江志偉
主任醫(yī)師 教授
4.1
普外科趙允召
主任醫(yī)師 教授
3.8
中醫(yī)外科徐鯤
主任醫(yī)師 副教授
4.0
胃腸外科沈歷宗
主任醫(yī)師 教授
3.6
中醫(yī)外科戴洪山
主任醫(yī)師 講師
3.8
中醫(yī)外科王剛
副主任醫(yī)師
3.8
中醫(yī)外科柳欣欣
主任醫(yī)師 副教授
3.7
中醫(yī)外科曹仕兵
主任醫(yī)師 教授
3.6
中醫(yī)外科朱永康
主任醫(yī)師 教授
3.6
胃腸外科顧春林
主任醫(yī)師 教授
3.3
張翼
副主任醫(yī)師
3.5
中醫(yī)外科孟達理
主任醫(yī)師 副教授
3.5
中醫(yī)外科陳德軒
主任醫(yī)師 副教授
3.5
中醫(yī)外科李江利
副主任醫(yī)師
3.4
中醫(yī)外科何領
副主任醫(yī)師
3.4
中醫(yī)外科任明
主任醫(yī)師 副教授
3.4
中醫(yī)外科龔冠聞
副主任醫(yī)師 副教授
3.4
中醫(yī)外科鄧正明
副主任醫(yī)師
3.4
普外科張玉亮
副主任醫(yī)師
3.2
中醫(yī)外科許芝銀
主任醫(yī)師 教授
3.3
高國宇
主任醫(yī)師
3.3
中醫(yī)外科唐天勛
主任醫(yī)師
3.3
中醫(yī)外科張士虎
主任醫(yī)師 副教授
3.3
中醫(yī)外科方鐵生
主任醫(yī)師
3.3
中醫(yī)外科顏開明
主任醫(yī)師
3.3
中醫(yī)外科張傳灼
副主任醫(yī)師
3.3
中醫(yī)外科陳晨
副主任醫(yī)師 講師
3.3
中醫(yī)外科錢棟
醫(yī)師
3.3
中醫(yī)外科李永剛
主任醫(yī)師
3.2
中醫(yī)外科馬朝群
主任醫(yī)師
3.2
施裕新
主任醫(yī)師
3.2
中醫(yī)外科魏友松
主任醫(yī)師
3.2
中醫(yī)外科王高元
主任醫(yī)師
3.2
中醫(yī)外科朱宏
副主任醫(yī)師
3.2
中醫(yī)外科孫海艦
副主任醫(yī)師
3.2
中醫(yī)外科謝曉東
副主任醫(yī)師
3.2
中醫(yī)外科沈童
主治醫(yī)師
3.1
中醫(yī)外科朱太陽
醫(yī)師
3.1
中西醫(yī)結合科張小春
醫(yī)師
3.1
甲狀腺結節(jié)早期甲狀腺輕度腫大,質(zhì)軟,無自覺癥狀,隨著腺體增大,出現(xiàn)結節(jié),腫大嚴重時可出現(xiàn)壓迫癥狀,但甲狀腺功能正常,發(fā)病年齡一般在40~50歲或以上,女性發(fā)病率高于男性,病史長,常合并有心臟病變。 1、碘:為甲狀腺素之成分,甲狀腺機能亢進者給予碘化合物,可以增加甲狀腺素貯存量并減少釋出,但是過量會影響抗甲狀腺素治療食物中來源:海帶、海產(chǎn)為其主要來源,另外綠葉蔬菜中、肉類、蛋類、乳類、五谷類、添加碘的食鹽中也有一些含量。 2、蛋白質(zhì):可以增加蛋白質(zhì)的量,如肉類、蛋、牛奶等。 3、熱量:因為甲狀腺機能亢進,會使身體新陳代謝率提高,所以每天可增加所需的熱量。 4、避免刺激性食物:如茶、咖啡、香煙、酒。 5、維生素:因為熱量提高,所以維生素B群需求也增加,要注意補充。
膽結石是現(xiàn)代社會非常常見的疾病,在發(fā)達國家,發(fā)病率達10-15%,我國的一線城市以及像南京這樣的準一線城市,發(fā)病率均超過10%。在所有的膽結石患者中,約有1/3的患者會出現(xiàn)癥狀,如右上腹疼痛或消化不良。許多朋友一旦罹患膽結石,要么放任自流,不聞不問;要么到處求醫(yī),從這個醫(yī)院跑到那個醫(yī)院,從內(nèi)科看到外科,從西醫(yī)看到中醫(yī),結果往往是意見不一,莫衷一是。我是一名外科醫(yī)生,常常有患者朋友問膽結石的治療情況,今天我們就好好聊一聊膽結石的藥物治療。膽結石分為膽固醇結石和膽色素結石,顧名思義,膽固醇結石就是膽固醇為主的結石,而膽色素結石,主要由不溶性性的膽色素、鈣化的磷酸鹽、鈣化的碳酸鹽等成分組成,所含膽固醇往往小于30%。在所有的膽結石患者中,膽固醇結石約占75%。當前公認的對膽結石具有溶石作用的藥物為熊去氧膽酸類藥物,如優(yōu)思弗和滔羅特。熊去氧膽酸類藥物,通過抑制膽固醇在腸道內(nèi)的重吸收和降低肝臟向膽汁中分泌膽固醇,從而降低膽汁中膽固醇的飽和度。因此,其溶石的功能主要作用于膽固醇結石。反過來講,只有富含膽固醇的結石才有可能被溶解掉,這些藥物往往需持續(xù)使用6-24月才有效。具體的講,符合以下條件的患者可以考慮溶石治療1、X線可穿透性(表明無鈣化成分,以膽固醇為主);2、膽囊排空能力正常,無膽管梗阻存在;3、結石不能太大,一般1cm之內(nèi)具備以上條件溶石的成功率較大,主治醫(yī)生必須做出上述評估后才能啟動溶石治療。統(tǒng)計結果表明,所有的溶石治療有效率只有15%左右。下列情況下禁用熊去氧膽酸膠囊溶石治療:-急性膽囊炎和膽管炎;-膽道阻塞(膽總管和膽囊管);-如果膽囊不能在X射線下被看到、膽結石鈣化、膽囊不能正常收縮以及經(jīng)常性的膽絞痛等;-嚴重胰腺疾病及影響膽汁酸腸肝循環(huán)的小腸疾?。ㄈ缁啬c切除,回腸造口,節(jié)段性回腸炎等);主治醫(yī)師在治療前三個月必須每4周檢查一次患者的一些肝功能指標如AST(SGOT)、ALT(SGPT)和γ-GT等,并且以后每3個月檢查一次肝功能指標。為了評價治療效果,及早發(fā)現(xiàn)膽結石鈣化,應根據(jù)結石大小,在治療開始后6-10個月,做膽囊Χ射線檢查(口服膽囊造影)。于站立位及躺臥位(超聲監(jiān)測)拍Χ射線照片。如6個月以上未見明顯效果,應該放棄溶石治療。膽固醇結石的危險因素包括肥胖、二型糖尿病、高血脂、胰島素抵抗,這些因素也是代謝綜合征的危險因素。喜歡進食飽和脂肪酸食品、高膽固醇飲食及快速吸收的精制的碳水化合物的人更容易罹患膽石病。因此即便成功溶石,也要針對膽固醇的成因進一步調(diào)理。他汀類藥物可以降低血脂,可以用于飲食調(diào)節(jié)效果不佳的高脂血癥患者。依折麥布是最近發(fā)現(xiàn)的一種新藥,可以減少腸道對膽固醇的吸收,其本身對肝臟功能影響較小,對于哪些偏好膽固醇飲食的患者,是一個不錯的補救。偏好中藥的朋友,可以試用茵陳蒿湯,具有疏肝利膽、瀉下通腑的作用。中國內(nèi)鏡協(xié)會保膽專業(yè)委員會推薦的中成藥膽寧片,主要用于保膽后結石復發(fā)的防治。這類中藥及中成藥也有一定的溶石排石功能。總之,部分膽石癥病人是可以選擇溶石治療的,前提是需要進行精確的評估,并有長期服藥和溶石失敗的心理準備。絕大多數(shù)膽石癥只是膽固醇代謝紊亂的表象之一,無論是藥物治療,還是最終的手術治療,都別忘了,對膽固醇紊亂的治療。記住,膽石癥只是一個表象而已,溶石也好,切膽也好,亦或是最近大家比較關注的保膽也好,都是治標,沒有針對代謝紊亂的處理,沒有針對不良飲食習慣及生活方式的調(diào)整,結石復發(fā)往往在所難免。希望大家除了關注膽囊外,也要關注膽石癥背后的信息,給自己選擇一個合適的治療方式,把健康的生活方式和健康的膽囊一起帶回家。本文系戴洪山醫(yī)生授權好大夫在線(www.pirinnaturalssoapandspa.com)發(fā)布,未經(jīng)授權請勿轉載。
文章標題:131I治療分化型甲狀腺癌指南(2014版)文章來源:中華核醫(yī)學與分子影像雜志,2014,34(04):264-278.作者:中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會引用本文:中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會.131I治療分化型甲狀腺癌指南(2014版)[J].中華核醫(yī)學與分子影像雜志,2014,34(4):264-278.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2014.04.002Clinical guidelines for131I therapy of differentiated thyroid cancerChinese Society of Nuclear MedicineCite asChin J Nucl Med Mol Imaging,2014,34(04):264-278.編寫委員會譚建300052天津醫(yī)科大學總醫(yī)院核醫(yī)學科蔣寧一510120廣州,中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院核醫(yī)學科李林610041成都,四川大學華西醫(yī)院核醫(yī)學科林巖松100730中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科陸漢魁200233上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學科高再榮430022武漢,華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科馬慶杰130033長春,吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院核醫(yī)學科黃鋼200127上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院前言131I是治療分化型甲狀腺癌(DTC)的重要手段,隨著DTC發(fā)病率的逐漸增高,近年來對131I治療該疾病的理念不斷更新,而國內(nèi)各地開展此項工作的規(guī)模和水平卻參差不齊,由此中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會組織編寫了《131I治療分化型甲狀腺癌指南》(2014版,簡稱《指南》),旨在使131I治療DTC更加規(guī)范、科學,以最大程度保護患者利益,保證醫(yī)療質(zhì)量和安全。本《指南》根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)和專家意見提出了推薦意見,推薦級別見表1。一、DTC的定義及國內(nèi)外發(fā)病率問題1:DTC的定義DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細胞,主要包括甲狀腺乳頭狀癌(PTC)和甲狀腺濾泡狀癌(FTC)。大部分DTC進展緩慢,近似良性病程,10年生存率高,但某些組織學亞型,如PTC的高細胞型、柱狀細胞型、彌漫硬化型、實體亞型和FTC的廣泛浸潤型等易發(fā)生甲狀腺腺外侵犯、血管侵襲和遠處轉移,復發(fā)率高,預后相對較差。問題2:甲狀腺癌發(fā)病率甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤,占全身惡性腫瘤的1.1%。甲狀腺癌發(fā)病率已列惡性腫瘤前10位。其中在女性惡性腫瘤中位于第8位[1]。地理位置、年齡和性別的不同,甲狀腺癌發(fā)病率也不同,男∶女發(fā)病比例約為1∶3。甲狀腺癌死亡率低,約占所有腫瘤死亡的0.2%,表明大多數(shù)甲狀腺癌預后較好。近年來,甲狀腺癌發(fā)病率明顯上升,但死亡率卻在下降。甲狀腺癌5年相對生存率達95%以上,這與甲狀腺癌的早期診斷和治療水平的不斷提高有關[2]。二、DTC的診斷和治療方法DTC是一種可治愈性惡性腫瘤,其診斷和治療需要醫(yī)學超聲學、病理學、外科學、核醫(yī)學、內(nèi)分泌學、腫瘤學、放射學等多學科的聯(lián)合協(xié)同。問題3:甲狀腺結節(jié)及其評估甲狀腺結節(jié)是指影像學檢查發(fā)現(xiàn)的、與周圍正常甲狀腺組織呈不同表現(xiàn)的獨立病變,可單發(fā)或多發(fā)。體格檢查未能觸及而在影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)的結節(jié)稱作"甲狀腺意外結節(jié)"或"甲狀腺偶發(fā)瘤或意外瘤"[2]。甲狀腺結節(jié)很常見,一般人群中通過觸診的檢出率為3%~7%,依據(jù)分辨率不同超聲檢出率可高達20%~76%[3]。其中,5%~15%的甲狀腺結節(jié)為惡性病變,即甲狀腺癌[4],DTC占甲狀腺癌的90%[5]。良惡性甲狀腺結節(jié)的臨床處理不同,對患者生存質(zhì)量(QOL)的影響和涉及的醫(yī)療費用也有明顯差異。因此,甲狀腺結節(jié)的良惡性鑒別是臨床評估的要點。甲狀腺癌家族史,頸部受照射史,年齡<15歲,男性,結節(jié)生長迅速,在除外聲帶病變(如炎性反應或息肉等)后的持續(xù)性聲音嘶啞、發(fā)音困難,結節(jié)形狀不規(guī)則,與周圍組織粘連固定等臨床特征常提示結節(jié)可能為惡性[6,7,8,9]。甲狀腺結節(jié)惡性的風險隨血清促甲狀腺激素(TSH)的升高而增高[10,11],因此應重視評價TSH高于正常水平的甲狀腺結節(jié)。由于多種甲狀腺疾病,包括DTC、甲狀腺腫、甲狀腺組織炎性反應或損傷、甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)等,均可引起血清甲狀腺球蛋白(Tg)水平升高[12],因此血清Tg不能鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性。降鈣素(Ct)由甲狀腺濾泡旁細胞分泌。血清Ct>100 ng/L提示甲狀腺髓樣癌(MTC)[13]。推薦1:甲狀腺結節(jié)的評估要點是良惡性鑒別(推薦級別:A)。推薦2:重視評價有甲狀腺癌家族史、頸部受照射史、年齡、性別等與惡性特征相關的甲狀腺結節(jié)(推薦級別:A)。推薦3:應常規(guī)檢測甲狀腺結節(jié)患者的血清TSH水平(推薦級別:A)。推薦4:不建議用血清Tg來評估甲狀腺結節(jié)的良惡性(推薦級別:E)。推薦5:檢測血清Ct用于除外MTC(推薦級別:I)。問題4:超聲檢查在甲狀腺結節(jié)評估中的作用高分辨率超聲檢查是評估甲狀腺結節(jié)的首選方法[14],但其診斷能力與超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗相關。對具有惡性相關特征、觸診懷疑或在X線、CT、MRI、甲狀腺SPECT顯像、18F-2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(FDG)PET顯像中提示的"甲狀腺結節(jié)"均應行頸部超聲檢查。頸部超聲檢查可證實"甲狀腺結節(jié)"的存在,確定其大小、數(shù)量、位置、質(zhì)地(實性或囊性)、形狀、邊界、包膜、鈣化、血供和其與周圍組織的關系等,同時可評估頸部區(qū)域有無淋巴結以及淋巴結的大小、形態(tài)和結構特點。以下超聲征象有助于甲狀腺結節(jié)的良惡性鑒別,并提示甲狀腺癌的可能性大[15,16]:實性低回聲結節(jié);結節(jié)內(nèi)血供豐富(TSH正常情況下);結節(jié)形態(tài)和邊緣不規(guī)則、暈圈缺如;微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化灶;伴有頸部淋巴結超聲影像異常(如淋巴結呈圓形、邊界不規(guī)則或模糊、內(nèi)部回聲不均、內(nèi)部出現(xiàn)鈣化、皮髓質(zhì)分界不清、淋巴門消失或囊性變等)。如伴有多項征象,提示結節(jié)惡性的特異性高。近年來,彈性超聲和甲狀腺超聲造影技術在評估甲狀腺結節(jié)中的應用日益增多,其臨床價值有待進一步研究[17]。推薦6:超聲檢查可協(xié)助鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性,鑒別能力與超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗相關(推薦級別:C)。問題5:其他影像學在甲狀腺結節(jié)評估中的作用受顯像儀(SPECT)分辨率的限制,甲狀腺核素顯像適用于評估直徑>1 cm的甲狀腺結節(jié)。在單個(或多個)結節(jié)伴有血清TSH降低時,甲狀腺131I或99Tcm核素顯像可判斷結節(jié)是否有自主攝取功能("熱結節(jié)")。"熱結節(jié)"絕大部分為甲狀腺功能自主性腺瘤等良性病變,一般不需細針穿刺抽吸活組織檢查(FNAB)[3,4,18]。在評估甲狀腺結節(jié)良惡性方面,超聲優(yōu)于CT和MRI。對于擬行手術治療的甲狀腺結節(jié),術前行頸部CT或MRI檢查有助于顯示結節(jié)與周圍解剖結構的關系,尋找可疑淋巴結,協(xié)助制定手術方案,但應盡量避免使用含碘造影劑。CT和MRI對判斷患者是否存在肺、骨、腦轉移病灶有重要作用。18F-FDG PET顯像能夠反映甲狀腺結節(jié)的葡萄糖代謝狀態(tài),高18F-FDG攝取的甲狀腺結節(jié)中有33%為惡性[19],但某些良性結節(jié)也會攝取18F-FDG[20],因此18F-FDG PET顯像不能準確鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性,但其對失分化的轉移病灶檢出率較高。推薦7:直徑>1 cm且伴有血清TSH降低的甲狀腺結節(jié),應行甲狀腺131I或99Tcm核素顯像,以判斷結節(jié)是否有自主攝取功能(推薦級別:A)。推薦8:不建議將CT、MRI和18F-FDG PET檢查作為評估甲狀腺結節(jié)良惡性的常規(guī)方法(推薦級別:E)。問題6:FNAB在DTC甲狀腺結節(jié)評估中的作用術前通過FNAB診斷甲狀腺癌的靈敏度為83%(65%~98%),特異性為92%(72%~100%),陽性預測值為75%(50%~96%),假陰性率為5%(1%~11%),假陽性率為5%(0%~7%)[21]。對凡直徑>1 cm的甲狀腺結節(jié),均可考慮FNAB;直徑<1 cm的甲狀腺結節(jié),不推薦常規(guī)行FNAB,但如存在前述提示結節(jié)惡性征象,可考慮超聲引導下FNAB[21]。對經(jīng)甲狀腺核素顯像證實為有自主攝取功能的"熱結節(jié)"以及超聲提示為純囊性的結節(jié),因極少合并惡性病變,不推薦FNAB[11]。濾泡性病變無法通過FNAB評價包膜侵犯或血管浸潤,不推薦FNAB。超聲影像已高度懷疑為惡性的結節(jié),無進一步行FNAB必要,可直接考慮手術。對經(jīng)FNAB仍不能確定良惡性的甲狀腺結節(jié),取穿刺標本進行某些甲狀腺癌的分子標志物檢測,如檢測基因V-raf鼠肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1(BRAF)突變有助于提高確診率[22]。檢測手術前穿刺標本的BRAF突變狀況,還有助于PTC的診斷和臨床預后預測,便于制定個體化的診治方案[23,24]。推薦9:術前評估甲狀腺結節(jié)良惡性時,F(xiàn)NAB是靈敏度和特異性最高的方法(推薦級別:A)。推薦10:超聲引導下FNAB可以提高取材成功率和診斷準確性(推薦級別:B)。推薦11:經(jīng)FNAB仍不能確定良惡性的甲狀腺結節(jié),可對穿刺標本進行甲狀腺癌分子標志物檢測(推薦級別:C)。問題7:DTC的術式及淋巴結處理原則DTC的甲狀腺切除術式主要包括全或近全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉+峽部切除術。全甲狀腺切除術即切除所有甲狀腺組織,無肉眼可見的甲狀腺組織殘存;近全甲狀腺切除術即切除幾乎所有肉眼可見的甲狀腺組織(保留<1 g的非腫瘤性甲狀腺組織,如喉返神經(jīng)入喉處或甲狀旁腺處的非腫瘤性甲狀腺組織)。全或近全甲狀腺切除術有利于一次性切除多灶性病變;有利于術后監(jiān)控腫瘤的復發(fā)和轉移;有利于術后131I治療;有利于減少腫瘤復發(fā)和再次手術的概率,減少手術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生的概率;有利于準確評估患者的術后分期和危險度分層。與全或近全甲狀腺切除術相比,甲狀腺腺葉+峽部切除術利于保護甲狀旁腺功能,可減少對側喉返神經(jīng)損傷,但這種術式可能遺漏對側甲狀腺內(nèi)的微小病灶[25],不利于術后通過血清Tg和131I全身顯像監(jiān)控病情,如果術后經(jīng)評估需要131I治療,則要進行再次手術切除殘留的甲狀腺。頸部淋巴結轉移是DTC患者(尤其是>45歲者)復發(fā)率增高和生存率降低的危險因素[26,27]。20%~90%的DTC患者在確診時已存在頸部淋巴結轉移,多發(fā)生于頸部中央?yún)^(qū);28%~33%的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發(fā)現(xiàn),而是在預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃后獲得診斷,并因此改變了DTC的分期和術后處理方案[28]。問題8:術后病理與術前評估不一致時的再次手術問題按良性甲狀腺疾病手術,但術后病理診斷為DTC者,根據(jù)已有的臨床資料評估DTC的基于腫瘤、淋巴結及遠處轉移的分期(TNM)和復發(fā)危險度分層,結合再次手術的風險、隨訪的便利性、患者的意愿和依從性等因素,在與患者充分溝通的基礎上,決定后續(xù)處理方案。需要進行再次手術者,建議在患者自身條件允許的情況下及早或待術區(qū)水腫消退后施行[29]。鑒于再次手術發(fā)生嚴重術后并發(fā)癥風險較首次手術增高,因此再次手術時應特別注意保護甲狀旁腺和喉返神經(jīng)。推薦12:術后病理與術前評估不一致時,應根據(jù)腫瘤的TNM分期和復發(fā)危險度分層、再次手術的風險、隨訪的便利性、患者的意愿和依從性等因素,進行綜合分析,確定是否再次手術(推薦級別:C)。問題9:DTC術后分期的意義DTC的術后分期和復發(fā)危險度分層有助于預測患者的預后;指導術后制定個體化治療方案,包括131I治療和TSH抑制治療等以減少復發(fā)率和死亡率;指導制定個體化的隨訪方案;便于醫(yī)師間針對同一患者的會診交流,以及對同類患者不同臨床治療策略療效的比較。為準確評估DTC患者的預后,已有多個DTC的危險分層系統(tǒng),如TNM,基于遠處轉移、年齡、腫瘤是否完全切除、甲狀腺腺外侵犯及腫瘤大小的評分(MACIS)等[30,31,32,33,34,35,36,37]。目前最常使用的DTC術后分層系統(tǒng)是美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的TNM分期(表2),此系統(tǒng)是基于病理學特征和年齡的分層系統(tǒng)。分層系統(tǒng)主要側重預測DTC的死亡相關風險。但這些分層系統(tǒng)均未將近年來逐漸引人關注的與DTC復發(fā)、死亡率密切相關的分子特征(如BRAFV600E突變等)納入評估范圍。多中心回顧性研究[38,39]顯示BRAFV600E突變組患者復發(fā)及死亡率明顯高于未突變組,提示BRAFV600E突變等分子特征與DTC的死亡風險相關。問題10:DTC復發(fā)危險度分層DTC長期生存率很高,術后風險分層的意義更側重于預測復發(fā)而不是死亡風險。131I治療前高刺激性Tg水平對術后131I治療前PTC的遠處轉移具有重要的預測價值,刺激性Tg的界值點為52.75μg/L時,對應的靈敏度和特異性分別為78.9%和91.7%[40,41]。BRAF突變與淋巴結轉移、分期、局部進展、腫瘤大小、多灶性等與復發(fā)相關的臨床病理特征有關[38,42,43]。本《指南》推薦采用下述的3級分層(表3)。在完善更加合理的分期和復發(fā)危險度分層系統(tǒng)的基礎上,認識對患者進行動態(tài)評估的重要性[44],以及時避免過度治療及治療不足問題。三、DTC131I治療概述推薦13:DTC患者均應進行術后AJCC TNM分期和復發(fā)危險度低、中、高危分層,以助于預測患者預后,指導個體化的術后治療和隨訪方案(推薦級別:A)。問題11:131I治療DTC的臨床價值131I已成為DTC術后治療的主要手段之一。131I治療DTC一是采用131I清除術后殘留的甲狀腺組織,簡稱清甲;二是采用131I清除手術不能切除的DTC轉移灶,簡稱清灶。DTC術后131I清甲的意義:(1)利于術后隨訪監(jiān)測。131I可清除手術殘留或無法切除(如出于保護甲狀旁腺、喉返神經(jīng)等)的正常甲狀腺組織,以利于對DTC患者進行血清Tg監(jiān)測,并提高131I全身顯像(WBS)診斷攝碘性DTC轉移灶的靈敏度。(2)清甲是清灶治療的基礎,有利于術后131I清灶治療。殘余的正常甲狀腺組織對131I攝取要高于DTC病灶,清甲的完成有助于DTC轉移灶更有效地攝碘。(3)有利于DTC術后的再分期。清甲后的131I WBS及SPECT/CT融合顯像可發(fā)現(xiàn)部分攝131I的頸部淋巴結轉移甚至遠處轉移灶[45,46],并因此能改變DTC的分期和風險分層,指導后續(xù)的131I清灶治療及制定隨訪計劃。(4)輔助治療潛在的DTC病灶。DTC常具有雙側、微小多灶性、局部潛伏及發(fā)展期長、復發(fā)率高的特點。清甲治療對術后可能殘存的癌細胞有清除作用,包括隱匿于術后殘留甲狀腺組織中的微小癌病灶、已侵襲到甲狀腺以外的隱匿轉移灶、或因病情不允許或手術無法切除的潛在DTC病灶等。DTC術后經(jīng)131I治療可以取得很好的療效,能改善預后,包括延緩復發(fā)時間、降低復發(fā)率和減少遠處轉移等。與手術+TSH抑制治療模式相比,手術+131I清甲+TSH抑制治療模式使DTC的復發(fā)率和病死率明顯降低[47]。131I治療后DTC患者的10年總體生存率為92.38%,其中,頸淋巴結轉移組10年生存率為98.09%,肺轉移組87.50%,骨轉移組80.41%,因此131I治療可明顯提高患者無復發(fā)生存率、無進展生存率和無疾病生存率[48]。部分低危DTC患者并不能從清甲治療中獲益[4]。131I治療有其局限性,DTC患者的發(fā)病年齡、病灶對131I的攝取和存留時間、輻射敏感性以及患者對131I多次治療的不良反應等因素會影響治療效果。131I對部分高危DTC的治療作用有限,原因為遠處DTC轉移或處于進展期的DTC細胞多數(shù)已發(fā)展為失分化狀態(tài),攝取和滯留131I的能力差。在治療過程中,約有1/3的復發(fā)及轉移性病灶發(fā)生失分化[49],DTC細胞鈉/碘協(xié)同轉運體(NIS)、Tg以及促甲狀腺激素受體(TSHR)基因的表達下降,攝碘功能會下降,甚至喪失。四、131I清甲治療問題12:131I清甲治療的適應證與禁忌證對于術后患者應根據(jù)病理結果,綜合評估是否有周圍組織侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移以及患者的意愿等,根據(jù)評估結果確定是否進行清甲治療。對存在癌組織周圍組織明顯侵犯(術中可見)、淋巴結轉移或遠處轉移(如肺、骨、腦等器官)者需行131I清甲治療。腫瘤較小(≤1 cm),沒有周圍組織的明顯侵犯、淋巴結轉移及其他侵襲性特征者可不推薦行131I清甲治療,但如果甲狀腺組織已經(jīng)全切,為了方便隨診,可以行131I清甲治療,這些患者殘留甲狀腺組織被清除后,在隨訪中可以通過檢測Tg及131I WBS了解DTC的復發(fā)和轉移,簡化隨診檢查內(nèi)容。131I治療的禁忌證:(1)妊娠期和哺乳期婦女;(2)計劃6個月內(nèi)妊娠者。推薦14:DTC手術后,選擇性應用131I清甲治療(推薦級別:A)。推薦15:妊娠期、哺乳期、計劃短期(6個月)內(nèi)妊娠者禁忌131I清甲治療(推薦級別:F)。問題13:131I清甲治療前評估及準備131I清甲治療前評估包括測定甲狀腺激素、TSH、Tg、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、血常規(guī)、肝腎功能,頸部超聲、心電圖、胸部CT或胸部X線檢查等。有清甲治療適應證,但在治療前評估中發(fā)現(xiàn)殘留甲狀腺組織過多,應建議先再次手術,盡量切除殘留甲狀腺組織,否則清甲效果較差,可能需要多次清甲治療才能完全清除殘留甲狀腺組織。清甲治療雖然可以清除殘留甲狀腺,但不推薦以此替代手術。如在清甲治療前的評估中發(fā)現(xiàn)可采用手術方法切除的DTC轉移灶,也應先行再次手術。在患者有再次手術的禁忌證或拒絕再次手術時,或外科醫(yī)師評估后認為不適合再次手術者,可考慮直接進行清甲治療。對殘留較多甲狀腺組織的患者清甲治療時要注意預防頸前水腫、放射性甲狀腺炎,可給予糖皮質(zhì)激素,或采用較低劑量分次清甲的方法。一般狀態(tài)差、伴隨有其他嚴重疾病或其他高危惡性腫瘤者,先糾正一般狀態(tài)、治療伴隨疾病,之后再考慮清甲治療。正常甲狀腺濾泡上皮細胞和DTC細胞的胞膜上表達NIS,在TSH刺激下可使其攝取131I。因此,清甲治療前需要升高血清TSH水平。當血清TSH>30 mU/L可明顯增加DTC腫瘤組織對131I的攝取。2種方法可升高TSH水平:升高內(nèi)源性TSH水平和給予外源性TSH。升高內(nèi)源性TSH的方法是:術后不服甲狀腺素藥物,約術后4周行131I清甲治療,或術后服用甲狀腺素藥物,擇期停藥行131I清甲治療。術后補充甲狀腺激素再停藥與不補充甲狀腺激素(術后3~4周)接受131I治療,對患者傷口恢復、131I療效和不良反應發(fā)生無明顯區(qū)別。給予外源性TSH方法:給予重組人促甲狀腺激素(rhTSH)提高患者血清TSH水平,該方法可以避免停用甲狀腺素后出現(xiàn)甲狀腺功能減退(簡稱甲減)所帶來的不適。131I的療效有賴于進入殘留甲狀腺組織和DTC病灶內(nèi)的131I劑量。由于人體內(nèi)穩(wěn)定碘離子與131I競爭進入甲狀腺組織和DTC病灶,因此患者在治療前需低碘飲食(<50μg/d)至少1~2周,特別注意避免增強CT檢查。增強CT常用的造影劑如碘海醇注射液(歐乃派克)和碘普羅胺(優(yōu)維顯),其活性成分為三碘苯甲酸的衍生物,其含碘量150 mg/ml,如一次注射造影劑100 ml,攝入的碘比每日要求基本攝碘量高30萬倍,這樣會明顯降低病灶對放射性碘的攝取。如已行增強CT檢查,建議1~2個月后再行131I治療[50]。有條件的單位可監(jiān)測尿碘含量。清甲治療前可進行診斷性全身131I顯像(Dx-WBS),其作用為:(1)協(xié)助了解是否存在攝碘性轉移灶;(2)協(xié)助計算131I治療劑量;(3)預估體內(nèi)碘負荷對清甲治療的影響。然而,有觀點認為無須在清甲治療前進行Dx-WBS。因為Dx-WBS所用的低劑量131I幾乎全部被殘留甲狀腺組織攝取,不能有效顯示攝碘性轉移灶,并且可能造成"頓抑"現(xiàn)象。"頓抑"是指診斷用的低劑量131I使正常甲狀腺組織和攝碘性轉移灶減低了對隨后用于治療的高劑量131I的攝取。避免"頓抑"現(xiàn)象的方法包括:Dx-WBS使用低劑量131I(<185 MBq),且在診斷性顯像后72 h內(nèi)實施清甲治療;以123I替代131I行Dx-WBS,但123I來源困難且價格較貴。99TcmO4-甲狀腺顯像可以用于評估術后殘留甲狀腺組織的多少。部分DTC肺轉移的病灶體積較小,胸部X線片可能造成漏診,推薦行胸部CT檢查。實施清甲治療前,育齡婦女推薦進行妊娠測試。此外,還應向患者介紹治療目的、實施過程、治療后可能出現(xiàn)的不良反應等,并進行輻射安全防護指導。推薦16:131I清甲治療前評估發(fā)現(xiàn)有再次手術指征者,應先行手術治療;在患者有再次手術的禁忌證或拒絕再次手術時,可考慮直接進行清甲治療(推薦級別:C)。推薦17:清甲治療前,停用左旋甲狀腺素(L-T4)至少2周或使用rhTSH,使血清TSH升高至>30 mU/L(推薦級別:A)。推薦18:131I清甲治療前應低碘飲食(<50μg/d),避免應用含碘造影劑和藥物(如胺碘酮等)(推薦級別:B)。推薦19:不推薦或反對清甲治療前131I-WBS(推薦級別:I)。推薦20:131I清甲治療前對患者進行輻射安全防護指導(推薦級別:B)。問題14:131I清甲治療劑量清甲劑量一般給予131I 1.11~3.7 GBq。多中心臨床研究[51,52]提示,對于非高危甲狀腺全切DTC患者用1.11 GBq與3.7 GBq131I進行清甲治療,兩者療效無明顯差異。如頸部殘留手術未切除的DTC組織、伴發(fā)頸部淋巴結或遠處轉移,但無法手術或患者拒絕手術的、全甲狀腺切除術后不明原因血清Tg尤其是刺激性Tg水平升高者,清甲治療同時應兼顧清灶治療,131I劑量為3.7~7.4 GBq。對于青少年、育齡婦女、高齡患者和腎臟功能輕中度受損的患者可酌情減少131I劑量。推薦21:非高危DTC患者清甲治療的131I劑量為1.11~3.7 GBq(推薦級別:B)。推薦22:在兼顧清灶目的時,DTC清甲治療的131I劑量為3.7~7.4 GBq131I(推薦級別:C)。問題15:清甲治療的短期不良反應及其處置治療劑量的131I會導致不同程度的放射性炎性反應,尤其是殘留甲狀腺組織較多時更為明顯。為減輕局部癥狀,可口服潑尼松,15~30 mg/d,持續(xù)約1周。清甲治療后短期(1~15 d)內(nèi)常見的不良反應包括:乏力、頸部腫脹和咽部不適、口干甚至唾液腺腫痛、味覺改變、鼻淚管阻塞、上腹部不適甚至惡心、泌尿道損傷等。有研究[53]顯示在131I治療期間服用酸性糖果或維生素C片、嚼無糖口香糖、按摩唾液腺或補液等,可減輕唾液腺的輻射損傷。一般在口服131I 24 h內(nèi)開始含服酸性糖果或維生素C,連續(xù)3 d。但也有研究[54]報道,使用131I后不同時間含服維生素C未明顯改變唾液腺的輻射吸收劑量。大量飲水、多排尿和服用緩瀉劑等有助于減輕腹腔和盆腔的輻射損傷,但需注意可能引發(fā)的電解質(zhì)紊亂。合并其他慢性疾病和(或)高齡DTC患者,持續(xù)甲減加上清甲后131I的損傷,其基礎疾病病情可能在短期內(nèi)加重,需密切觀察并及時處理。另外,清甲治療后短期內(nèi)患者可能出現(xiàn)一些心理方面的改變,如無聊感、焦慮、失眠、恐懼等,這并非131I的直接損傷,主要源于治療實施過程中的一些因素(如輻射防護隔離、甲減逐漸加重和其他疾病影響等)。上述癥狀常能自行緩解,也可做相應對癥處理。問題16:131I清甲治療后全身顯像(Rx-WBS)的意義一般在131I清甲治療后2~10 d內(nèi)進行Rx-WBS。因清甲所用的131I劑量遠高于Dx-WBS的劑量,所以在Dx-WBS未見DTC轉移病灶的患者中,10%~26%可通過Rx-WBS發(fā)現(xiàn)DTC轉移病灶。10%會因發(fā)現(xiàn)新病灶而改變清甲治療前的腫瘤分期。9%~15%的患者會根據(jù)Rx-WBS結果調(diào)整后續(xù)的治療方案[55]。因此,Rx-WBS是對DTC進行再分期和確定后續(xù)131I治療適應證的基礎。采用131I SPECT/CT檢查可以進一步提高Rx-WBS診斷的準確性。推薦23:131I清甲治療后2~10 d內(nèi)應進行Rx-WBS檢查(推薦級別:B)。問題17:131I清甲治療后的甲狀腺素治療通常清甲治療后24~72 h開始(或繼續(xù))口服甲狀腺素,常規(guī)用藥為L-T4。而清甲前殘留較多甲狀腺組織者,其清甲的131I能破壞甲狀腺組織,使甲狀腺激素釋放入血,故L-T4治療的起始時間可適當推遲,年長或伴有基礎疾病者補充L-T4的劑量宜逐步增加。推薦24:治療前停用甲狀腺素的DTC患者131I清甲治療后24~72 h內(nèi)開始進行甲狀腺素治療(推薦級別:B)。問題18:清甲治療的短期隨診及療效評價清甲治療1~3個月應常規(guī)隨診,進行甲狀腺激素、TSH、Tg、TgAb水平監(jiān)測,及時了解Tg變化,調(diào)整甲狀腺素劑量,將TSH控制至相應的抑制水平。必要時加做頸部超聲監(jiān)測可疑轉移淋巴結經(jīng)131I治療后的變化。131I治療6個月左右,可進行清甲是否成功的評估。隨訪前應停用T43~4周或者三碘甲狀腺原氨酸(T3)2周。清甲成功的判斷標準:131I顯像甲狀腺床無放射性濃聚或停用T4后刺激性Tg<1μg/L;DTC完全緩解的標準:甲狀腺手術后行放射性碘清除殘余甲狀腺組織的患者滿足如下標準,被認為腫瘤完全緩解。(1)沒有腫瘤存在的臨床證據(jù);(2)沒有腫瘤存在的影像學證據(jù);(3)清甲治療后131I WBS沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺床和床外組織131I攝?。?4)在無TgAb干擾時,甲狀腺激素抑制治療情況下測不到血清Tg,TSH刺激情況下Tg<1μg/L。如清甲成功且未發(fā)現(xiàn)轉移則每年隨訪1次,若發(fā)生轉移,應盡早安排治療。問題19:重復131I清甲的指征和方法首次清甲后仍有殘留甲狀腺組織者,為達到完全清甲的治療目標,可進行再次清甲治療。再次清甲的131I劑量確定原則與首次治療相同。有研究[50]認為:若此類患者首次清甲后Rx-WBS未見甲狀腺外異常131I攝取,動態(tài)監(jiān)測血清Tg持續(xù)<2μg/L,并且頸部超聲無明顯異常,則無需進行再次清甲治療。部分患者單次清甲治療不能完全清除殘留甲狀腺,多見于清甲治療前殘留甲狀腺組織較多,或殘留甲狀腺組織和DTC病灶攝取131I不充分(因體內(nèi)存在較大量的穩(wěn)定碘),或清甲所用131I劑量不足,或?qū)?31I輻射敏感性低等。五、131I清除DTC轉移性病灶(清灶)問題20:131I清灶治療的作用隨訪中發(fā)現(xiàn)的轉移灶可能是初次清甲治療后殘留的病灶,也可能是新發(fā)病灶。局部復發(fā)或轉移可發(fā)生于甲狀腺床、頸部軟組織和淋巴結,遠處轉移可發(fā)生于肺、骨、腦等。由于DTC轉移性病灶(包括局部淋巴結轉移和遠處轉移)具有攝取131I的能力,131I發(fā)出的β射線殺傷或摧毀DTC病灶,使患者的病情得到緩解或清除病灶。清灶治療的療效與轉移灶攝取131I的程度和131I在病灶中的滯留時間直接相關,還受到患者年齡、轉移的大小和部位、以及病灶對131I的輻射敏感性等因素的影響。年輕患者獲得治愈的可能性較大,軟組織和肺部的體積小的病灶易被清除;已形成較大體積、實質(zhì)性腫塊的轉移灶或合并骨質(zhì)破壞的骨轉移灶,即使病灶明顯攝取131I,也應優(yōu)先考慮手術,術后再根據(jù)病情輔以131I治療。手術后復發(fā)、手術未能完全切除的病灶和侵犯氣道病灶手術后仍殘留者均建議行131I治療。推薦25:對攝碘性DTC轉移或復發(fā)病灶,可選擇性應用131I清灶治療(推薦級別:B)。問題21:清灶治療前準備患者準備同清甲治療,在治療前建議對患者的病情進行評估,制定相應后續(xù)治療方案。問題22:淋巴結轉移病灶的治療頸部淋巴結是DTC最常見的轉移部位,尤其是DTC患者,既可以發(fā)生腫瘤同側淋巴結轉移,也可發(fā)生雙側淋巴結轉移。鎖骨上區(qū)、縱隔區(qū)也是淋巴結轉移的好發(fā)部位。131I是治療DTC淋巴結轉移的有效方法之一,其前提是病灶攝取131I。經(jīng)過治療后多數(shù)患者病情得到緩解,轉移的淋巴結病灶部分或大部分消失,甚至全部消失。單一的淋巴結轉移病灶宜采用手術切除,經(jīng)多次131I治療后殘留的單個淋巴結病灶也可手術切除。給予131I劑量一般為3.7~5.55 GBq。推薦26:頸部淋巴結轉移者,給予131I 3.7~5.55 GBq(推薦級別:B)。問題23:肺轉移病灶的治療DTC肺轉移有多種表現(xiàn):(1)單發(fā)結節(jié);(2)多發(fā)小結節(jié)(直徑≤1 cm);(3)多發(fā)大結節(jié);(4)雙肺彌漫性轉移等。多發(fā)小結節(jié)131I治療效果較好,大多數(shù)患者經(jīng)過多次治療后轉移病灶消失,達到臨床治愈。多發(fā)大結節(jié)轉移病灶治療效果不如多發(fā)小結節(jié),但大多數(shù)患者治療后結節(jié)體積縮小,部分消失,臨床病情得到明顯緩解。因此,肺轉移患者只要病灶能攝取131I,就是治療的指征。雙肺彌漫性轉移者,經(jīng)過多次治療后,由于肺組織受到彌漫性照射,可能導致肺纖維化,應注意減少131I給予劑量。一般來說,決定肺轉移治療療效的影響因素為:(1)轉移病灶的大?。?2)攝碘能力;(3)轉移病灶的穩(wěn)定性。肺轉移131I治療劑量為5.55~7.4 GBq。大劑量131I治療后的罕見并發(fā)癥是放射性肺炎和肺纖維化。DTC肺轉移患者131I治療后應注意觀察其療效,推薦胸部CT作為主要方法之一。應綜合各種因素作出療效評估,根據(jù)評估結果制定治療方案。推薦27:131I是治療DTC肺轉移的有效方法,131I治療DTC肺轉移的常用劑量為5.55~7.4 GBq(推薦級別:A)。問題24:骨轉移病灶的治療131I對骨轉移病灶治療的療效不如肺轉移病灶,但大部分患者經(jīng)過治療后病情穩(wěn)定,部分患者的轉移病灶數(shù)量可減少或消失。雖然131I很難將骨轉移灶治愈,但可以緩解癥狀,提高生活質(zhì)量,延長生存期,故對攝碘的骨轉移灶應考慮進行131I治療。孤立的有癥狀的轉移灶應考慮完全性外科手術切除,特別是病情進展緩慢的患者。不能手術切除的疼痛病灶可以單獨或聯(lián)合采用如下治療方法:131I、外照射、血管內(nèi)栓塞、射頻切除、二膦酸鹽藥物治療、椎體成形術等。骨轉移灶伴急性腫脹可能導致嚴重疼痛、骨折或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,可采用外照射并同時使用糖皮質(zhì)激素,以緩解潛在的TSH刺激和(或)外照射所引起的癥狀。對于骨痛患者可以給予89Sr等放射性藥物治療。無癥狀、不攝碘、對鄰近關鍵組織結構無威脅的穩(wěn)定期骨轉移灶,目前無充分證據(jù)支持進行131I治療。推薦28:孤立的有癥狀的骨轉移灶宜考慮外科手術切除(推薦級別:B)。推薦29:雖然131I很難治愈骨轉移灶,但可以改善患者生存質(zhì)量,故對攝碘的骨轉移病灶宜進行131I治療(推薦級別:B)。問題25:神經(jīng)系統(tǒng)轉移病灶的治療腦轉移多見于進展期老年患者,預后很差。外科手術切除和外照射是主要治療手段。不管中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移灶是否攝碘,都應當首先考慮外科手術。不適合外科手術的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移灶應考慮精確外放療,多灶性轉移可考慮全腦和全脊髓放療。131I是治療腦轉移的方法之一,但131I治療后可引起腫瘤周圍組織的水腫,特別是腦內(nèi)多發(fā)轉移或腫瘤體積較大時,腦水腫癥狀明顯,嚴重者可出現(xiàn)腦疝,威脅患者生命。因此,在給予131I治療時應同時給予糖皮質(zhì)激素,并密切觀察腦水腫病情的變化,給予相應的治療。推薦30:不管中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移灶是否攝碘,都應當首先考慮外科手術治療(推薦級別:B)。推薦31:腦轉移患者在給予131I治療時應同時給予糖皮質(zhì)激素,減少或預防腦水腫的發(fā)生(推薦級別:C)。131I是治療DTC轉移病灶的有效方法。但部分患者病情復雜或進展較快,聯(lián)合多學科、多種治療方法能夠提高治療效果,緩解病情,延長患者的生存期。建議結合患者病情考慮131I聯(lián)合手術、外放療、其他放射性治療藥物等綜合治療。對經(jīng)過多次131I治療后,患者病情相對穩(wěn)定、但療效不顯著的患者要注意放射性劑量的累加對患者造成的潛在風險。對病情穩(wěn)定、療效進展緩慢的患者,宜適時評估病情,制定相應的治療方案,帶瘤生存也是可選擇的方案。推薦32:DTC患者給予綜合治療是提高療效的有效方法(推薦級別:C)。問題26:清灶治療的療效評價和隨訪首次131I清灶治療應在131I清甲至少3個月后進行。對單次清灶治療的131I劑量尚有爭議。常用劑量為3.7~7.4 GBq,最多不宜超過9.25 GBq。重復治療131I劑量的確定與首次治療相同;重復治療的次數(shù)和累積131I總量沒有嚴格限制,主要根據(jù)病情需要和患者身體情況而定,重復治療間隔為6~12個月。如肺部微小轉移灶患者在首次131I治療后,如果病灶持續(xù)攝入131I并治療有效,則一般應每6~12個月重復1次,因為這些患者有很高的完全緩解率。清灶治療6個月后,可進行療效評估。如治療有效(血清Tg持續(xù)下降,影像學檢查顯示轉移灶縮小、減少),可重復清灶治療。若清灶治療后血清Tg仍持續(xù)升高,或影像學檢查顯示轉移灶增大、增多,或18F-FDG PET發(fā)現(xiàn)新增的高代謝病灶,應重新評估患者病情后決定是否繼續(xù)131I治療。DTC患者經(jīng)手術治療和131I完全去除甲狀腺后,在接受甲狀腺激素治療情況下,血清Tg濃度低于1μg/L為完全緩解,仍需要長期隨診[56]。隨訪中重點觀察Tg水平。如抑制性Tg>5μg/L(即服用甲狀腺素抑制TSH治療時),應行131I全身顯像以尋找可能存在的復發(fā)或轉移灶。如果發(fā)現(xiàn)轉移病灶應進行131I清灶治療。如果沒有發(fā)現(xiàn)病灶,且抑制性Tg<10>10μg/L),但影像學檢查未發(fā)現(xiàn)病灶的患者,可經(jīng)驗性給予3.7~7.4 GBq131I治療[57];如治療后131I Rx-WBS發(fā)現(xiàn)病灶或血清Tg水平減低,可重復行131I治療,直至病灶緩解或無反應,此后以TSH抑制治療為主[58]。此種經(jīng)驗性治療尚存爭議,Pacini等[59]的研究顯示未經(jīng)131I經(jīng)驗性治療患者中89.3%Tg呈自然下降趨勢,但此研究未進行復發(fā)風險分層。近期我國針對中低危復發(fā)分層人群研究[60]顯示:131I治療后6個月刺激性Tg陽性DTC患者中81.2%血清Tg水平隨時間呈下降趨勢。推薦33:在隨訪中血清Tg水平持續(xù)增高,但影像學檢查未發(fā)現(xiàn)病灶者可經(jīng)驗性給予3.7~7.4 GBq131I治療。治療后Rx-WBS發(fā)現(xiàn)DTC病灶或血清Tg水平減低,可重復131I治療,否則應停止131I治療,以TSH抑制治療為主(推薦級別:C)。推薦34:首次131I清灶治療應在131I清甲后至少3個月后進行。重復清灶治療宜間隔6~12個月(推薦級別:C)。六、TSH抑制治療問題27:TSH抑制治療的作用TSH水平是甲狀腺癌復發(fā)及病死率的獨立預測因素,兩者間呈正相關的關系[61]。TSH抑制治療是指手術后或清甲治療后應用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度,一方面補充DTC患者所缺乏的甲狀腺激素,另一方面抑制DTC細胞生長。此治療方法可明顯降低甲狀腺癌復發(fā)和死亡的危險性、提高患者的生存率、改善患者的生存質(zhì)量。TSH抑制治療不是單純的甲狀腺激素替代治療,是一種新的治療理念。一般均于131I治療后24~48 h后開始補充甲狀腺素。TSH抑制治療用藥首選L-T4口服制劑。干甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量和T3/T4比例不穩(wěn)定,可能帶來TSH波動,因此不建議在長期抑制治療中作為首選。推薦35:DTC患者131I治療后均應行TSH抑制治療(推薦級別:A)。問題28:TSH抑制治療的目標研究[47,62,63,64]表明:TSH抑制治療可使DTC術后復發(fā)率顯著降低,患者的生存時間顯著延長。TSH抑制水平與DTC的復發(fā)、轉移和相關死亡的關系密切,尤其對高危DTC患者。TSH>2 mU/L時癌癥相關死亡和復發(fā)增加。高危DTC患者TSH抑制<0.1 mU/L時,腫瘤復發(fā)、轉移及病死率均顯著降低。低危DTC患者TSH應抑制在0.1~0.5 mU/L,TSH抑制<0.1 mU/L時,無額外收益。而某些分化低的DTC的生長、增殖并非依賴于TSH,對此類患者,即使將TSH抑制到很低水平,仍難減緩病情進展。目前臨床上主要根據(jù)患者的危險度分層來決定TSH抑制的水平,中、高危DTC患者TSH抑制至<0.1 mU/L,低危DTC患者TSH抑制在0.1~0.5 mU/L。推薦36:131I治療后根據(jù)患者危險度分層及時給予相應的TSH抑制治療,中、高危DTC患者TSH抑制至<0.1 mU/L,低危DTC患者TSH抑制在0.1~0.5 mU/L(推薦級別:B)。問題29:TSH抑制治療時L-T4劑量調(diào)整對患者個體而言,抑制治療的L-T4劑量就是達到TSH抑制目標。對已清除全部甲狀腺的DTC患者,抑制治療的L-T4劑量通常高于單純替代劑量,平均約為1.5~2.5μg·kg-1·d-1;老年患者中,達到TSH抑制的L-T4劑量較年輕人低20%~30%,因老年人甲狀腺激素外周降解率降低。L-T4的起始劑量視患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異。L-T4最終劑量的確定有賴于血清TSH的監(jiān)測。L-T4劑量調(diào)整階段,約每4周測1次TSH,達標后應定期復查甲狀腺功能,以保證TSH維持于目標范圍。早餐前空腹頓服L-T4最利于維持穩(wěn)定的TSH水平。部分患者需要根據(jù)冬夏季節(jié)TSH水平的變化調(diào)整L-T4用量(冬增夏減)。應在間隔足夠時間后服用某些特殊藥物或食物:與維生素、滋補品間隔1 h;與含鐵、鈣食物或藥物間隔2 h;與奶、豆類食品間隔4 h;與降脂藥物間隔12 h。推薦37:L-T4的起始劑量視患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異(推薦級別:B)。推薦38:L-T4應當清晨空腹頓服。在劑量調(diào)整期間,約每4周測定1次血清TSH(推薦級別:B)。問題30:妊娠期TSH抑制治療時L-T4劑量和調(diào)整妊娠期甲狀腺癌的處理參見《妊娠與產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[65]。如妊娠期已確診患有DTC,且手術需延期至產(chǎn)后時,應考慮給予甲狀腺激素抑制治療,L-T4治療的目標應保持TSH在0.1~1.5 mU/L之間。對已接受131I治療的妊娠期患者,如甲狀腺癌未能完全控制,應維持甲狀腺激素抑制作用,保持TSH<0.1 mU/L;如甲狀腺癌已得到控制的高?;颊?,TSH水平應控制在0.1~0.5 mU/L;如甲狀腺癌已得到控制的低危患者,TSH應保持在正常低值范圍(0.3~1.5 mU/L)。妊娠期內(nèi)不可盲目停服L-T4,應根據(jù)孕周的增加適當增加L-T4劑量,保持與病情相應的抑制水平,防止出現(xiàn)甲減。一旦確診妊娠應盡快檢測甲狀腺功能,每4周檢測1次,以調(diào)整劑量。TSH測定建議在同一實驗室進行,以保證結果的準確性和可比性。推薦39:妊娠期內(nèi)應根據(jù)孕周的增加適當增加L-T4劑量,定期檢測甲狀腺激素和TSH水平,以調(diào)整L-T4的劑量(推薦級別:B)。推薦40:對已接受131I治療的DTC妊娠期患者,應保持與病情相應的TSH抑制水平(推薦級別:B)。問題31:TSH抑制治療的不良反應長期使用超生理劑量甲狀腺激素,可造成亞臨床甲亢。特別是TSH需長期維持在很低水平(<0.1 mU/L)時,會加重心臟負荷,引發(fā)或加重心肌缺血和心律失常,特別是心房顫動;影響患者體內(nèi)鈣代謝,可能加大絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥(OP)的發(fā)生率,并可能導致骨折風險增加。在進行甲狀腺激素抑制治療時,應注意上述并發(fā)癥的預防與治療,改善患者的生活質(zhì)量。近年來,TSH抑制治療的理念發(fā)生了轉變,提倡兼顧DTC患者腫瘤復發(fā)危險度和TSH抑制治療不良反應風險,制定個體化治療目標,摒棄單一標準。根據(jù)雙風險評估,在DTC患者初治期和隨訪期中,設立相應TSH抑制治療目標(表4)。根據(jù)患者的綜合因素將TSH抑制治療的不良反應風險分為3個等級:低危、中危和高危。符合下述所有條件者為低危:(1)中青年;(2)無不適癥狀;(3)無心血管疾病;(4)無心律失常;(5)無腎上腺素能受體激動的癥狀或體征;(6)無心血管疾病危險因素;(7)無合并疾?。?8)絕經(jīng)前婦女;(9)骨密度正常;(10)無OP的危險因素。符合下述條件之一者為中危:(1)中年;(2)高血壓;(3)有腎上腺素能受體激動的癥狀或體征;(4)吸煙;(5)存在心血管疾病危險因素或糖尿??;(6)圍絕經(jīng)期婦女;(7)骨量減少;(8)存在OP的危險因素。符合下述條件之一者為高危:(1)臨床心臟?。?2)老年;(3)絕經(jīng)后婦女;(4)伴發(fā)其他嚴重疾病。對于清甲成功,復發(fā)危險度分層較低的患者,在給予TSH抑制治療時,考慮到亞臨床甲亢狀態(tài)對患者心血管系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)等的影響,抑制治療的時限不宜超過5~10年。5~10年后逐步減低TSH抑制治療的程度,如無病生存,可僅進行甲狀腺激素替代治療。推薦41:抑制治療時應注意預防和治療相應并發(fā)癥(推薦級別:B)。推薦42:基于DTC患者腫瘤復發(fā)危險度和TSH抑制治療不良反應風險,設立DTC患者TSH抑制治療的個體化目標(推薦級別:C)。問題32:TSH抑制治療期間OP的防治對需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者(特別是絕經(jīng)后婦女),應評估治療前基礎骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測。根據(jù)醫(yī)療條件酌情選用血清鈣或磷,24 h尿鈣、磷,骨轉換生化標志物和骨密度測定。對臨床上有低鈣血癥的患者,應根據(jù)血鈣濃度、甲狀旁腺激素(PTH)水平等適當補充鈣劑及活性維生素D。由于長期亞臨床甲亢是絕經(jīng)后女性OP的危險因素,因此絕經(jīng)后DTC患者在TSH抑制治療期間,建議接受OP初級預防:確保鈣攝入1 000 mg/d,補充維生素D 400~800 U(10~20μg)/d。對未使用雌激素或雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后婦女,TSH抑制治療前或治療期間達到OP診斷標準者,維生素D可增至800~1 200 U(20~30μg)/d,并酌情聯(lián)合其他治療藥物(如雙膦酸鹽類、Ct類、雌激素類、PTH、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類等)。推薦43:對需要將TSH抑制至低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者,應評估治療前基礎骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測(推薦級別:C)。推薦44:絕經(jīng)后女性DTC者在TSH抑制治療期間建議行OP初級預防;達到OP診斷標準者,啟動正規(guī)抗OP治療(推薦級別:C)。問題33:TSH抑制治療期間心血管系統(tǒng)不良反應的防治在TSH抑制期間宜評估治療前基礎心臟情況。定期監(jiān)測心電圖,選擇性進行相關檢查。使用腎上腺素受體阻滯劑(β受體阻滯劑)3~4個月后,外源性亞臨床甲亢帶來的心臟舒張功能和運動耐力受損可以得到明顯改善,并能控制心血管事件(尤其是心房顫動)的相關死亡率。因此,如無β受體阻滯劑禁忌證,DTC患者TSH抑制治療期間,TSH<0.1 mU/L情況下,患者年齡≥65歲,或<65歲,但有心臟病、有心血管疾病危險因素和甲亢癥狀者,宜給予β受體阻滯劑治療;TSH在0.1~0.5 mU/L,在上述相同情況下也宜考慮β受體阻滯劑治療,以預防心血管系統(tǒng)不良反應。TSH抑制前或治療期間發(fā)生心房顫動者,應給予規(guī)范化治療。有心臟基礎疾病或心血管事件高危因素者,應針對性地給予地高辛、血管緊張素轉換酶抑制劑或其他心血管藥物,并適當放寬TSH抑制治療的目標。推薦45:對需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者,應評估治療前基礎心臟情況并定期監(jiān)測(推薦級別:C)。推薦46:TSH抑制治療期間,可選擇性應用β受體阻滯劑,預防心血管系統(tǒng)不良反應(推薦級別:C)。七、青少年DTC的131I治療問題34:131I清甲治療的劑量盡管兒童及青少年DTC患者的病死率較成年人低,但在疾病診斷時淋巴結轉移率及遠處轉移率均較高,因此患兒甲狀腺癌的手術方式及頸部淋巴結清掃的適應證與成年人無異。兒童及青少年DTC患者需根據(jù)體質(zhì)量或體表面積來調(diào)整清甲治療的131I劑量,不可盲目減少劑量,以免影響清甲效果。值得注意的是,臨床上常依據(jù)腫瘤TNM分期作為清甲治療劑量的重要依據(jù),但因患兒甲狀腺體積及甲狀腺癌原發(fā)灶的大小與成年人之間存在差異,僅根據(jù)成人的TNM分期標準中甲狀腺癌原發(fā)灶大小來決定手術及清甲治療劑量,會低估腫瘤擴散及復發(fā)的危險性。患兒清甲治療前準備工作與成年患者相同,清甲治療劑量為1.11~3.7 GBq,如伴有淋巴結轉移或遠處轉移,清甲治療劑量為3.7~5.55 GBq,131I劑量可根據(jù)患兒體質(zhì)量適當調(diào)整(24~74 MBq/kg,平均52 MBq/kg)[66]。清甲治療后的L-T4抑制治療標準以及隨訪項目與成年患者相同。推薦47:兒童及青少年DTC患者131I治療的基本原則與成年人相同,131I治療劑量應根據(jù)患兒體質(zhì)量及體表面積適度調(diào)整(推薦級別:C)。推薦48:在對患兒甲狀腺癌原發(fā)灶進行分期時,應考慮患兒甲狀腺體積與成人間的差異(推薦級別:C)。推薦49:患兒甲狀腺激素抑制治療及隨訪與成年患者一致(推薦級別:C)。八、131I治療安全性與防護問題35:131I治療安全性與防護131I治療安全性涉及:(1)大劑量131I治療對DTC患者的正常組織器官有不同程度的直接電離輻射損傷,在131I治療期需根據(jù)病情狀況對患者進行密切觀察和相應處置。(2)接受大劑量131I治療的患者對周圍人群形成照射,患者排泄物中的131I對環(huán)境形成放射性污染,因此需要對患者進行適當?shù)妮椛涓綦x。另外,131I治療前患者須撤用甲狀腺制劑2~4周使TSH上升,形成醫(yī)源性甲減(人為甲減),短期甲減可加重患者較嚴重的伴隨疾病。131I治療對DTC患者的直接輻射損傷程度主要取決于兩個方面:一是單次131I治療劑量及多次131I治療的累積劑量,以及每次治療131I在患者體內(nèi)的分布及滯留時間;二是患者的年齡及對輻射的敏感性。目前尚缺乏充分的評價大劑量131I對DTC患者隨機或非隨機輻射損傷效應危險度的前瞻性研究。本《指南》主要依據(jù)臨床經(jīng)驗、回顧性研究資料及相關的法規(guī)法律文件[54,67]。131I治療對DTC患者的直接輻射損傷包括:(1)短期損傷。常見有:頸部腫脹和咽部不適,上腹部不適,甚至惡心和嘔吐,全身乏力,口干甚至唾液腺腫脹,外周血象一過性下降。少見有:身體麻木,急性腹痛,呼吸困難,尿痛和血尿,嚴重肺轉移者可出現(xiàn)咳痰增多、痰中帶血甚至咯血,骨轉移者可出現(xiàn)患處疼痛加劇等。(2)131I治療的中長期損傷。常見有:慢性唾液腺損傷,慢性胃腸炎,性功能和生殖能力下降。少見有:繼發(fā)或并發(fā)其他惡性腫瘤的概率升高,肺纖維化,骨髓抑制等。目前臨床尚無法準確預測DTC患者對131I治療的早期反應。通常年幼和年輕患者對輻射敏感,隨年齡增加,患者輻射敏感性下降。多次131I治療尤其DTC轉移灶攝取131I少、而滯留在消化道或尿路的131I較多者(治療后131I WBS確定),出現(xiàn)嚴重不良反應可能性大。另外,131I治療期患者處于甲減狀態(tài),合并有慢性病的高齡患者131I治療期的不良反應可能較年輕者顯著。對這類患者131I治療需審慎,觀察需密切,處理須及時。為保證或提高131I治療的安全性,建議:在進行治療風險評估后及實施131I治療前,指導患者如何對131I治療隔離期可能出現(xiàn)的并發(fā)癥進行自我監(jiān)測和簡易處理,并建議在患者床邊預留可自我管理的藥品及簡易設施(如供氧設施、專用嘔吐物處理袋、吸痰設備或氣管套管更換及清洗設施等)。對隔離期無生活自理能力者宜單獨輻射隔離,建議在具備完善的醫(yī)療應急設施和輻射防護條件下實施131I治療。如合并其他嚴重疾病,131I治療在短期內(nèi)有加重合并疾病的風險,合并其他慢性病如高血壓、糖尿病等,在確定口服藥可控情形下,指導患者在輻射隔離期進行相應治療。另外,須注意在甲減期和131I治療隔離期,患者受感染的概率可能增加。推薦50:大劑量131I治療1~3 d內(nèi),部分DTC患者可出現(xiàn)明顯的輻射損傷反應,需進行密切觀察。對反應嚴重者應采取相應處理,保證131I治療的安全性(推薦級別:C)。推薦51:大劑量131I治療前,需對患者伴隨疾病狀況進行評估,并在大劑量131I治療的輻射隔離期加強相應的觀察和對癥處理(推薦級別:C)。問題36:131I治療對唾液腺、造血和生殖系統(tǒng)的影響131I治療對唾液腺損傷的程度存在個體差異。由于131I通過血液被唾液腺(唾液腺體細胞膜上含NIS受體)大量攝取,唾液腺損傷多見于131I治療數(shù)天乃至持續(xù)數(shù)月,常見的主訴為口干,味覺減弱,有些患者可伴有牙齦腫痛等。少數(shù)患者出現(xiàn)單側或雙側腮腺或頜下腺腫痛。輕度的唾液腺損傷通常不需處理,多數(shù)患者逐步自行恢復。影響患者味覺的另一個因素是甲減,此癥狀在恢復服用甲狀腺制劑1周內(nèi)可逐步緩解。131I治療對患者唾液腺損傷大多呈一過性,永久性損傷罕見。多次131I治療后,部分患者可出現(xiàn)唾液腺腫痛,持續(xù)的口干和味覺減退。有患者采用中藥治療后緩解。偶見唾液腺分泌管不可逆性阻塞并形成腮腺瘤或頜下腺瘤,需手術處理。少數(shù)患者在131I治療后可發(fā)生一過性骨髓抑制,抑制最常見于131I治療后4~6周,以后逐漸恢復。殘留甲狀腺組織過多、轉移灶(尤其肺轉移)攝取131I顯著且持續(xù)時間長是導致患者外周血象下降的主要因素。偶見患者外周血白細胞降低持續(xù)1年以上。131I多次治療后,少數(shù)患者可出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制。卵巢和睪丸組織對輻射敏感性高,不過這些細胞不直接攝取血液中的131I,只是受到血液、尿道(尤其膀胱)和滯留在結腸區(qū)的131I照射。偶見婦科附件有DTC轉移灶或卵巢囊腫變異顯著攝取131I,對同側卵巢形成較大劑量照射??傊?31I治療對性腺產(chǎn)生短期和遠期的影響尚無定論。臨床觀察顯示,131I治療前后患者的性功能下降,但為多因素引起,包括手術和麻醉創(chuàng)傷的延續(xù),"癌病"引發(fā)患者焦慮、恐懼及對生活質(zhì)量預期發(fā)生改變,持續(xù)的人為甲減及輻射隔離期的性活動限制等。臨床觀察顯示,單次131I治療后,多數(shù)患者的性功能在治療后數(shù)周可得到恢復。尚無前瞻性大樣本研究分析多次131I治療對患者性腺的短期和長期影響。部分成年女性患者在131I治療后有月經(jīng)周期紊亂表現(xiàn),機制不完全明確。在131I治療后1~2個月可自行恢復,完全閉經(jīng)或需激素調(diào)節(jié)恢復節(jié)律者少見。關于DTC患者術后及131I治療后何時可安全生育或受孕,目前觀點不一。131I治療后短期內(nèi),外周血染色體斷片數(shù)、微核和微絲數(shù)明顯增加,但無研究提示131I治療后血液中存在持續(xù)的染色體異常。有生育能力的低危DTC患者,在131I治療后至少4~8個月且達治愈標準者,宜正常生育或受孕。臨床觀察尚未發(fā)現(xiàn)131I治療后患者生育的子代存在發(fā)育障礙、畸變或惡性腫瘤發(fā)生率明顯升高。尚沒有足夠的隨訪資料分析131I治療后對后代生長發(fā)育和惡性腫瘤患病率及生存率的影響。推薦52:大劑量131I治療對唾液腺、造血和生殖系統(tǒng)的影響呈個體差異性,多數(shù)為一過性,可自行恢復(推薦級別:C)。推薦53:女性DTC患者在131I治療后6~12個月內(nèi)避免妊娠。男性6個月內(nèi)避孕(推薦級別:B)。問題37:131I治療與繼發(fā)腫瘤的關系131I治療后患者繼發(fā)其他惡性腫瘤的發(fā)生率或惡性腫瘤被發(fā)現(xiàn)率比正常人群略高,但在總體上處于極低水平。繼發(fā)性腫瘤多為白血病和膀胱癌。白血病發(fā)生率與131I累積劑量和131I治療間隔期有關,累積劑量控制在29.6 GBq內(nèi)且控制治療間隔期,白血病的發(fā)生率可降至正常人群水平。其他腫瘤如乳腺癌、黑色素瘤、腎透明細胞癌、肺癌等罕見。131I治療是否誘發(fā)其他惡性腫瘤尚存爭議,不確定性因素包括:(1)除膀胱外,易出現(xiàn)大量131I生理性分布的區(qū)域如口腔腺體、胃腸、肝脾等繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率未顯著升高;(2)DTC患者是否存在腫瘤易感基因,導致多種惡性腫瘤好發(fā);(3)DTC患者生存期長,隨訪監(jiān)測的頻率高于正常人群,易早期發(fā)現(xiàn)其他惡性腫瘤;(4)131I治療無效者,部分患者會選擇外照射治療和其他治療,可致患者整體免疫功能減低,其他類型惡性腫瘤發(fā)生率和生長概率會有所提高。另外,少數(shù)患者的DTC是在其他惡性腫瘤診治過程中被發(fā)現(xiàn)。131I治療是否導致伴隨惡性腫瘤復發(fā)或加速病程,無法確定。問題38:131I治療防護原則根據(jù)相關法規(guī),131I單次治療劑量超過400 MBq[67],應為患者建立輻射隔離區(qū)。輻射隔離的時間至少不低于48 h。為保證患者以及醫(yī)療工作人員的輻射安全,131I治療場所設計要符合相關法規(guī)的要求。住院隔離區(qū)的設計和監(jiān)控基本要求為:隔離區(qū)患者間宜有適當?shù)木嚯x防護。為方便應急處理,應設計緊急隔離病室,方便在屏蔽防護下對患者的緊急情況進行處理。專用病房區(qū)的專用放射性下水管和污物處理裝置需符合相關法規(guī)要求。推薦54:建立符合輻射安全和醫(yī)療安全的131I治療隔離區(qū),確保病人和周圍環(huán)境的輻射安全(推薦級別:B)。九、隨訪期間其他影像檢查的應用問題39:rhTSH與131I全身顯像131I-WBS是DTC患者隨訪中常規(guī)應用的影像學檢查方法,也是決定患者進一步治療方案的最主要方法之一。該檢查前常需停用甲狀腺激素2~4周,使患者血清TSH水平升高至30 mU/L以上,以達到較好的病灶檢出率?;蛑亟M技術人工合成的rhTSH與垂體分泌的內(nèi)源性TSH具有相似的理化性質(zhì)及生物學效應[68]。使用rhTSH可使體內(nèi)血清TSH在短期內(nèi)迅速升高,連續(xù)2 d肌內(nèi)注射(0.9 mg/d),第2天注射24 h后血清TSH達到高峰,該狀態(tài)可維持約4 d[69]。在血清TSH水平高峰狀態(tài)下行131I WBS可極大提高病灶的檢出率。美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品評價局(European Medicines Evaluation Agency,EMEA)分別在1998年和2001年批準了rhTSH在DTC患者隨訪中的應用[68]。中國香港及中國臺灣有部分醫(yī)院已在使用,中國大陸有望在近年內(nèi)批準引進該藥品。問題40:應用CT、MRI等檢查的時間當疑有DTC復發(fā)或轉移時,CT和MRI能夠提供病灶的解剖學圖像,以幫助診斷,但由于病變組織與周邊組織界限不清,可做增強CT進行鑒別。若患者后續(xù)擬行131I治療,還應避免近期使用含碘的增強CT造影劑。問題41:PET/CT的應用價值PET/CT最常用的腫瘤顯像劑為18F-FDG,目前已有研究表明,18F-FDG顯像對DTC復發(fā)或轉移灶的診斷效率差異較大,這主要與各個研究的患者納入標準、TSH水平、TNM分期和病理類型等因素差異較大有關[70]。另外,有研究[71,72,73]表明18F-FDG PET/CT顯像、頸部超聲檢查、CT檢查在DTC隨訪中診斷效率相差不大,故目前不推薦在DTC隨訪中常規(guī)使用18F-FDG PET顯像。但在下述情況下可考慮使用:(1)血清Tg水平增高(>10μg/L)而131I WBS陰性時,協(xié)助尋找和定位病灶;(2)對病灶不攝碘者,評估和監(jiān)測病情;(3)針對侵襲性或轉移性DTC者,評估和監(jiān)測病情。推薦55:不建議在DTC隨訪中常規(guī)使用MRI及18F-FDG PET檢查(推薦級別:E)。十、DTC的失分化問題42:失分化的定義、臨床表現(xiàn)及治療DTC失分化是指在病程進展中DTC細胞的形態(tài)和功能均發(fā)生退行性改變,表現(xiàn)為TSH受體表達障礙和濃聚碘能力喪失,使131I治療無法進行。失分化的過程也是DTC惡性程度增高的表現(xiàn)。DTC細胞失分化可能與以下因素有關:(1)經(jīng)131I或其他放射治療后,未被殺死的DTC細胞其代謝過程都可能因輻射作用的影響發(fā)生改變,尤其是Tg的合成和碘代謝易受影響,從而失去攝碘能力。(2)在131I治療前就可能存在具有不同攝碘能力的腫瘤細胞克隆,131I治療選擇性地殺死攝碘能力較強的腫瘤細胞,而攝碘能力差的轉移灶DTC細胞的形態(tài)和功能均發(fā)生明顯的改變(變異),細胞攝取131I的功能明顯減低,從而進一步失分化。(3)失分化轉移灶的發(fā)生率隨著年齡的增加也出現(xiàn)逐漸增加趨勢,反映了腫瘤隨病程的生長惡性程度由低變高。對于失分化甲狀腺癌的治療,部分學者嘗試應用外放療及化療藥物進行治療,但療效欠佳。有研究[74]表明腫瘤靶向治療藥物可能是一個突破點。腫瘤的靶向治療藥物包括小分子靶向藥物及單克隆抗體類藥物,可選擇性應用于失分化型甲狀腺癌的治療。小分子靶向藥物包括細胞生長因子及其受體抑制劑、多靶點激酶抑制劑等信號傳導路徑靶向藥物和細胞周期調(diào)控藥物。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是目前在甲狀腺癌中研究最多的靶向治療藥物[75,76,77,78,79,80,81],此類藥物遠期的不良反應和大樣本的觀察還需更長時間的研究。DTC一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應盡早規(guī)范化治療,爭取在失分化前達到臨床治愈。問題43:維甲酸的輔助治療意義維甲酸是維生素A的生物活性代謝物,對多種腫瘤有抑制細胞增生和誘導細胞分化的作用。臨床研究[82]表明維甲酸治療失分化DTC患者的有效率為30%~40%。常見的不良反應有皮膚、黏膜輕度或中度干燥,少部分患者發(fā)生皮膚脫屑、轉氨酶升高、白細胞升高、血脂升高等。減少或暫停維甲酸治療可獲得緩解。目前常用劑量為1~1.5 mg·kg-1·d-1,療程為1.5~3個月。維甲酸對部分失分化病灶有誘導分化作用,可選擇應用于131I治療失分化甲狀腺癌的治療中。十一、DTC的放療與化療問題44:DTC的輔助性外照射治療DTC對外放射治療不敏感,侵襲性DTC經(jīng)過手術和131I治療后,外照射治療降低復發(fā)率的作用尚不明確[83],不建議常規(guī)使用。當有肉眼可見、無法手術的局部殘留或復發(fā)腫瘤,或位于關鍵部位無法手術(如脊椎轉移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移、某些縱隔或隆突下淋巴結轉移、骨盆轉移等)的遠處轉移尤其是疼痛性骨轉移,在腫瘤不攝取131I或131I治療效果差出現(xiàn)碘難治性狀態(tài)時,在TSH抑制治療的同時,可考慮外照射治療或影像引導下放療,主要以局部姑息治療為目的。推薦56:當有肉眼可見、無法手術的局部殘留或復發(fā)腫瘤,且腫瘤不攝取131I或131I治療效果差時,在TSH抑制治療的同時,可考慮外照射治療或影像引導下放療(推薦級別:C)。問題45:DTC的化學治療化學治療僅作為姑息治療或其他手段無效后的嘗試治療。多柔比星(阿霉素)是唯一經(jīng)美國FDA批準用于轉移性甲狀腺癌的藥物,其對肺轉移的療效優(yōu)于骨轉移或淋巴結轉移[84,85],但因療效差正在被靶向治療藥物所取代。問題46:失分化DTC的靶向藥物治療遠處轉移性失分化DTC的10年生存率在10%以下[86]。失分化DTC對傳統(tǒng)的放化療反應差,目前尚無有效治療方法。參與調(diào)控細胞生長、增殖、分化和凋亡的有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B[PKB(Akt)]2條信號通路的激活與DTC發(fā)生及轉移密切相關[87,88,89],目前針對失分化DTC靶向治療藥物主要以這2條信號轉導通路中的分子如受體酪氨酸激酶(RET),絲/蘇氨酸特異性激酶,血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR),PI3K,哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等作為靶點,開展了包括索拉非尼[90]、舒尼替尼[77,91]、凡得替尼[92]、阿昔替尼[78]等多項Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗,初步結果證實上述藥物可以在一定程度上緩解疾病進展。至今尚無1例患者達到完全治愈,部分緩解率不到50%,而且這種緩解率難以長期維持,有相當一部分患者因為出現(xiàn)不良反應或者腫瘤進展而終止用藥。近期完成的一項納入417例"索拉非尼作用于碘難治性局部進展及遠處轉移性甲狀腺癌的全球多中心隨機對照研究"(Ⅲ期試驗)結果顯示,索拉菲尼在這一人群中的疾病控制率達54.1%,其中73%的患者病灶出現(xiàn)了不同程度的縮小;與對照組比較,無進展生存期延長[93]。索拉非尼在碘難治性甲狀腺癌的應用適應證已獲得FDA批準,有望成為第一個用于治療甲狀腺癌的靶向藥物。目前僅對常規(guī)治療無效且處于進展狀態(tài)的晚期碘難治性DTC患者可以考慮使用這類藥物,同時建議核醫(yī)學、腫瘤學、內(nèi)科學等多學科協(xié)作,及時處置藥物不良反應并監(jiān)測病情變化。推薦57:在常規(guī)治療無效的進展期碘難治性DTC,可以考慮使用靶向藥物如索拉非尼的治療(推薦級別:B)。
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