婦科

各位，因?yàn)楣ぷ鲉挝蛔兏?，?022年10月19號(hào)開(kāi)始，每周三全天在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦科門(mén)診坐診，請(qǐng)關(guān)注山東大學(xué)齊魯醫(yī)院公眾號(hào)提前預(yù)約就診。您的婦科問(wèn)題交給我，可以面診、電話問(wèn)診或者網(wǎng)上咨詢，為女性健康盡我所能！

原創(chuàng) 醫(yī)學(xué)前沿網(wǎng) 醫(yī)學(xué)前沿網(wǎng) 魏麗惠，李明珠，王悅．《世界衛(wèi)生組織子宮頸癌癌前病變篩查和治療指南（第2版）》解讀[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2021，13（9）:48． 點(diǎn)擊下方標(biāo)題下載共識(shí)PDF全文： 《世界衛(wèi)生組織子宮頸癌癌前病變篩查和治療指南（第2版）》解讀.pdf 《世界衛(wèi)生組織子宮頸癌癌前病變篩查和治療指南（第2版）》解讀 魏麗惠，李明珠，王悅（北京大學(xué)人民醫(yī)院　婦科，北京　100044） 基金項(xiàng)目： 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFC1302901） 北京大學(xué)人民醫(yī)院研究與發(fā)展基金（RDL2020-02） 通信作者： 魏麗惠　E-mail：weilhpku@163.com 【摘要】2021年7月，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《世界衛(wèi)生組織子宮頸癌癌前病變篩查和治療指南（第2版）》，該指南明確提出在篩查策略中將人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）DNA檢測(cè)作為子宮頸癌的初篩方法。將篩查女性分為一般人群和感染人類免疫缺陷病毒人群，并實(shí)施篩查-治療和篩查-分流-治療策略，篩查年齡分別從30歲和25歲開(kāi)始，至49歲。根據(jù)篩查和分流陽(yáng)性結(jié)果予以治療，并對(duì)隨訪做出詳細(xì)規(guī)定。本文對(duì)指南內(nèi)容作一解讀。 【關(guān)鍵詞】子宮頸癌癌前病變；篩查；治療；子宮頸癌預(yù)防 子宮頸癌是導(dǎo)致女性死亡的主要原因。2020年，全球估計(jì)有60.4萬(wàn)例女性被診斷出患有子宮頸癌，約34.2萬(wàn)例女性死于子宮頸癌。子宮頸癌已成為23個(gè)國(guó)家中最常見(jiàn)的癌癥，是36個(gè)國(guó)家中癌癥死亡的主要原因。全球子宮頸癌高發(fā)的國(guó)家絕大多數(shù)位于撒哈拉以南非洲、南太平洋諸島國(guó)的美拉尼西亞、南美洲和東南亞。我國(guó)子宮頸癌發(fā)病形勢(shì)不容樂(lè)觀，2018年報(bào)告子宮頸癌新發(fā)病例106 430例，死亡病例47 739例，占全球子宮頸癌發(fā)病率和死亡率的18.2%和17.3%[1]。根據(jù)國(guó)家癌癥中心《2020年全國(guó)癌癥中心年度工作報(bào)告》顯示，子宮頸癌仍為我國(guó)女性癌癥的第6大高發(fā)腫瘤，死亡率仍位于女性惡性腫瘤的第8位。 2020年11月世界衛(wèi)生大會(huì)上，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）再次提出并正式啟動(dòng)《加快全球消除子宮頸癌戰(zhàn)略》，全球194個(gè)國(guó)家做出了承諾[2]，這是人類第1次提出消除惡性腫瘤的愿景，其目標(biāo)是到2030年，為90%符合條件的女孩接種人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗；對(duì)70%符合條件的女性進(jìn)行至少2次篩查；有效治療90%篩查試驗(yàn)陽(yáng)性或?qū)m頸病變的患者，包括必要時(shí)的姑息治療。 在過(guò)去的2年多來(lái)，陸續(xù)有一些重要指南更新，主要有美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（American Cancer Society，ASC）發(fā)布的《美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)2020年指南更新：子宮頸癌普通風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查建議》[3]；2020年美國(guó)陰道鏡和病理學(xué)會(huì)（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）發(fā)布的《2019 ASCCP基于風(fēng)險(xiǎn)的子宮頸癌篩查異常和癌前病變管理共識(shí)指南》[4]；2021年7月世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《WHO子宮頸癌癌前病變篩查和治療指南（第2版）》（以下簡(jiǎn)稱新版指南）[5]。新版指南從不同角度，針對(duì)不同人群提出了不同的篩查和治療管理策略，確定了增加篩查和治療的關(guān)鍵點(diǎn)，其核心是提高子宮頸癌的篩查率和對(duì)癌前病變的治療，加強(qiáng)子宮頸癌的防治，以實(shí)現(xiàn)WHO 2030年消除子宮頸癌的目標(biāo)。 1 新版指南更新原則 WHO指南制定小組（Guideline Development Group，GDG）在2019年年初成立，GDG綜合證據(jù)和數(shù)學(xué)建模使用的方法與《WHO子宮頸癌預(yù)防癌前病變篩查和治療指南》（2013）[6]中方法相同，確定了可評(píng)估的篩選試驗(yàn)和治療的臨床算法。該建議制定基于人群（population，P）、干預(yù)（intervention，I）、對(duì)照管理（comparator，C）和結(jié)果（outcome，O）4個(gè)方面，提出以PICO作為新的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，并為系統(tǒng)評(píng)估提供了7個(gè)評(píng)價(jià)等級(jí)（GRADE）指導(dǎo)子宮頸癌篩查和癌前病變的治療流程。在新版指南中，將實(shí)施策略分為針對(duì)一般人群和感染人類免疫缺陷病毒女性人群（women living with human imm?u?n?ode?fi?ciency virus，WLHIV）。在預(yù)防子宮頸癌癌前病變的篩查和治療建議中，共有23項(xiàng)建議和7項(xiàng)良好實(shí)踐聲明。23項(xiàng)建議中有6項(xiàng)對(duì)一般人群和WLHIV人群是相同的，其他17項(xiàng)在2種人群中有所不同，在12項(xiàng)中的7項(xiàng)良好實(shí)踐聲明中，3項(xiàng)對(duì)一般人群和WLHIV人群相同，另各有2項(xiàng)分別是針對(duì)一般人群和WLHIV人群。在這些建議中均標(biāo)明了根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦的級(jí)別和證據(jù)可信的級(jí)別。這些建議包括了對(duì)一般人群和WLHIV人群的篩查方法和分流方法，篩查開(kāi)始年齡和間隔時(shí)間、治療方法和注意事項(xiàng)以及隨訪原則等。 2 篩查方法 新版指南中的重大更新是明確建議使用HPV DNA檢測(cè)作為初篩，即從傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)、醋酸/碘染色肉眼篩查（visual inspection with acetic acid/visual inspection with Lugol's iodine，VIA/VILI）方法轉(zhuǎn)向以HPV DNA檢測(cè)作為初篩。 巴氏細(xì)胞學(xué)作為子宮頸癌篩查的主要方法，經(jīng)歷了半個(gè)多世紀(jì)，使得子宮頸癌死亡率下降了50%～70%[7]。20世紀(jì)末至21世紀(jì)初，經(jīng)歷了應(yīng)用液基細(xì)胞學(xué)制片和對(duì)細(xì)胞學(xué)診斷性描述（the Beth?esda system，TBS）、p16和Ki-67雙染色等來(lái)提高細(xì)胞學(xué)的靈敏度。盡管細(xì)胞學(xué)篩查有很好的特異性，但靈敏度僅能達(dá)到60%～80%；同時(shí)因細(xì)胞學(xué)需要專門(mén)的技術(shù)人員，在資源落后的地區(qū)難以滿足大范圍人群的篩查需求[8]。VIA/VILI肉眼篩查法是在20世紀(jì)末針對(duì)發(fā)展中國(guó)家資源缺乏和技術(shù)落后的現(xiàn)狀，不依賴設(shè)備，操作簡(jiǎn)單易行，價(jià)格低廉的篩查方法。通過(guò)醋酸/碘實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)子宮頸異常，再做進(jìn)一步篩查[9]。該方法的靈敏度低（40%～60%），漏診率較高，在發(fā)展中國(guó)家推行也有一定的難度，我國(guó)的研究也表明VIA篩查有一定的局限性[10]。 20世紀(jì)70年代德國(guó)Hausen教授發(fā)現(xiàn)高危型HPV感染與子宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)在子宮頸癌防治中具有里程碑式的意義。這不僅促進(jìn)了HPV疫苗的問(wèn)世，而且推動(dòng)了應(yīng)用HPV DNA檢測(cè)作為子宮頸癌篩查的方法[11]。20年來(lái)應(yīng)用HPV DNA檢測(cè)開(kāi)展了前瞻性和回顧性大數(shù)據(jù)研究，包括從應(yīng)用13種高危型HPV HC2檢測(cè)，到HPV 16/18及其他12種高危型HPV DNA型別檢測(cè)[12]，以及HPV mRNA檢測(cè)[13]；從與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查，到單一應(yīng)用HPV DNA檢測(cè)作為初篩的方法，結(jié)果表明，與其他篩查方法相比，HPV DNA檢測(cè)具有更高的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值，而且在其后第3年的篩查中有更少的子宮頸高級(jí)別病變，是有效的篩查方法[14]。由于HPV檢測(cè)是機(jī)器操作，方法穩(wěn)定，不受人為因素干擾，因此檢測(cè)結(jié)果比較穩(wěn)定。特別是對(duì)HPV 16和18型別檢測(cè)，可以將最高危女性篩出。篩查時(shí)可以由醫(yī)務(wù)人員取樣，也可以由受檢者自取樣，2種取樣效果類似[15]。HPV DNA檢測(cè)作為子宮頸癌初篩方法，對(duì)女性的危害更小。 新版指南還指出了篩查方法的進(jìn)展：在未來(lái)分子檢測(cè)方法中還包括了DNA甲基化[16]、蛋白生物標(biāo)志物、HPV抗體、癌基因蛋白，以及人工智能等應(yīng)用的展望等。 應(yīng)用HPV檢測(cè)最大的問(wèn)題，一方面，高危型HPV陽(yáng)性不代表有病變，容易引起被篩查者的焦慮；另一方面，由于篩查和HPV疫苗的應(yīng)用，HPV非依賴性子宮頸癌，特別是HPV非依賴性子宮頸腺癌逐漸引起關(guān)注[17]。 3 篩查策略和篩查人群的管理 3.1?篩查策略?新版指南將篩查方法與癌前病變治療相結(jié)合，提出了2種策略，主要適用于發(fā)展中國(guó)家。 （1）篩查-治療策略（screen-treatment）：2013版指南[6]提出對(duì)VIA陽(yáng)性者，直接行冷凍治療或子宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision proc?edure，LEEP），也稱轉(zhuǎn)化區(qū)大環(huán)狀切除術(shù)（large loop excision of the transformation zone，LLETZ）。新版指南將管理更加細(xì)化，強(qiáng)調(diào)治療的依據(jù)是僅對(duì)基于初篩為陽(yáng)性者實(shí)施治療策略，不需要經(jīng)過(guò)分流和組織病理學(xué)診斷。這主要基于患者在篩查后，有條件者，理想情況下應(yīng)立即同時(shí)進(jìn)行消融治療；不符合消融治療者，如有條件，則當(dāng)天即進(jìn)行LLETZ/LEEP錐切，無(wú)條件者，轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)或進(jìn)一步評(píng)估。 （2）篩查-分流-治療策略（screen-triage-treat?m?ent）：其依據(jù)是基于HPV DNA初篩陽(yáng)性，并在二次分流中為陽(yáng)性者，無(wú)論有無(wú)組織學(xué)確診的診斷，均可以治療。主要考慮如果對(duì)于二次分流為陽(yáng)性者需要陰道鏡檢查和組織病理學(xué)檢查，在一些地區(qū)有挑戰(zhàn)性，難以實(shí)施，故制定了可以不依賴陰道鏡檢查和組織病理學(xué)檢查，僅對(duì)篩查和二次分流陽(yáng)性者予以治療。對(duì)HPV初篩陽(yáng)性者可以應(yīng)用HPV分型、陰道鏡、VIA或細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分流。對(duì)于篩查陽(yáng)性而分流陰性者可進(jìn)行隨訪。 3.2?一般人群和WLHIV人群的初篩年齡和篩查間隔 （1）一般人群：采用篩查-治療策略和篩查-分流-治療策略2種策略，從30歲開(kāi)始采用HPV DNA檢測(cè)作為初篩，每5～10年定期篩查1次。 （2）WLHIV人群：采用篩查-分流-治療策略，從25歲開(kāi)始篩查，采用HPV DNA檢測(cè)作為初篩，每3～5年定期篩查1次。 對(duì)上述2種人群，明確提出應(yīng)用HPV篩查，如果每5～10年篩查2次陰性，則50歲后可以不再篩查。若有條件，對(duì)50～60歲從未接受過(guò)篩查的女性也應(yīng)考慮進(jìn)行篩查。在尚不能進(jìn)行HPV DNA檢測(cè)的地區(qū)，WHO建議在普通女性和WLHIV人群中使用VIA或細(xì)胞學(xué)作為主要篩查方法，每3年定期進(jìn)行1次。且在條件成熟時(shí)，應(yīng)盡快向HPV DNA檢測(cè)過(guò)渡。 關(guān)于起始篩查年齡主要基于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，將資源最大化利用。資料表明，30歲前只有少量女性有子宮頸癌患病風(fēng)險(xiǎn)（20歲為3/10萬(wàn)；25歲時(shí)5/10萬(wàn)；30歲時(shí)12/10萬(wàn)），而15～29歲發(fā)生子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2和3級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)很小，分別為1400/10萬(wàn)和700/10萬(wàn)。對(duì)CIN2級(jí)女性進(jìn)行隨訪24個(gè)月可以看到：30歲以下60%轉(zhuǎn)為CIN 1級(jí)或正常，而30歲以上女性只有44%逆轉(zhuǎn)。較35歲開(kāi)始篩查，30歲開(kāi)始子宮頸癌篩查會(huì)減少更多的子宮頸癌，但也可能帶來(lái)因?qū)Π┣安∽冞M(jìn)行治療而導(dǎo)致的早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)[5]。 4 對(duì)篩查陽(yáng)性者的7個(gè)評(píng)價(jià)等級(jí)進(jìn)行篩查和治療流程 4.1?篩查和治療策略流程?①采用VIA初篩，陽(yáng)性者進(jìn)行治療。②采用HPV DNA檢測(cè)（包括自取樣和醫(yī)生取樣）作為初篩，陽(yáng)性者進(jìn)行治療。 4.2?篩查-分流-治療策略?①以細(xì)胞學(xué)為主要初篩方法，用陰道鏡檢查分流后治療。②以HPV DNA檢測(cè)作為首要初篩方法，進(jìn)行HPV 16/18分流（已經(jīng)采用HPV DNA檢測(cè)），陽(yáng)性者進(jìn)行治療；對(duì)HPV 16/18陰性的患者使用VIA分流。③以HPV DNA檢測(cè)作為首要初篩方法，用VIA進(jìn)行分流，陽(yáng)性者進(jìn)行治療。④以HPV DNA檢測(cè)作為首要初篩方法，用陰道鏡進(jìn)行分流，陽(yáng)性者進(jìn)行治療。⑤以HPV DNA檢測(cè)作為首要篩查試驗(yàn)，用細(xì)胞學(xué)分流，再做陰道鏡檢查和治療。 5 篩查或分流陽(yáng)性的治療要點(diǎn) 5.1?治療方法?在已有的WHO指南中，預(yù)防子宮頸癌的治療和篩查建議包括癌前病變的篩查和治療、CIN 2/3級(jí)和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的治療、CIN的冷凍療法和熱消融治療[18,19]。①物理治療：用熱凝法加熱或冷凍破壞異常組織，這種方法的問(wèn)題是不能得到組織標(biāo)本而無(wú)法進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估，而且消融治療可能會(huì)有10%的失敗率。②可以用LLETZ或?qū)m頸冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC）切除宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)，新版指南中LLETZ和LEEP意義相同。③對(duì)AIS采用LLETZ或CKC切除治療。 5.2?治療注意事項(xiàng) （1）一旦決定對(duì)篩查陽(yáng)性女性進(jìn)行治療（無(wú)論是對(duì)一般人群還是WLHIV人群）最好在6個(gè)月內(nèi)盡快進(jìn)行，以降低失去隨訪的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于妊娠女性，適宜的做法包括推遲到妊娠結(jié)束后進(jìn)行。 （2）建議無(wú)論對(duì)一般人群還是WLHIV人群，經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為AIS后，應(yīng)在有專業(yè)技能的服務(wù)地點(diǎn)進(jìn)行LLETZ或CKC，并應(yīng)注意病理學(xué)檢查組織標(biāo)本的邊緣是否有殘留。 （3）如未能及時(shí)治療，需要在治療前對(duì)女性重新進(jìn)行評(píng)估。 （4）VIA和消融治療均不適用于對(duì)宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)不可見(jiàn)的女性進(jìn)行篩查或治療。尤其對(duì)絕經(jīng)后女性，因轉(zhuǎn)化區(qū)不可見(jiàn)是其典型表現(xiàn)[5]。 6 隨訪 （1）對(duì)細(xì)胞學(xué)初步篩查陽(yáng)性，然后陰道鏡檢查結(jié)果正常的一般人群和WLHIV人群應(yīng)在12個(gè)月時(shí)重新檢測(cè)HPV DNA，若結(jié)果為陰性，則應(yīng)改為所建議的定期篩查間隔（有條件推薦，低確定性證據(jù)）。 （2）對(duì)一般人群中因組織學(xué)確診為CIN 2/3級(jí)或AIS而接受治療的女性，或因篩查結(jié)果陽(yáng)性而接受治療的女性，應(yīng)在12個(gè)月時(shí)重新檢測(cè)HPV DNA。 （3）如果已將HPV DNA檢測(cè)作為初篩，無(wú)論既往篩查時(shí)使用何種檢測(cè)方法，在該女性的下一次常規(guī)篩查時(shí)仍使用HPV DNA檢測(cè)。在現(xiàn)有的以細(xì)胞學(xué)或VIA作為主要篩查方法時(shí)，應(yīng)繼續(xù)以同樣的篩查方法進(jìn)行重新篩查，直到對(duì)一般人群和 WLHIV人群可以進(jìn)行HPV DNA檢測(cè)作為篩查方法。 （4）對(duì)有條件者，建議在治療12個(gè)月或24個(gè)月后進(jìn)行HPV DNA檢測(cè)，或在12個(gè)月進(jìn)行HPV DNA聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。在分流檢測(cè)陰性后24個(gè)月進(jìn)行HPV DNA檢測(cè)；如果最初用HPV DNA篩查陽(yáng)性，或者在細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性，但陰道鏡檢查陰性，可在12個(gè)月進(jìn)行。 7 新版指南更新內(nèi)容對(duì)我國(guó)子宮頸癌篩查與治療的應(yīng)用思考 鑒于我國(guó)細(xì)胞學(xué)人員的缺乏，VIA的靈敏度不高，也面臨以HPV DNA檢測(cè)作為初篩方法的轉(zhuǎn)變。當(dāng)前，我國(guó)有100余種HPV DNA檢測(cè)方法。2015年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[20]，對(duì)HPV試劑盒的應(yīng)用作出明確規(guī)定。期待國(guó)家早日明確批準(zhǔn)可以用于篩查的HPV試劑。另外，如何利用大數(shù)據(jù)和網(wǎng)絡(luò)物流支持，進(jìn)行女性自取樣HPV DNA篩查，以推動(dòng)解決我國(guó)篩查率不高的問(wèn)題，值得探討。 關(guān)于新版指南中提出的子宮頸癌篩查-治療策略，或篩查-分流-治療策略中均提出根據(jù)陽(yáng)性可以進(jìn)行治療，在我國(guó)并不適宜。目前在我國(guó)的醫(yī)療常規(guī)中，是以病理學(xué)結(jié)果作為治療的依據(jù)，目的是防止漏診或過(guò)度治療[21]。 我國(guó)作為人口大國(guó)，子宮頸癌發(fā)病率和死亡率均有增高和年輕化的趨勢(shì)，需要通過(guò)子宮頸癌的三級(jí)預(yù)防，特別是對(duì)青少年女性接種HPV疫苗和提高子宮頸癌的篩查率，實(shí)現(xiàn)消除子宮頸癌的戰(zhàn)略目標(biāo)。學(xué)習(xí)參考新版指南并結(jié)合中國(guó)國(guó)情，制定我國(guó)的子宮頸癌防治策略，任重道遠(yuǎn)。

卵巢癌在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中預(yù)后最差，目前其標(biāo)準(zhǔn)治療為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。手術(shù)作為卵巢癌治療的主要模式，幾十年來(lái)未有大的發(fā)展；化療是卵巢癌最重要的輔助治療方式，新的化療制劑不斷涌現(xiàn)，最新的化療藥物包括Yondelis，Canfosfamide以及Epothilones等正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，顯現(xiàn)出良好的治療前景。 除了手術(shù)和化療外，生物治療（Biotherapy）被認(rèn)為是可望治愈卵巢癌的最終方式。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程的分子機(jī)制不斷被闡明，越來(lái)越多的惡性腫瘤治療靶點(diǎn)得以涌現(xiàn)。以腫瘤細(xì)胞中特有的結(jié)構(gòu)、功能區(qū)域、分子基團(tuán)、生物酶以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為治療位點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)或阻斷這些分子功能達(dá)到治療目的的靶向治療藥物已經(jīng)問(wèn)世，可以實(shí)現(xiàn)針對(duì)癌細(xì)胞的某一個(gè)蛋白、某一個(gè)分子進(jìn)行治療，即分子靶向治療（molecularly targeted therapy），相應(yīng)的藥物稱為分子靶向制劑（molecularly targeted agents）。分子靶向制劑亦被稱為非細(xì)胞毒性藥物，具有非細(xì)胞毒性和靶向性的特點(diǎn)，主要對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定性作用，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性，從而可以避免化療毒副反應(yīng)[1]。隨著“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”概念的提出，許多分子靶向制劑從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，近年來(lái)ASCO年會(huì)上最重要的發(fā)展趨勢(shì)在于腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)產(chǎn)品大面積進(jìn)入臨床研究，其中分子靶向制劑臨床研究更是引人矚目，腫瘤治療有望進(jìn)入新的里程碑時(shí)代。 腫瘤分子靶向治療的靶點(diǎn)主要包括腫瘤細(xì)胞表面受體，參與血管形成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等過(guò)程中的分子，以及癌基因、抑癌基因等。分子靶向制劑主要分為兩類：?jiǎn)慰寺】贵w和小分子化合物。下面就卵巢癌分子靶向制劑最新研究進(jìn)展作一綜述。 一、ErbB受體家族抑制劑 與卵巢癌相關(guān)的ErbB受體主要為ErbB1(表皮生長(zhǎng)因子受體，EGFR)和ErbB2（Her2/neu），其中以EGFR抑制劑臨床應(yīng)用最廣。 1、Gefitinib (吉非替尼，ZD1839)，又名Iressa(易瑞沙),是一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物。Ⅱ期臨床研究表明單劑Gefitinib治療復(fù)發(fā)性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）有效率為4％，對(duì)EGFR陽(yáng)性患者有效率為9％，EGFR陽(yáng)性與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）正相關(guān)，治療毒副反應(yīng)可耐受但療效有限[2]。另有報(bào)道Gefitinib聯(lián)合化療（拓?fù)涮婵担?duì)鉑類耐藥型EGFR陽(yáng)性的ROC治療有效率36.4％，且毒副反應(yīng)輕微；Gefitinib聯(lián)合他莫西芬對(duì)難治型和耐藥型ROC無(wú)效[3,4]。目前尚無(wú)關(guān)于Gefitinib的Ⅲ期臨床研究報(bào)道。 2、Erlotinib（Tarceva,OSI774）：同樣屬于一種表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，為小分子化合物。Erlotinib單劑治療EGFR陽(yáng)性的ROC有效率僅為6％；Erlotinib聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇作為一線治療用于滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后患者，10/19名患者取得完全緩解，而不滿意手術(shù)患者均未取得完全緩解；Vasey報(bào)道Erlotinib＋卡鉑＋多西紫杉醇一線化療后繼續(xù)Erlotinib鞏固治療，中位PFS 14.8月，中位OS 37月[5-7]。目前正在進(jìn)行Ⅲ期RCT探討Erlotinib鞏固治療對(duì)卵巢癌患者的治療價(jià)值（EORTC-55041研究） 3、Cetuximab（C225，Erbitux) : Cetuximab（西妥昔單抗）是目前臨床上最為先進(jìn)的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，在2004年被FDA批準(zhǔn)上市用于治療EGFR陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌治療。Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單劑C225治療ROC無(wú)效；最新研究報(bào)道C225聯(lián)合卡鉑治療敏感型ROC，對(duì)于EGFR陽(yáng)性的患者有效率為34％；另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道Cetuximab聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇作為一線方案治療晚期卵巢癌，初步結(jié)果顯示完全緩解率達(dá)到86％[8－10]。 4、Herceptin(賀賽汀，trastuzumab)：一種抗HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗。FDA批準(zhǔn)上市用于治療HER-2/neu過(guò)度表達(dá)的乳腺癌。其對(duì)卵巢癌的療效未定，GOG報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，837名ROC患者腫瘤標(biāo)本中HER-2/neu表達(dá)率僅為11.4％，55名陽(yáng)性患者接受Herceptin單劑治療，41名患者可用于療效評(píng)價(jià)?；颊哐逯形礄z測(cè)出抗抗體，毒性反應(yīng)輕微，但總反應(yīng)率僅7.3％，中位PFS僅2個(gè)月。鑒于卵巢癌患者HER-2/neu低表達(dá)，且治療效果不理想，Herceptin單劑用于卵巢癌治療臨床價(jià)值有限[11]。 其他erbB家族分子靶向制劑包括canertibib（CI-1033），lapatinib（GW572016）以及單抗Matuzumab（EMD7200）等，Ⅰ/Ⅱ期臨床研究均未為證實(shí)對(duì)ROC具有臨床治療價(jià)值。 二、VEGF受體家族抑制劑 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）作為血管生成因子參與卵巢癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移以及腹水形成等過(guò)程，過(guò)度表達(dá)VEGF的癌灶微血管密度增高，患者預(yù)后差?？筕EGF及VEGF受體治療是近年來(lái)腫瘤治療突破點(diǎn)之一。 1、Bevacizumab（貝伐單抗,Avastin）:是一種重組的人源化單克隆抗體，是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑，通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 VEGF受體 (VEGFR)，阻斷 VEGF介導(dǎo)的生物活性，從而抑制內(nèi)皮細(xì) 胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。目前貝伐單抗在大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤治療中取得了令人欣喜的療效。Bevacizumab單劑或聯(lián)合化療用于治療卵巢癌（主要為ROC）已有多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。2006年ASCO年會(huì)上有學(xué)者報(bào)道Bevacizumab單劑治療鉑類耐藥型ROC有效率達(dá)到16％，與環(huán)磷酰氨聯(lián)合治療難治型卵巢癌有效率25％，目前這些研究尚未公布最終研究結(jié)果，但其中期分析表明Bevacizumab對(duì)卵巢癌具有臨床應(yīng)用價(jià)值[12，13]。目前正在進(jìn)行2項(xiàng)大型Ⅲ期RCT（GOG－0281，ICON－7）研究探討B(tài)evacizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案用于卵巢癌一線化療以及作為后繼鞏固化療的療效。 2、Sorafenib（BAY 43－9006）:Sorafenib（索拉非尼，多吉美）是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物，為小分子化合物，具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Sorafenib對(duì)晚期腎癌及肝細(xì)胞癌療效顯著，其用于卵巢癌治療尚處于探索階段。Ⅱ期臨床研究表明Sorafenib聯(lián)合吉西他賓作為二線治療，60.4％的患者疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)，然而僅4.7％患者取得臨床部分緩解，中位PFS 5.4月，中位OS為13.3個(gè)月，嚴(yán)重毒性反應(yīng)發(fā)生率低[14，15]。目前正在進(jìn)行Sorafenib聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇用于ROC治療的研究，同時(shí)Sorafenib聯(lián)合其他靶向制劑如Bevacizumab的療效亦處于Ⅱ期臨床研究階段。 3、VEGF-trap:VEGF-trap是一種特殊的抗血管生成物質(zhì)，能結(jié)合VEGF并使其失活，由IgG的恒定區(qū)和兩種不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成。目前國(guó)際正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)多中心II期臨床試驗(yàn)，包括歐洲、美國(guó)和加拿大的62個(gè)研究中心參與，目前已入組患者162人，45名可用于療效評(píng)價(jià)，初步結(jié)果顯示單劑VEGF-trap治療鉑類耐藥型ROC有效率為11％[16]，嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率低。VEGF-trap聯(lián)合化療藥物治療ROC正處于臨床研究階段。 其他抗血管形成分子靶向治療藥物包括Sunitinib(SU11248)、AZD6474、AZD2171等。SU11248選擇性作用于PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3，與Sorafenib一樣屬于一種多靶點(diǎn)的生物靶向小分子藥物； AZD6474是VEGFR/EGFR的選擇性抑制劑，AZD2171是VEGFR的選擇性抑制劑。目前均在進(jìn)行臨床試驗(yàn)探討對(duì)ROC的療效。 三、誘導(dǎo)凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥制劑 眾所周知化療藥物可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，研發(fā)新型靶向藥物直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，或降低凋亡閾值，逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥，與化療制劑起協(xié)同或加強(qiáng)效應(yīng)，是一個(gè)可行的腫瘤治療新策略。 1、TLK-286：TLK-286是由腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度的谷氨酰S轉(zhuǎn)移酶（GST）激活的前藥物，故其潛在的靶目標(biāo)就是高濃度GST-π介導(dǎo)的耐藥瘤細(xì)胞，與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物無(wú)交叉耐藥性，并有協(xié)同作用。該藥已在I期臨床研究中證實(shí)對(duì)卵巢癌有效。激活后TLK-286啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的凋亡過(guò)程。Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，31例鉑類耐藥的難治型卵巢癌患者1例獲得完全緩解，1例部分緩解，12例病情穩(wěn)定[17]。美國(guó)一項(xiàng)TLK286的III期RCT研究（ASSIST-3）正在進(jìn)行中，并已完成患者入組，預(yù)計(jì)近期將公布研究結(jié)果。 2、P-gp抑制劑：P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-gp)過(guò)度表達(dá)是多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)產(chǎn)生的主要原因，P-糖蛋白抑制藥可以抑制P-糖蛋白對(duì)腫瘤藥物的外排作用，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度提高，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。環(huán)抱菌素類似物PSC-833在體外能有效抑制P-gp，目前已用于臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)Ⅲ期RCT 報(bào)道762例紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線化療的患者同時(shí)隨機(jī)接受PSC-833或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)緩解率或生存率并無(wú)任何改善。提示PSC-833對(duì)卵巢癌化療耐藥無(wú)效[18]。而另一項(xiàng)獨(dú)立的研究利用在體外可逆轉(zhuǎn)多藥耐藥蛋白（MRP1）和P-gp介導(dǎo)的耐藥的biricodar(比立考達(dá)，INCEL, VX-710)聯(lián)合紫杉醇治療45例紫杉醇耐藥卵巢癌患者，3例部分緩解，12例維持穩(wěn)定狀態(tài)，31％的患者CA125水平降低50～90％達(dá)到24周。該研究證實(shí)biricodar 對(duì)紫杉醇耐藥卵巢癌有效[19]。 3、其他化療耐藥逆轉(zhuǎn)劑 人工合成的氨基酸丁硫氨酸亞砜胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制劑，通過(guò)抑制谷胱甘肽的合成，逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥。I期臨床試驗(yàn)證實(shí)BSO可耗竭腫瘤內(nèi)的谷胱甘肽，使2例耐藥卵巢癌獲得緩解。 地西他濱(Decitabine)可使某些甲基化基因如MLH1去甲基化，體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)其能逆轉(zhuǎn)由于DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）缺失引起的順鉑耐藥。目前正在進(jìn)行地西他濱聯(lián)合順鉑的I期臨床試驗(yàn)，初步的結(jié)果表明該案簡(jiǎn)單易行，毒副反應(yīng)可以耐受， HGS-ETR1(mapatumumab)是一個(gè)可特異性的與TRAIL-受體1蛋白結(jié)合的人單克隆抗體，可誘導(dǎo)表達(dá)TRAIL-受體1的癌細(xì)胞死亡，有廣泛抗腫瘤活性。由于HGS-ETR1模擬天然TRAIL-受體1蛋白的活性，所以它被視為激動(dòng)劑型抗體。II期臨床試驗(yàn)顯示HGS-ETR1對(duì)非小細(xì)胞肺癌，晚期非Hodgkin淋巴瘤和晚期直腸癌有效。對(duì)卵巢癌的療效尚未有更多報(bào)道。 ZD9331是一種特異性胸苷酸合成酶的抑制劑，與其他葉酸抑制劑不同，無(wú)需多聚谷氨酸合成酶(FPGS)來(lái)發(fā)揮作用，從而可以克服FPGS介導(dǎo)的耐藥性，現(xiàn)對(duì)于包括卵巢癌在內(nèi)的實(shí)體癌臨床有效且毒性小。 四、PDGF和c-Kit抑制劑 Gleevec (格列衛(wèi)，甲磺酸伊馬替尼)是一種對(duì)血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)受體蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌藥，GLEEVEC除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外兩種激酶BCR-ABL和C-Kit活性。FDA批準(zhǔn)Gleevec用于治療白血病新藥和胃腸惡性基質(zhì)細(xì)胞瘤，目前已經(jīng)臨床廣泛應(yīng)用，取得良好的治療效果。然而，其對(duì)卵巢癌的療效未得到肯定。美國(guó)西南腫瘤學(xué)組（SWOG）的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Gleevec治療標(biāo)記物(c-Kit/PDGFR/Abl)陽(yáng)性的鉑類紫杉醇耐藥的ROC，33％患者疾病穩(wěn)定，無(wú)患者取得臨床緩解[20]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果與其相似，19名標(biāo)記物陽(yáng)性的ROC患者接受Gleevec治療，未取得明顯臨床療效[21]。根據(jù)目前研究結(jié)果，Gleevec在婦科腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值有限。 五、基因治療 P53基因是被研究最為廣泛的抑癌基因，P53基因治療卵巢癌曾被寄予厚望，然而盡管腺病毒介導(dǎo)的P53基因治療復(fù)發(fā)性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有一定療效，且患者耐受性好。但在一項(xiàng)提前中止的Ⅲ期RCT研究中，P53基因治療并未改善患者生存率[22，23]。 溶瘤病毒Onyx-015可特異性感染P53基因失活的腫瘤細(xì)胞，病毒大量復(fù)制從而破壞腫瘤細(xì)胞。Ⅰ期研究顯示Onyx-015治療ROC安全可靠，患者耐受良好，是一種有前途的基因治療方式[24]。 六、其他靶向制劑 1、CA125靶向抗體：oregovomab (OvaRex)是靶向CA125的單克隆抗體，與卵巢癌細(xì)胞高表達(dá)的CA125特異性結(jié)合，提高機(jī)體識(shí)別卵巢癌細(xì)胞的能力并具有特異性殺傷作用。2004年Berek報(bào)道一項(xiàng)RCT研究結(jié)果， 145名取得完全臨床緩解的卵巢癌患者隨機(jī)分組接受OvaRex鞏固治療或僅使用安慰劑對(duì)照，隨訪5年結(jié)果發(fā)現(xiàn)OvaRex治療后患者OS延長(zhǎng)近10個(gè)月（57.5 vs 48.6月），5年生存率分別為47％和37％，目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)Ⅲ期RCT研究以進(jìn)一步確定其對(duì)卵巢癌的治療價(jià)值[25]。 2、放射免疫靶向治療：隨著針對(duì)腫瘤的人源性單克隆抗體的成功應(yīng)用，采用放射性核素標(biāo)記單抗的放射免疫靶向治療也有了較大的進(jìn)展。Seiden報(bào)道一項(xiàng)所謂SMART研究（Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy）結(jié)果，447名經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后取得完全臨床緩解的卵巢癌患者隨機(jī)分組接受釔90 標(biāo)記的HMFG1鼠單抗（R1549）腹腔注射放射免疫鞏固治療或僅隨訪觀察，中位隨訪3.5年，兩組患者PFS和OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[26]。 3、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑：在一項(xiàng)Ⅲ期RCT研究中，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑BAY 12-9566 (tanomastat)用于卵巢癌鞏固治療，與安慰劑對(duì)照組比較 BAY 12-9566并未延長(zhǎng)患者PFS（10.4 vs 9.2月）和OS（13.9 vs 11.9月）[27]。 七、問(wèn)題與展望 隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入，靶向治療將成為惡性腫瘤治療的新選擇。與傳統(tǒng)化療相比，靶向治療將憑借其靶向性的優(yōu)勢(shì)，在腫瘤治療中將發(fā)揮越來(lái)越重要作用，有望成為治愈癌癥的最終手段。然而，總結(jié)上述卵巢癌的臨床研究，與細(xì)胞毒性藥物相比，無(wú)論是單抗還是小分子化合物，目前分子靶向制劑均未確立明確的治療優(yōu)勢(shì)。單用分子靶向制劑治療通常無(wú)效，需要與化療等其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用才能取得一定療效。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因、多階段的過(guò)程，目前人們對(duì)惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，單因素和單靶點(diǎn)的藥物研發(fā)策略難以滿足防治惡性腫瘤的需求；腫瘤的異質(zhì)性以及患者個(gè)體多態(tài)性導(dǎo)致藥效與毒性出現(xiàn)個(gè)體差異。因此，發(fā)現(xiàn)新的腫瘤分子治療靶點(diǎn)，建立規(guī)范的治療方案，探討科學(xué)的治療策略，研發(fā)多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物是未來(lái)需要解決的問(wèn)題之一，同時(shí)目前腫瘤治療的最佳模式應(yīng)該強(qiáng)調(diào)綜合治療。就卵巢癌而言，包括分子靶向治療在內(nèi)的生物治療多做為二線、三線治療或者鞏固治療方案，即使作為一線治療亦是與化療聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)生物治療的最終療效仍待大規(guī)模Ⅲ期RCT結(jié)果提供的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。在此之前，卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療仍然為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。