚血液中產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，當(dāng)然，還有IL-6受體拮抗劑如薩特利珠單抗（satralizumab），靶向補(bǔ)體蛋白C5依庫珠單抗（eculizumab），還有FcRn拮抗劑艾加莫德，比起傳統(tǒng)的藥物如硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，嗎替麥考酚酯，單抗類藥物效果確切且顯著，用藥簡(jiǎn)單，但價(jià)格也是天壤之別。(見微信公眾號(hào)“趙桂憲大夫”中的科普文章：親密愛人”糖皮質(zhì)激素“，你了解她嗎？；揭秘系列之二：揭開“環(huán)磷酰胺”的“丑惡面紗”；揭秘系列之三：免疫抑制劑中的“了悟禪師”；揭秘系列之四：B細(xì)胞終結(jié)者——利妥昔單抗；揭秘系列之六：“洗血療法”—血漿置換/免疫吸附)有了前期基礎(chǔ)，我們?cè)賮砹私庖幌聨讉€(gè)單抗的異同：圖7圖8從上面2張圖中可以看出，伊奈利珠單抗能夠清除的B淋巴細(xì)胞范圍比利妥昔單抗和奧法妥木單抗要廣。經(jīng)過我對(duì)我診治過的免疫病患者的觀察隨訪，我發(fā)現(xiàn)對(duì)于容易復(fù)發(fā)的NMO/NMOSD患者，這些患者的血液中漿母細(xì)胞比例明顯偏高，我也一直在尋求一種能夠清除漿母細(xì)胞的藥物，顯然，伊奈利珠單抗?jié)M足了這個(gè)需求。所以對(duì)于抗體長期維持高滴度，漿母細(xì)胞比例很高的抗體介導(dǎo)的疾病，伊奈利珠單抗可能更合適，而大多的患者利妥昔單抗已經(jīng)滿足了臨床需求。如果是土豪，請(qǐng)忽略此處！至于說因利妥昔單抗副作用太大而要求換成伊奈利珠單抗藥，這點(diǎn)我不是很同意。利妥昔單抗有過敏風(fēng)險(xiǎn)，用藥前需要肌注半支異丙嗪和靜推5mg地塞米松抗過敏。至于感染風(fēng)險(xiǎn)，所有的單抗都有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，所以用藥前準(zhǔn)確評(píng)估病情，用藥過程中和用藥后密切觀察隨訪是非常重要的。舉個(gè)例子，激素有很多的副作用，但它是治療我們所有的免疫病最重要的藥物之一，積極對(duì)抗藥物副作用，嚴(yán)密觀察隨訪是根本。我們神經(jīng)科可用的三個(gè)藥物利妥昔單抗，奧法妥木單抗和伊奈利珠單抗的用法用量及價(jià)格對(duì)比：利妥昔單抗，靜脈滴注，半年一次。國產(chǎn)和進(jìn)口價(jià)格有差異，差得不多，一次用藥大概差9百元。平均下來，按每年使用2次，首次2千元+7千元，以后每次7千元左右，如果全自費(fèi)，一年總費(fèi)用約1.5萬元，目前醫(yī)保全部可以支付。奧法妥木單抗，皮下注射，每個(gè)月一針。第一年需要14針（第一個(gè)月3針，以后每個(gè)月1針），每針6.7千元左右，目前適應(yīng)癥只有多發(fā)性硬化，醫(yī)保報(bào)銷，因住院和門診有差別，10%-30%不等，各地政策似乎也有差別。第一年總費(fèi)用約9.3萬元左右，以后每年8萬元左右；伊奈利珠單抗，靜脈滴注，半年一次。首次使用時(shí)隔半個(gè)月用一次，即第一個(gè)月用2次，以后每半年規(guī)律使用一次。每次治療用量3瓶，每瓶100mg(10ml)，單瓶?jī)r(jià)格22250元，即每次注射價(jià)格66750元，第一年3劑，20萬元，以后每年2劑，13.3萬元。按照醫(yī)保報(bào)銷75%計(jì)算，第一年自費(fèi)約5萬元，以后每年自費(fèi)約3.3萬元。條條大路通羅馬，如何選擇，在于根據(jù)患者的具體病情、經(jīng)濟(jì)條件以及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和對(duì)新的治療手段的接受情況，以及適當(dāng)?shù)目祻?fù)手段。以上是我的一個(gè)總結(jié)，個(gè)人觀點(diǎn)，僅供參考！圖9圖10
多發(fā)性硬化患者最好早期使用預(yù)防藥物多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，其病情演變不可預(yù)測(cè)。MS患者早期多表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解病程，即反復(fù)出現(xiàn)新的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，經(jīng)過激素等治療甚至未治療自然恢復(fù)。但隨著病程延長，大部分患者復(fù)發(fā)時(shí)激素治療效果下降，甚至不復(fù)發(fā)也會(huì)出現(xiàn)緩慢的神經(jīng)功能障礙如行走困難和不穩(wěn)、認(rèn)知下降等，即可能轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)展型MS。從MS首次發(fā)病到進(jìn)展型MS的時(shí)間不等，40%患者6-10年內(nèi)，一般10-20年左右。這可能和MS早期以炎性反應(yīng)為主，隨后發(fā)生不依賴炎性反應(yīng)的神經(jīng)退行性改變有關(guān)。轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)展型MS的危險(xiǎn)因素很多，如EDSS評(píng)分3分以上、高復(fù)發(fā)頻率、腦灰質(zhì)萎縮、更多的腦內(nèi)T2病灶等可預(yù)測(cè)MS進(jìn)展，但早期使用疾病修正藥物能預(yù)防復(fù)發(fā)、減少長期的神經(jīng)惡化和繼發(fā)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前治療MS的疾病修正藥物很多，包括口服、皮下注射以及靜脈輸液藥物，大多數(shù)是治療復(fù)發(fā)緩解型MS，一旦進(jìn)入進(jìn)展期，治療相當(dāng)困難。故目前許多國外MS指南均推薦：一旦MS診斷明確，盡可能早期使用疾病修正藥物。但由于這些藥物價(jià)格昂貴，需要長期使用，并且有一定副作用，很多患者經(jīng)濟(jì)因素等原因，而采取等待看看的策略而延緩治療。盡管MS患者隨著發(fā)病時(shí)間的延長，會(huì)轉(zhuǎn)為進(jìn)展型MS。但MS個(gè)體的自然病程不可預(yù)料。有報(bào)道10-15%MS患者發(fā)病多年并不導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。因此對(duì)于發(fā)作時(shí)癥狀體征輕微，經(jīng)過治療能完全緩解，頭部和脊髓病灶不多，經(jīng)濟(jì)情況不允許者可以采取暫時(shí)不用藥物而采取等待看看的策略，但必須每6-12月進(jìn)行神經(jīng)和影像學(xué)檢評(píng)估。然而對(duì)于復(fù)發(fā)后不能完全恢復(fù)、復(fù)發(fā)時(shí)肢體癱瘓或小腦功能如走路不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)嚴(yán)重、既往2年內(nèi)2次以上復(fù)發(fā)、磁共振檢查腦內(nèi)多發(fā)強(qiáng)化病灶或10個(gè)以上T2高信號(hào)病灶患者盡早使用疾病修正藥物