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疾?。? 結(jié)節(jié)性硬化癥
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人口統(tǒng)計學(xué)因素與結(jié)節(jié)性硬化患兒發(fā)育行為的相關(guān)性結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。在大腦室管膜下腦室壁和灰質(zhì)-白質(zhì)交界處的皮質(zhì)結(jié)節(jié)出現(xiàn)并與癲癇的高風(fēng)險相關(guān)，在高達(dá)90%的結(jié)節(jié)性硬化患者中會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常始于生命的第一年。癲癇（嬰兒期）痙攣是常見的，但常伴有局灶性發(fā)作或與之并存。超過一半的TSC患者有某種形式的智力障礙，大約三分之一的患者有嚴(yán)重的智力障礙，而相當(dāng)一部分患者沒有表現(xiàn)出智力障礙。我們非常關(guān)心結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為，在我們的機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中，確認(rèn)了38名接受過發(fā)育行為測試的0至8歲癲癇患兒。排除非局灶性癲癇、兒童期自限性局灶性癲癇和未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測試的患者后，對38名結(jié)節(jié)性硬化患兒進(jìn)行最終分析。在這些患兒中，27例男性（71.1%），11例女性（28.9），男性患兒明顯多于女性患兒。左利手5例，右利手19例，雙利手8例，不能確定利手10例；病程﹤﹦24個月的患兒11例（28.9%），病程>24個月的患兒27例（71.1%）。發(fā)病前大多數(shù)患兒認(rèn)知基本正常26例（68.4%），13例發(fā)病前就出現(xiàn)了認(rèn)知異常（31.6%）。病史中大多數(shù)患兒未出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)36例（94.7%），僅2例有癲癇持續(xù)狀態(tài)（5.3%）。發(fā)病年齡較早，平均為11.34個月，即不到1歲即發(fā)病，最早生后10天即發(fā)病。其中7個月及之內(nèi)發(fā)病的患兒為17人（44.7%），7個月之上的21人（55.3%）。測試時平均年齡為51.45個月，其中48個月及以內(nèi)21人（???55.3%），48個月以上16人（42.1%）。使用抗癲癇藥物數(shù)量2～5種，平均3.21種，其中2種（26.3%），3種（34.2%），4種（31.6%），5種（7.9%）。發(fā)作起源于左側(cè)18例，右側(cè)10例，側(cè)別不明10例。其中15例為起源于額葉（39.5%），12例起源于額葉外（28.9%），11例為起源不明（31.6%）。間期放電數(shù)量大量12例（31.6%），多量20例（52.6%），少量6例（15.8%）。間期放電范圍局灶性4例（10.5%），腦區(qū)性31例（81.6%），其他3例（7.9%）。非痙攣發(fā)作26例（68.4%），痙攣發(fā)作12例（31.6%）。從發(fā)作頻率來看，每天發(fā)作的患兒29例（76.3%），每周或每月者9例（23.7%）。性別、病程（不足2年和2年以上）、用藥數(shù)量各組間發(fā)育商未見顯著差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡小于7個月患兒視空間表現(xiàn)能力低于發(fā)病年齡大于7個月患兒，但在大運動、個人-社會、語言、手眼協(xié)調(diào)表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。病程低于2年半大運動能力明顯高于病程長于2年半的結(jié)節(jié)性硬化患兒，但在個人-社會、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。測試時的年齡4歲患兒的視空間表現(xiàn)比年齡大于4歲的患兒差（P<0.05），但在大運動、個人-社會、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。除大運動外，結(jié)節(jié)性硬化右利手的患兒在個人-社會、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面均比非右利手患兒發(fā)育商高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（分別為P<0.05，0.05，0.01，0.01）。從以上結(jié)果可以看出，人口統(tǒng)計學(xué)因素和結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為有相關(guān)性，其體現(xiàn)在不能的分能力方面，影響也不盡相同。?
源自父親的基因?qū)е铝撕⒆拥慕Y(jié)節(jié)性硬化、癲癇這個孩子因發(fā)作性點頭、肢體抬2年余來進(jìn)行術(shù)前評估。患兒5月齡出現(xiàn)發(fā)作，表現(xiàn)為點頭、肢體抬，成串出現(xiàn)，2-3串/天，10多下/串，后診斷“癲癇嬰兒痙攣征”，服用中藥（藥膏）未見療效。1年多前（1歲）于當(dāng)?shù)厥和t(yī)院住院應(yīng)用激素（具體不詳），未見療效，后口服多種抗癲癇藥物治療，最長2個月未見發(fā)作。1年多前出現(xiàn)四肢伸直、硬，伴雙眼上翻，持續(xù)約1分鐘，2次/月，后發(fā)作增多。目前發(fā)作：肢體抬、硬，伴輕微抖動，發(fā)聲、哭喊，伴四肢亂動，隨后肢體間斷上抬或身體扭一下，持續(xù)約30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多見，3-4次/周，最長2天無發(fā)作。目前服用多種抗癲癇藥物。該患兒生長發(fā)育里程碑落后，3個月會抬頭，5個月會翻身，8個月會爬，1歲10個月會走路，現(xiàn)無意識發(fā)音“babamama”。能逗笑，能追光追聲能追物，不會認(rèn)人，精細(xì)活動差，只能抓握，不會捏。有刻板行為（喜歡吃手、咬東西），左手不如右手，走路左腳踮腳尖，走路不協(xié)調(diào)，走快會摔倒（倒向一側(cè)）。家族史中患兒父親結(jié)節(jié)性硬化（身體多處白斑，頭顱CT可見多處鈣化灶）。查體：身體多處色素脫失斑（右耳后，如圖示及右胸前）。我們來看一下她的輔助檢查結(jié)果：頭MRI（2023-7）：雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)硬化，右顳可疑。頭PET（2023-7）：各大腦皮層、皮層下核團(tuán)及小腦彌漫FDG代謝減低，其中雙側(cè)額葉、雙側(cè)顳葉及左側(cè)頂葉多發(fā)局部FDG代謝明顯減低，結(jié)合癲癇病史，考慮為癲癇發(fā)作間期腦代謝改變；符合結(jié)節(jié)性硬化影像表現(xiàn)。頭顱影像學(xué)融合印象：雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)硬化。發(fā)作間期腦電圖（2023-7）:右側(cè)額顳區(qū)、中央?yún)^(qū)、頂枕區(qū)多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散發(fā)或連續(xù)發(fā)放，右側(cè)中后顳區(qū)著；左側(cè)額顳區(qū)、后頭部少量低-中波幅棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散發(fā)發(fā)放，左側(cè)中顳區(qū)著發(fā)作期腦電圖（2023-7）:監(jiān)測到1次局灶性發(fā)作，（未見明顯臨床癥狀20多秒）肢體抬、硬，伴輕微抖動，繼之發(fā)聲、哭喊，伴四肢亂動，可見肢體間斷上抬或身體扭一下，隨后全導(dǎo)電壓下降，右側(cè)顳區(qū)3-4Hz中波幅慢波活動發(fā)放，擴(kuò)散至雙側(cè)額、顳區(qū)中波幅不規(guī)則慢波活動發(fā)放，左右可不同步，右側(cè)顳區(qū)略著，間斷出現(xiàn)雙側(cè)半球中-高棘慢波、尖慢波發(fā)放，持續(xù)3分鐘?；驒z測（2022-2）：檢測到可以解釋患者表型的致病性變異：TSC2移碼突變（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs92，父源)。從該患兒的病因來看，她的癲癇是結(jié)節(jié)性硬化，結(jié)節(jié)性硬化是遺傳性的，基因監(jiān)測可疑發(fā)現(xiàn)TSC（結(jié)節(jié)性硬化）基因突變，在我們中心TSC突變可以遺傳自父母，也可以為新生突變，這個患兒的TSC2基因突變來自于她的父親，出現(xiàn)了移碼突變（如上圖所示）。上圖直觀地展示了野生和突變的序列變化?？梢酝茰y，從1232移碼開始算，到第92變成了終止密碼子，也就是說1232以后的外顯子已經(jīng)沒有了，而是生成了一個新的序列，大概有91個氨基酸。通過查閱文獻(xiàn)我們知道，TSC2基因編碼了?200KD的蛋?tuberin，包含?個卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和?個羧基端區(qū)域，與TSC1形成復(fù)合體，參與mTOR信號通路的調(diào)控。該基因包含42個外顯?，編碼1807個氨基酸。其關(guān)聯(lián)疾病包括①局灶性?質(zhì)發(fā)育不良Ⅱ型，體細(xì)胞，該病是腦發(fā)育畸形相關(guān)疾病、常導(dǎo)致難治性癲癇相關(guān)的臨床表型，通常需要?術(shù)。②淋巴管肌瘤病，體細(xì)胞，該病是?種罕?的疾病，?乎只在?性中發(fā)?。③結(jié)節(jié)性硬化癥2型，該病以多器官系統(tǒng)的錯構(gòu)瘤為特征、包括?腦、?膚、?臟、腎臟和肺。這些改變會導(dǎo)致癲癇發(fā)作、學(xué)習(xí)困難、?為異常和腎衰竭等。?約10%-30%的結(jié)節(jié)性硬化癥是TSC1基因變異導(dǎo)致的，TSC2基因變異導(dǎo)致的結(jié)節(jié)性硬化癥?例更?，并且導(dǎo)致的疾病表型?TSC1基因變異導(dǎo)致的表型更為嚴(yán)重。該病在OMIM中的表型包括：視?膜?素缺失斑塊、?管平滑肌脂肪瘤、?臟橫紋肌瘤、?質(zhì)結(jié)節(jié)和巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中16p13.3的等位基因缺失、注意缺陷障礙、孤獨癥、眼，?，肺良性腫瘤、?奶咖啡斑、?臟橫紋肌瘤、脊索瘤、?質(zhì)結(jié)節(jié)、?疏松的囊性區(qū)域，尤指指?、室管膜瘤、?部?管纖維瘤(?脂腺腺瘤)、TSC2中頻繁的新發(fā)突變(~60%)和/或性腺嵌合體、遺傳異質(zhì)性、巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、?齦纖維瘤、腦錯構(gòu)瘤性病變、?度變異表型、多動、甲狀腺功能減退癥、在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中，尤其是3號染?體中，著絲粒早分離(PCD)的頻率增加、嬰?痙攣、X線或CT?顱內(nèi)鈣化、學(xué)習(xí)困難、淋巴管肌瘤病，罕?、?多數(shù)病例是散發(fā)的、許多研究表明，結(jié)節(jié)性硬化癥2型(TSC2)的表型?結(jié)節(jié)性硬化癥1型更嚴(yán)重(如智?低下、癲癇發(fā)作多、丘疹多、丘腦樣?質(zhì)結(jié)節(jié))、智?障礙、雙側(cè)多發(fā)性腎?管平滑肌脂肪瘤、?肌橫紋肌瘤、三分之?的病例是家族性的、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、?釉質(zhì)凹陷、性早熟、患病率為1/6000?1/10000、腎癌、腎囊腫、視?膜星形細(xì)胞瘤、癲癇發(fā)作、?下結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、甲下纖維瘤、腎臟腫瘤(可能發(fā)展為惡性腫瘤，發(fā)病率不到2%)、?灰葉狀斑點、Wolff-Parkinson-White綜合征。但并非存在TSC2基因突變就會導(dǎo)致癲癇，本案例患兒父親雖然與患兒都有TSC2基因突變，但其父親僅有身體皮膚色素脫失斑和頭顱CT鈣化灶，但并無癲癇癥狀。
95例嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥的綜合遺傳與表型分析作者分析了來自95例結(jié)節(jié)性硬化癥患者的不同組織的330個樣本，確定了TSC1、TSC2嵌合體的特征。TSC1的嵌合變異等位基因頻率顯著高于TSC2。18%的結(jié)節(jié)性硬化癥患者血液中不存在嵌合變異，這凸顯了分析多個組織樣本的價值。結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種神經(jīng)遺傳性常染色體顯性腫瘤抑制基因癥，由TSC1基因或TSC2基因的功能缺失、雜合或嵌合突變引起。它的特征是多種標(biāo)志性的臨床表現(xiàn)，包括皮膚的錯構(gòu)瘤(面部血管纖維瘤[FAF]、甲纖維瘤[UF]、鯊魚斑[SP])、腦(室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤[SEGA])、心(心橫紋肌瘤)、肺(淋巴管平滑肌瘤病[LAM])和腎(血管平滑肌纖維瘤[AML])。TSC是由TSC1基因或TSC2基因突變引起的神經(jīng)遺傳性疾病，其特征是身體多部位生長良性腫瘤，包括皮膚、大腦、心、肺和腎，嚴(yán)重影響身體健康。在診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥的患者中，10%~15%的患者存在TSC1基因或TSC2基因變異的嵌合。嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者的TSC1基因變異發(fā)生率，遠(yuǎn)低于生殖細(xì)胞系結(jié)節(jié)性硬化癥患者。在血液和唾液中，TSC1基因的嵌合變異等位基因頻率(VAF)顯著高于TSC2；面部血管纖維瘤中TSC1和TSC2嵌合患者的結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征數(shù)量相似。TSC1和TSC2的嵌合變異分布，與一般結(jié)節(jié)性硬化癥的致病生殖細(xì)胞系變異相似。在76例結(jié)節(jié)性硬化癥患者中，有14例的血液中未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性嵌合變異，這體現(xiàn)了對每個患者的多個組織進(jìn)行分析的價值。研究表明，幾乎所有嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者的結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征,都比生殖細(xì)胞系結(jié)節(jié)性硬化癥患者少見。還發(fā)現(xiàn)了大量之前沒有報道過的TSC1基因和TSC2基因突變，包括內(nèi)含子和大的重排。為了進(jìn)一步研究結(jié)節(jié)性硬化癥的嵌合特征，結(jié)合了之前報告的所有嵌合結(jié)節(jié)性硬化癥患者以及之前未報告過的22個嵌合患者，收集了TSC1基因或TSC2基因嵌合患者的綜合基因型和表型數(shù)據(jù)。這22個新報告的嵌合患者是從28個沒有發(fā)現(xiàn)突變(NMI)的結(jié)節(jié)性硬化癥患者中鑒定出來的，這些患者中有26個被鑒定出嵌合或雜合TSC1基因或TSC2基因突變。對95例結(jié)節(jié)性硬化癥患者進(jìn)行了深度大規(guī)模并行測序(MPS)，在最初的大規(guī)模并行測序分析中，每個患者分析了1~5個樣本。在這種由嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者組成的群體中，對來自同一患者的多個樣本進(jìn)行的分析，比較來自不同結(jié)節(jié)性硬化癥液、組織和腫瘤活檢樣本中的嵌合變異等位基因頻率。血液和其他正常身體部位(如唾液、精液、尿液、口腔拭子或正常皮膚)的變異等位基因頻率沒有差異。血液和唾液中的變異等位基因頻率之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，表明唾液可以作為結(jié)節(jié)性硬化癥基因檢測的非侵入性替代血液。面部血管纖維瘤中的變異等位基因頻率顯著高于匹配的正常皮膚和血液，且腎血管平滑肌纖維腫瘤中的變異等位基因頻率顯著高于匹配的正常腎。與匹配的正常皮膚和血液相比，甲纖維瘤和皮膚鯊魚斑的變異等位基因頻率,也有升高的趨勢。血液樣本中,系統(tǒng)性嵌合變異等位基因頻率的中位值非常低，為2.73%，遠(yuǎn)低于大多數(shù)臨床實驗室對嵌合突變的檢出或報告水平。值得注意的是，結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)臨床特征的總數(shù)量與血液或唾液中TSC1變異等位基因頻率和TSC2變異等位基因頻率的中位數(shù)之間，有顯著正相關(guān)性。在TSC1和TSC2嵌合患者中，未觀察到結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征的總數(shù)量之間有顯著差異。在血液、唾液、精液、尿液和口腔拭子中無顯著差異。因此，在基因檢測應(yīng)用中，唾液可被視為與血液等效。值得注意的是，觀察到結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征的數(shù)量與血液和唾液中TSC1或TSC2變異等位基因頻率的中位數(shù)顯著相關(guān)，正如之前在較小數(shù)量的結(jié)節(jié)性硬化癥嵌合體患者中觀察到的那樣。較高比例的嵌合突變細(xì)胞通常反映了較早的合子后事件，導(dǎo)致更多的細(xì)胞易受二次突變和腫瘤發(fā)展的影響。本研究中的許多患者,尋求結(jié)節(jié)性硬化癥基因分析,是因為他們處于生育年齡且認(rèn)知能力正常，之前的結(jié)節(jié)性硬化癥基因檢測未能識別出突變，他們希望在結(jié)節(jié)性硬化癥傳給后代的風(fēng)險方面得到指導(dǎo)。盡管如此，他們?nèi)苑蠘?biāo)準(zhǔn)的結(jié)節(jié)性硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中面部血管纖維瘤、皮質(zhì)結(jié)節(jié)、腎血管平滑肌纖維瘤和腎囊腫最常見。這些情況可能部分解釋了為什么在分析的大于14歲的嵌合型患者中，99%可見面部血管纖維瘤。在嵌合體患者和雜合子患者中，也有相當(dāng)明顯的性別比例傾斜:嵌合體女性vs男性，64vs30;雜合子女性vs男性，33vs6。這在女性對男性，27對2這組中尤其顯著。這種向女性性別傾斜的情況，很可能至少源于兩個因素：(1)許多嵌合體患者處于生育年齡，他們對基因檢測感興趣，以便對生育計劃做出明智的決定。女性可能比男性對這個話題更感興趣。(2)許多研究對象，尤其是雜合子，來自美國國立衛(wèi)生研究院肺淋巴管平滑肌瘤臨床項目，該項目在女性中富集，因為在肺淋巴管平滑肌瘤的發(fā)生中，有明顯的女性性別偏見。這種效應(yīng)也見于雜合子中較高的肺淋巴管平滑肌瘤發(fā)生率(66%)。隨著發(fā)育的進(jìn)行，有結(jié)節(jié)性硬化癥基因突變風(fēng)險的早期胚胎細(xì)胞數(shù)量較多，預(yù)計會有更多的極低水平嵌合的結(jié)節(jié)性硬化癥患者。根據(jù)原創(chuàng)基因檢測與解讀資料編輯