國家衛(wèi)健委肝膽腸研究中心

結(jié)直腸癌發(fā)病情況及治療概述結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，我國的結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率都居于前列。多數(shù)結(jié)直腸癌患者在初診時已屬于中晚期，統(tǒng)計顯示，結(jié)直腸癌在近10年間的發(fā)病率表現(xiàn)為明顯升高趨勢，而在死亡率方面，男性患者同樣表現(xiàn)為逐年上升趨勢，而女性患者則相對趨于平穩(wěn)。目前，結(jié)直腸癌的總體治療效果至今仍未盡人意，5年生存率仍然在60%左右徘徊。結(jié)直腸癌治療中基因檢測意義分子標志物的檢測結(jié)果對結(jié)直腸癌療效預測和預后評估的價值；分子標志物的檢測結(jié)果對靶向治療和免疫治療應用及療效的評估價值；分子標志物的檢測結(jié)果對臨床制訂治療方案（化療藥物的使用）的價值；數(shù)據(jù)顯示約三分之一的結(jié)直腸癌患者有家族史，NCCN指南建議進行多基因檢測進行遺傳篩查（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2/EPCAM)；分子標志物的檢測結(jié)果對結(jié)直腸癌治療后隨訪價值。結(jié)直腸癌治療中基因檢測的適用人群推薦對臨床確診為復發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行RAS和BRAF基因突變檢測。RAS基因突變分析應包括KRAS和NRAS中第2號外顯子的第12、13位密碼子，第3號外顯子的第59、61位密碼子，以及第4號外顯子的第117和146位密碼子。BRAF V600E突變狀態(tài)的評估應在RAS檢測時同步進行，以對預后進行分層，指導臨床治療?？煽紤]對所有結(jié)直腸癌患者進行MMR或MSI檢測，用于Lynch綜合征篩查、預后分層及指導免疫治療。MLH1缺失的MMR缺陷型腫瘤應進行BRAF V600E突變分析，以評估發(fā)生Lynch綜合征的風險(存在BRAF V600E突變強烈提示散發(fā)性腫瘤，不存在BRAF V600E突變時無法排除發(fā)生Lynch綜合征的風險)。標本類型和處理：常見的標本類型包括腸鏡活檢標本和手術(shù)切除標本；有胸腹水的病例可以獲得脫落細胞樣本，分子檢測時，制成細胞蠟塊的樣本優(yōu)于涂片樣本；液體活檢時用血液標本。新鮮標本離體后，在盡可能短的時間內(nèi)提取DNA貯存?zhèn)溆?。石蠟包埋組織標本按下述要求處理：標本離體時間建議控制在30 min內(nèi)，所有標本離體后及時進行標記、切開、固定等處理。應用新鮮配制的3.7%中性緩沖甲醛液固定標本，避免使用含重金屬離子的固定液。固定液的量應至少為組織體積的4～10倍?；顧z標本固定6～12 h，手術(shù)標本固定6～48 h。固定溫度以正常室溫為宜。蠟塊保存溫度在32℃以下。血液標本收集及處理，應嚴格遵照血液標本采集、運輸及儲存的標準流程與規(guī)范，防止白細胞的裂解及游離DNA的降解。脫落細胞標本，沉渣包埋并經(jīng)病理醫(yī)師評估腫瘤細胞比率達到檢測要求后，進行DNA提取及后續(xù)分子檢測。另外，具有較高腫瘤細胞含量的胸腹水，可離心取細胞沉淀，直接進行DNA提取，獲得的DNA質(zhì)量高，有利于后續(xù)分子檢測。如果同時有手術(shù)切除標本和腸鏡活檢標本，建議用手術(shù)切除標本進行分子檢測。僅有腸鏡標本的就用該標本。在獲取樣本前，要有病理醫(yī)師診斷評估，腫瘤細胞比例宜大于50%。小活檢標本最好含有200個以上的腫瘤細胞。對于胸腹水脫落細胞學樣本，至少需要50 mL以上的胸腹水，且含有200個以上的腫瘤細胞。有多原發(fā)灶腫瘤應同時檢測?；颊哂性l(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶時，也應同時檢測。患者治療后出現(xiàn)復發(fā)和/或轉(zhuǎn)移，治療針對復發(fā)和/或轉(zhuǎn)移時，應對復發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進行檢測。迄今的研究表明，應用組織標本檢測RAS突變狀態(tài)與血液循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的檢測結(jié)果并不一致，所以沒有數(shù)據(jù)支持血液檢測可替代組織標本檢測。血液檢測針對抗EGFR療效監(jiān)測有潛在的應用價值?；驒z測在個性化治療方案選擇方面的意義用于結(jié)直腸癌的靶向治療藥物主要有針對EGFR的單克隆抗體（西妥昔單抗、帕尼單抗）和針對VEGF的單克隆抗體（貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗），國內(nèi)可供應用的主要有西妥昔單抗和貝伐珠單抗。在結(jié)腸癌與直腸癌的美國NCCN指南中，專家組強烈推薦所有診斷為Ⅳ期的轉(zhuǎn)移性患者都應行腫瘤組織的RAS（KRAS、NRAS）及BRAF基因狀態(tài)檢測。在中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）中，推薦確定為復發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者檢測KRAS、NRAS、BRAF基因狀態(tài)。檢測意義：①已知KRAS/NRAS突變的患者，均不應接受西妥昔單抗或帕尼單抗的治療，不管單藥還是與化療聯(lián)合。②大約5-9%的結(jié)直腸癌會出現(xiàn)BRAF基因的特異性突變（V600E)，BRAF V600E突變的患者，無論采用何種治療，預后均很差。貝伐珠單抗是人源化的單克隆抗體，可以阻斷VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）的生物活性，后者在腫瘤的血管生成過程中發(fā)揮了重要作用。通過檢測VEGFR的表達水平，可以預估貝伐珠單抗的用藥敏感性。檢測MSI或者MMR可預測氟尿嘧啶類藥物的療效。MMR基因是DNA錯配修復基因，它的表達缺失可引起DNA復制過程中錯配的積累，導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）的發(fā)生。在中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）中，建議有條件者檢測組織標本MMR或MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性），如為dMMR（錯配修復缺陷）或MSI-H（微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性），不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。另外，MSI或者MMR常用于篩檢遺傳性結(jié)直腸癌的一種：林奇綜合征（Lynch綜合征）。檢測UGT1A1*28、*6基因多態(tài)性可預測伊立替康用藥的不良反應。UGT1A1*28（6/7）和（7/7）基因型的個體，應用伊立替康時應選用劑量較低的化療方案，以避免引起嚴重腹瀉；攜帶UGT1A1*6等位基因的患者，4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生風險增加，應謹慎使用。檢測ERCC1表達水平可預估鉑類藥物的療效。ERCC1表達水平高的患者療效較差，低表達水平者療效較好。附：文章引用結(jié)直腸癌診療指南及已經(jīng)發(fā)表文獻，部分結(jié)果尚待大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持，特此說明！

大腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，目前是我國第四位高發(fā)的惡性腫瘤。手術(shù)、放療和化療，是目前腫瘤治療中的三種主要方法。手術(shù)治療仍然是大腸癌唯一的根治手段，但是單純的手術(shù)治療對一些病人，特別是中晚期的病人還不足以達到完全根治的目的，還需輔助放射治療和藥物治療。如果治療不規(guī)范，會給患者造成無法彌補的傷害。目前,結(jié)直腸癌的治療有一套相對標準的治療原則和規(guī)范,同時,每年國際或國內(nèi)都會發(fā)布更新的結(jié)直腸癌臨床指南。但是，結(jié)直腸癌是一個高度異質(zhì)性的疾病，制定個體化的診療方案才能使病人接受最恰當治療、避免無需要的過度治療以提高生活質(zhì)量。病理診斷和分期是影響結(jié)直腸癌治療方法的決定性因素。最初的診斷檢查可以提供疾病術(shù)前臨床分期的重要信息。而臨床分期往往用來指導首次治療決策的選擇，包括手術(shù)的根治程度（根治或姑息）和方式以及是否推薦患者接受術(shù)前放化療。一整套完備的分期診斷檢查，包括病理組織學檢查、全結(jié)腸鏡檢查、全血細胞計數(shù)、血生化檢查、血CEA檢測、基線的胸腹盆腔CT掃描等。結(jié)直腸癌的臨床分期同樣也要基于對活檢或局部切除（如切除的息肉）標本的組織病理學檢查。內(nèi)鏡活檢標本應行仔細的病理學檢查以確定腫瘤是否浸潤粘膜肌層。對可切除的非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，首選的手術(shù)方式是結(jié)腸切除加區(qū)域淋巴結(jié)整塊清掃。結(jié)腸切除術(shù)的范圍取決于腫瘤部位、擬切除的腸段及其動脈供養(yǎng)范圍和淋巴引流范圍。最新2012年NCCN指南推薦至少應該檢測12枚淋巴結(jié)以準確界定Ⅱ期結(jié)直腸癌。術(shù)后有以下至少一項高位因素：T4腫瘤，腫瘤穿孔，腸梗阻，組織學分化差，靜脈浸潤以及送檢淋巴結(jié)小于10枚的II期病人，此類患者應考慮按照Ⅲ期進行輔助治療。與結(jié)腸癌相比，直腸癌的盆腔局部復發(fā)風險要大得多，而盆腔復發(fā)者往往預后不良。NCCN直腸癌指南專家組認為治療直腸癌必須采用多學科綜合治療的方法，包括胃腸病學、腫瘤內(nèi)科學、腫瘤外科學、腫瘤放射學和影像學。經(jīng)直腸內(nèi)超聲、直腸內(nèi)MRI或盆腔MRI檢查確定為T1~2，N0的病灶，嚴格符合適應證的患者可選擇經(jīng)肛門切除。其他的直腸癌適于經(jīng)腹切除。對大多數(shù)懷疑或證實的T3/T4病灶和/或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，首選術(shù)前放化療，并建議術(shù)后輔助化療。大約15%-25％的結(jié)直腸癌患者會出現(xiàn)同時性肝轉(zhuǎn)移，而且其中的80%-90％為不可切除。肝臟為最常轉(zhuǎn)移的器官。如果選擇性地給結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移瘤，仍然有獲得治愈的可能，因此，對大多數(shù)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者而言，治療的目標應該是根治。全身性化療是首選的初始治療模式。潛在可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，一旦確診即應接受多學科團隊會診，包括腫瘤外科來評估切除的可能性。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌確診時大多數(shù)屬于不可切除。然而，對那些轉(zhuǎn)移瘤僅局限于肝臟的患者，而且是因為累及重要結(jié)構(gòu)而不可切除者，使用術(shù)前化療來縮小轉(zhuǎn)移瘤體積以便將其轉(zhuǎn)化為可切除。初始可切除的患者也許可以先行肝切除術(shù)，然后給予術(shù)后輔助化療；另外一種可替代的治療模式則是應用圍手術(shù)期化療（新輔助化療+術(shù)后化療）18。潛在可切除者基本選擇后者。新輔助化療的過程中十分關(guān)鍵的就是進行頻繁的腫瘤評估，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、影像學醫(yī)生、外科醫(yī)生以及患者之間進行密切的溝通，以便制定合適的治療決策，以利尋找最佳的手術(shù)干預時機。靶向治療已經(jīng)成為現(xiàn)代腫瘤臨床治療的重要手段。表皮生長因子受體（EGFR）是靶向治療的主要靶標。EGFR主要位于細胞膜上，屬受體酪氨酸激酶家族。EGFR被配體激活后啟動胞內(nèi)該通路上的信號轉(zhuǎn)導，經(jīng)過細胞質(zhì)中銜接蛋白、酶的級聯(lián)反應，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子激活基因的轉(zhuǎn)錄，指導細胞遷移、黏附、增殖、分化和凋亡。EGFR下游的信號轉(zhuǎn)導通路主要有兩條：一條是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，而另一條是PI3K/Akt/mTOR通路。研究表明，在許多實體腫瘤中存在EGFR信號轉(zhuǎn)導通路上的基因發(fā)生體細胞突變及表達異常，從而導致腫瘤細胞無限制的擴增和遷移。因此，近年以EGFR和EGFR信號通路中關(guān)鍵的組分為靶標的分子靶標檢測及靶向治療成為國際腫瘤界個體化醫(yī)療關(guān)注的焦點。目前，針對EGFR所開發(fā)的分子靶向藥物主要分兩類：1）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如吉非替尼和厄羅替尼，抑制EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶活性；2）單克隆抗體（mAb），如西妥昔和帕尼單抗，與EGFR胞外區(qū)結(jié)合，阻斷依賴于配體的EGFR活化。上述藥物通過不同途徑阻斷EGFR介導的細胞內(nèi)信號通路，從而抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生長，并促進腫瘤細胞凋亡，提高放化療敏感性。FDA已經(jīng)批準的作用于EGFR的靶向藥物包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）以及抗EGFR抗體藥。但是，臨床運用表明這些靶向藥物僅對部分病人有效。KRAS基因是人體腫瘤中最常見的致癌基因。該基因的突變常見于多種惡性腫瘤，在結(jié)直腸癌患者中為20%-50%。NCCN還指出導致KRAS處于激活狀態(tài)的突變部位主要是位于外顯子2的密碼子12和13。NCCN指出KRAS基因突變會使結(jié)直腸癌患者對抗EGFR抗體類藥物產(chǎn)生耐藥。所以NCCN提出腫瘤患者接受EGFR靶向藥物治療之前，必須進行KRAS基因突變檢測，根據(jù)檢測結(jié)果決定是否使用EGFR靶向藥物作為臨床治療措施。BRAF基因全名為鼠類肉瘤濾過性毒菌（v-raf）致癌同源體B1，定位于人染色體7q34，其具有功能的編碼區(qū)由2510對堿基組成，編碼MAPK通路中的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，該酶將信號從RAS轉(zhuǎn)導至MEK 1/2，從而參與調(diào)控細胞內(nèi)多種生物學事件。在結(jié)直腸癌（CRC）中，BRAF突變率約為15%左右，這些突變主要發(fā)生于外顯子15上的激活區(qū)，其中約92%位于第1799位核苷酸上（T突變?yōu)锳），導致其編碼的谷氨酸由纈氨酸取代（V600E）。部分沒有KRAS基因突變的患者也會對EGFR靶向藥物產(chǎn)生耐藥性，研究證明這主要是由KRAS下游的BRAF基因V600E突變造成的26。BRAF基因突變在多種惡性腫瘤中都有報道，包括結(jié)直腸癌。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成，沒有血管形成的腫瘤直徑保持在1-2mm，一旦血管形成，新生血管為腫瘤提供足夠的營養(yǎng)和氧，腫瘤迅速增大。抑制腫瘤細胞介導的血管生成已成為近年來尋找新型抗腫瘤藥物的重要研究方向。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）是血管生成抑制劑靶向治療的主要靶標。血管生成抑制劑的藥物作用機理主要是通過抑制腫瘤細胞介導的血管生成來達到阻止腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復發(fā)的目的。結(jié)直腸癌患者個體差異的絕對性決定個體化治療的必要性,個體化治療必將存在并發(fā)展于現(xiàn)代醫(yī)學中,指導醫(yī)師制訂使每一位患者都得到最佳療效的治療方案。

發(fā)表時間：2013-11-13 18:13發(fā)表者：鄧艷紅46262人已讀2008年全球約有結(jié)直腸癌新發(fā)病例120萬，約占所有新發(fā)癌癥的10%，其相關(guān)死亡人數(shù)超過60萬[1]。結(jié)直腸癌在北美、西歐、澳大利亞等經(jīng)濟發(fā)達的國家和地區(qū)十分常見，粗發(fā)病率達40/10萬-66/10萬，占所有新發(fā)病例的三分之二以上。在經(jīng)濟迅速崛起的發(fā)展中國家如中國，結(jié)直腸癌發(fā)病率亦呈逐年迅速上升的趨勢。雖然結(jié)直腸癌對人們的健康和社會產(chǎn)生的負擔依然沉重，但是近二十年在其治療領(lǐng)域取得了較大進展，5年生存率由過去的50%提高到了63%，患者的生活質(zhì)量也得到了顯著改善。上述成績很大程度歸因于結(jié)直腸癌藥物治療方面取得的突破性進展以及合理的規(guī)范化用藥。20世紀50年代以來，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）一直作為結(jié)直腸癌治療的基本化療藥物廣泛應用于臨床。90年代中后期，新的高效化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗和貝伐珠單抗的相繼研發(fā)上市，使得結(jié)直腸癌在藥物治療方面取得了長足進步。本文將對上述六種用于結(jié)直腸癌治療的藥物即氟尿嘧啶、卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康、西妥昔單抗和貝伐珠單抗的作用機制、治療方案、劑量用法及相關(guān)臨床研究等方面進行概述和總結(jié)，為結(jié)直腸癌的規(guī)范化用藥提供指導和參考。1.1 5-FU 5-FU是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物，進入細胞后轉(zhuǎn)化為單磷酸脫氧氟尿嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，進而阻止脫氧尿苷酸（dUMP）轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP）干擾脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起到抑制腫瘤細胞生長的作用。Buyse等對25項隨機對照研究將近1000例結(jié)直腸癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)含5-FU的輔助化療比單純手術(shù)治療略有生存優(yōu)勢[2]。INT0035隨機對照研究入組了1200例II期或III期的結(jié)腸癌患者，隨機分為單純手術(shù)組、左旋咪唑（LEV）組和5-FU/LEV組。結(jié)果顯示：5-FU/LEV較單純手術(shù)可減少40%的復發(fā)風險（P﹤0.0001）和33%的死亡風險（P=0.0007）[3]。因此，5-FU/LEV一度曾作為結(jié)腸癌標準的輔助化療方案。NSABP C-04研究對接受5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣（LV）和5-FU/LEV輔助化療1年的結(jié)腸癌患者進行分析發(fā)現(xiàn)，5-FU/LV組的5年DFS優(yōu)于5-FU/LEV組（65% vs 60%,P=0.04）[4]?；诖搜芯拷Y(jié)果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作為標準的輔助化療方案。此外，INT0089研究顯示：5-FU聯(lián)合高劑量LV相比低劑量LV，9-12個月相比6-8個月的輔助化療均未顯示出優(yōu)勢[5]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）結(jié)腸癌臨床實踐指南推薦6個月的5-FU/LV為低危II期的結(jié)腸癌的標準輔助化療方案。5-FU用于晚期結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)超過40余年。其單藥方案療效有限，有效率僅為10%-15%。一項納入18項臨床試驗3300例患者的薈萃分析顯示，5-FU聯(lián)合LV的有效率可從11%提高至21%（P﹤0.0001）[6]。此外，多項研究探討了5-FU不同給藥方法和劑量對療效和毒性的影響。相關(guān)薈萃分析顯示5-FU靜脈滴注有效率顯著高于靜脈推注（22% vs 14%，P﹤0.0002），消化道毒副反應發(fā)生率也更低[7-8]。因此，NCCN推薦5-FU聯(lián)合LV靜脈持續(xù)滴注作為5-FU的標準給藥方法。表1列舉了一些常用的5-FU給藥劑量和方法。表1 常用5-FU給藥方案方案名稱給藥方法（所有藥物均采用靜脈給藥方式）Roswell Park[5]LV 500mg/m2靜脈滴注2小時，每周1次×65-FU 500mg/m2在LV滴注開始1小時候靜脈推注，每周1次×6每8周重復AIO[9]LV 500 mg/m2靜脈滴注2小時,隨后5-FU 2600mg/m2持續(xù)靜脈滴注24小時，每1周重復de Gramont[10]LV 200 mg/m2靜脈滴注2小時，第1和2天隨后5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第1和2天然后5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22小時, 第1和2天每2周重復sLV5FU2[11]LV 400 mg/m2靜脈滴注2小時，第1天隨后5-FU 400 mg/m2靜脈推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天×2天持續(xù)靜脈滴注46-48小時每2周重復1.2 卡培他濱卡培他濱是口服的氟尿嘧啶類藥物，可被腫瘤組織中較高表達的胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU。利用腫瘤組織中TP的活性比正常組織高的特性，達到選擇性腫瘤內(nèi)激活的目的，從而最大限度發(fā)揮腫瘤殺傷作用以及降低對正常人體細胞的損害。同時2次/日的給藥模式可模擬持續(xù)灌注的5-FU，以在藥物作用部位提供穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。X-ACT研究納入了1987例術(shù)后的III期結(jié)腸癌患者，隨機分為卡培他濱組和5-FU/LV組，結(jié)果顯示，卡培他濱組的無疾病生存期（Disease-free survival，DFS）至少與5-FU/LV組相當，且毒副反應更低（P﹤0.001）[12]。因此，卡培他濱單藥方案也可作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的標準方案之一。NCCN推薦卡培他濱1250mg/m2,每日2次口服，第1-14天，每2周重復，共24周作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療方案。Van Cutsem等綜合分析了兩項比較卡培他濱單藥與5-FU/LV靜脈推注方案用于晚期結(jié)直腸癌的III期臨床研究，發(fā)現(xiàn)卡培他濱單藥具有更高的有效率（25.7% vs 16.7%，P﹤0.0002），在疾病進展時間和總生存時間方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義[13]?？ㄅ嗨麨I單藥用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑量為2000-2500mg/m2/日,分2次口服，第1-14天，隨后休息7天，每3周重復。1.3 奧沙利鉑奧沙利鉑為新型第3代鉑類化療藥物，與其他鉑類藥物相同，均以DNA為作用部位，鉑原子與DNA鏈形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，阻斷DNA復制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑和DNA結(jié)合較快，對RNA亦有一定作用。體內(nèi)和體外試驗均表明其與順鉑、卡鉑等無交叉耐藥，此外其骨髓抑制輕微，因此更易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。歐洲的國際多中心MOSAIC研究第一次證明了奧沙利鉑聯(lián)合5-FU化療即FOLFOX方案6個月輔助化療優(yōu)于5-FU/LV方案。該研究共入組2246例II期或III期結(jié)腸癌患者。結(jié)果顯示FOLFOX組的III期患者其5年DFS絕對值提高了7.5%（P=0.005）[14]。NSABP-C07研究進一步肯定了奧沙利鉑在輔助治療中的作用。2047例II期、III期結(jié)腸癌患者術(shù)后隨機接受FOLX或5-FU/LV方案輔助化療，兩組4年DFS分別為73.2%和67.0%（P﹤0.004）[15]。目前NCCN推薦奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV 的FOLFOX或FLOX方案用于除IIA期（無高危因素）以外的根治術(shù)后的II或III期結(jié)直腸癌的輔助治療。N9741隨機III期研究比較了FOLFOX4、伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV（IFL）方案及奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康（IROX）方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。FOLFOX方案在有效率、PFS和總生存時間（overall survival，OS）方面均優(yōu)于后兩種方案[16]。NCCN推薦FOLFOX可作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線標準化療方案。目前廣泛使用的mFOLFOX6方案，奧沙利鉑采用85mg/m2第一天靜脈滴注2小時，每2周重復的給藥方法。NO16966A III期研究對2034例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的CapeOX方案和FOLFOX方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的中位PFS相似（8.0個月 vs 8.5個月），表明在晚期結(jié)直腸癌的一線治療中，CapeOX方案不劣于FOLFOX方案[17]。1.4 伊立替康伊立替康是一種天然喜樹堿的半合成衍生物，通過抑制拓撲異構(gòu)酶發(fā)揮細胞毒作用。其能選擇地作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，對DNA空間構(gòu)型、復制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過程具有十分重要的干預功能，使DNA單鏈及雙鏈斷裂，從而誘導癌細胞凋亡。CALGB 89803研究比較了伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV（IFL）方案和單用5-FU/LV治療III期結(jié)腸癌的療效。結(jié)果顯示IFL組的OS（P=0.74）或DFS（P=0.84）均沒有提高，并且IFL組發(fā)生中性粒細胞減少，發(fā)熱性中性粒細胞減少和死亡的風險更大[18]。此外PETACC-3研究和FFCD9802研究發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合靜脈滴注的5-FU/LV（FOLFIRI）方案用于結(jié)腸癌輔助化療并不優(yōu)于5-FU/LV方案[19-20]。因此，含伊立替康的方案不適用于結(jié)直腸癌的輔助化療。FOLFIRI方案一線治療晚期結(jié)直腸癌療效與FOLFOX相對的證據(jù)來自GERCOR交叉研究。在這項研究中，患者開始治療時用FOLFIRI或FOLFOX方案，當病情進展時換用另一方案。結(jié)果顯示這兩種方案作為一線治療時其緩解率（56% vs 54%）和疾病進展時間（progression-free survival,PFS）（8.5個月 vs 8.0個月，P=0.26）相似[21]。Colucci等的III期臨床研究進一步支持了這個結(jié)論，該研究比較了FOLFOX和FOLFIRI方案治療初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和毒性。兩組患者在緩解率、PFS和OS方面均沒有顯著差異[22]。基于上述證據(jù)，NCCN推薦FOLFIRI方案（伊立替康180mg/m2靜脈滴注，第一天；LV 400 mg/m2靜脈滴注2小時，第1天，隨后5-FU 400 mg/m2靜脈推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天×2天持續(xù)靜脈滴注46-48小時；每2周重復）用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的姑息化療。1.5 西妥昔單抗西妥昔單抗是一種以人EGFR作為靶點的IgG1型人鼠嵌合型單克隆抗體?？梢愿偁幮砸种艵GFR與其配體的結(jié)合，通過抑制與受體相關(guān)的酪氨酸激酶的活化而抑制細胞周期進程、誘導凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的產(chǎn)生，降低腫瘤血管生成、細胞的遷移和侵襲。其次，西妥昔單抗還具有激發(fā)補體介導的細胞殺傷效應和抗體依賴的細胞殺傷效應發(fā)揮間接抗腫瘤作用。大量文獻報道KRAS基因的第12或13密碼子突變的腫瘤對EGFR抑制劑西妥昔單抗治療不敏感[23、24]。因此，對于已知有KRAS基因第12或13密碼子突變的患者，不管是單藥還是與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合，均不應使用西妥昔單抗。CRYSTAL試驗證明了西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的作用?；颊唠S機接受FOLFIRI加或不加西妥昔單抗。結(jié)果顯示,對于KRAS野生型的患者，西妥昔單抗的加入使得PFS得到了顯著改善（9.9個月 vs 8.7個月，P=0.02）[25]。對隨機II期試驗OPUS數(shù)據(jù)進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對于KRAS野生型的患者，與單用FOLFOX相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX能使客觀緩解率提高（57% vs 34%，P=0.0027）和PFS（8.3個月 vs 7.2個月，P=0.0064）顯著提高[26]。值得注意的是，近期一些臨床試驗結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的化療一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌并未帶來任何的額外獲益。III期研究NORDIC-VII顯示，西妥昔單抗加入FLOX方案并未帶來PFS或OS的獲益[27]。此外，COIN研究也發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或CapeOX一線治療KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗并未延長患者OS（17.0個月 vs 17.9個月,P=0.67）或PFS（8.6個月 vs 8.6個月，P=0.60）[28]。目前NCCN指南推薦FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗（首次400mg/m2，之后500mg/m2，每2周重復）用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。1.6貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種針對VEGF-A的149－KD的重組人類單克隆IgG1抗體。其可以選擇性結(jié)合循環(huán)血中VEGF，避免VEGF與細胞膜上的受體結(jié)合，抑制微血管生成，限制腫瘤細胞的血供，降低組織間隙壓，增加血管通透性，加速化療藥物的運輸，促進腫瘤內(nèi)皮細胞的凋亡。AVF2107研究是一項比較單用IFL方案和IFL加用貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期臨床研究。結(jié)果顯示：IFL聯(lián)合貝伐珠單抗比單用IFL方案有效率（44.8% vs 34.8%，P=0.004）、PFS（10.6個月 vs 6.2個月，P﹤0.001）和OS（20.3個月 vs 15.6個月，P﹤0.001）均有顯著提高[29]?；诖搜芯拷Y(jié)果2004年美國食品與藥品管理局（FDA）批準了貝伐珠單抗用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年歐洲藥品管理局（EMA）批準貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。目前，NCCN推薦貝伐珠單抗可聯(lián)合FOLFOX、FOFIRI或者CapeOX方案用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其用法為5mg/kg，每2周重復。綜上所述，目前結(jié)直腸癌的藥物治療主要為以上六類藥物。規(guī)范化合理使用這些藥物不僅降低了II、III期結(jié)直腸癌患者的術(shù)后復發(fā)率，也大大延長了晚期患者的疾病進展時間和生存時間，提高了生活質(zhì)量。通過基于臨床研究數(shù)據(jù)的規(guī)范化合理用藥是治療結(jié)直腸癌的關(guān)鍵，而今后的治療研究仍會側(cè)重于優(yōu)化化療方案以提高療效減輕毒副作用，并對不同患者實施個體化的治療。設計合理的隨機對照臨床藥物研究是結(jié)直腸癌規(guī)范化用藥的重要參考依據(jù)。