山東大學齊魯醫(yī)院

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疾?。? 絨毛膜癌
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低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤診治中國專家共識（2024）妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN）是一組與妊娠相關的惡性腫瘤，包括侵襲性葡萄胎（又稱為惡性葡萄胎，invasivemole，IM）、絨毛膜癌（簡稱絨癌，choriocarcinoma，CC）、胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤（placentalsitetrophoblastictumor，PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）。GTN根據(jù)國際婦產科聯(lián)盟（FIGO）預后評分采用分級及個體化的治療原則。GTN（本共識指侵襲性葡萄胎和絨癌，不包括PSTT和ETT）目前采用的是FIGO2000臨床分期和預后評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)在2002年正式頒布并沿用至今。根據(jù)該評分系統(tǒng)，預后評分≤6分者歸為低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（low-riskGTN，LR-GTN）。隨著有效化療藥物的發(fā)展，滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療效果有了顯著改善，LR-GTN患者的治愈率接近100%。雖然LR-GTN在臨床上預后較好，但其診斷與治療仍需依賴規(guī)范、科學、系統(tǒng)的方法，以確?；颊攉@得最佳的治療效果，并減少不必要的并發(fā)癥的發(fā)生。本共識的制定基于最新的研究進展和臨床經驗，旨在臨床實踐中提供針對LR-GTN的規(guī)范化、標準化診治方案，幫助臨床醫(yī)生作出更為準確的診斷和治療決策。1低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的定義及范圍LR-GTN包含的病理類型主要是侵襲性葡萄胎和絨癌。侵襲性葡萄胎是指葡萄胎病變侵入肌層或達子宮外，水泡狀胎塊可累及到陰道、外陰、闊韌帶或盆腔甚至發(fā)生遠處轉移。絨癌是一種高度惡性的滋養(yǎng)細胞腫瘤，其特點是滋養(yǎng)細胞失去了原來的絨毛或葡萄胎結構，浸潤入子宮肌層，造成局部嚴重破壞，并可轉移至全身其他任何部位。侵襲性葡萄胎和絨癌的診斷包括臨床診斷及病理診斷。GTN（不包括PSTT和ETT）是目前FIGO和國際婦癌協(xié)會（ISGC）認可的惟一沒有組織病理學證據(jù)就可以進行臨床診斷的一類婦科腫瘤；但是如果可以獲得病理診斷，病理診斷是金標準。1.1葡萄胎后的GTN診斷標準（1）血β人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）水平呈平臺（±10%）達4次（第1、7、14、21天），持續(xù)3周或更長。（2）血β-hCG水平連續(xù)上升（＞10%）達3次（第1、7、14天），持續(xù)2周或更長。（3）組織學診斷為侵襲性葡萄胎或者絨癌。1.2非葡萄胎后的GTN診斷標準（1）流產、足月產、異位妊娠終止后4周以上，血β-hCG水平持續(xù)在高水平，或曾經一度下降后又上升，已排除妊娠物殘留或排除再次妊娠。（2）組織學診斷為絨癌。診斷時需注意排除妊娠物殘留和再次妊娠。必要時可考慮宮腔鏡或腹腔鏡檢查，以獲取組織病理學診斷。1.3LR-GTN的診斷標準目前，我國及國際上應用的是FIGO2000臨床分期及預后評分系統(tǒng)。臨床分期Ⅰ~Ⅲ期且預后評分≤6分的患者歸為低危患者。同時，在2015年FIGO指南更新中也指出，各國家診治中心可根據(jù)自身的診療經驗來調整低危患者的納入標準。推薦意見：LR-GTN的診斷和分層應基于FIGO2000臨床分期及預后評分系統(tǒng)。臨床診斷可依據(jù)葡萄胎清宮后血清β-hCG水平變化來進行診斷；對于非葡萄胎后的GTN患者，需排除妊娠物殘留或再次妊娠。2低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的化療2.1常用化療方案選擇LR-GTN的單藥化療藥物主要包括甲氨蝶呤（MTX）和放線菌素D（Act-D）。具體的藥物化療方案在劑量、頻率和給藥方式上存在多種選擇。文獻中，MTX的常用化療方案為：（1）MTX-亞葉酸（FA）（8d）方案（MTX50mg肌注D1，D3，D5，D7；亞葉酸15mg于MTX24h后肌注或口服，D2，D4，D6，D8，每2周重復）。（2）MTX5d方案［MTX0.4mg/kg（最大量25mg）靜脈輸注或肌注×5d；每2周1次］。（3）MTX周療（MTX30~50mg/m2肌注，每周1次）。（4）MTX大劑量單次療法（MTX100mg/m2靜滴，200mg/m2靜脈輸注12h，每2周1次）。Act-D常用的方案包括Act-D5d方案（0.5mg靜脈輸注，連續(xù)5d，每2周1次）和雙周單劑量用藥方案（1.25mg/m2靜脈輸注，每2周1次）兩種。初治LR-GTN的完全緩解（CR）率為69%~90%，不同方案的有效率差別較大。MTX-FA8d方案自1979年引入，經過對化療劑量的探索，發(fā)現(xiàn)單次MTX劑量的增加不影響化療效果，當使用50mg/d和1mg/（kg·d）時，CR需要的療程數(shù)［（5.7±2.6）個vs.（6.3±2.3）個，P=0.106］和MTX耐藥的發(fā)生率相當（28.3%vs.22.1%，P=0.387），復發(fā)率沒有顯著差異（3%vs.6.5%，P=0.300）；對不同體重的亞組分析顯示上述結果沒有改變。對于MTX周療方案，薈萃分析及對照研究均顯示其有效率（60%）顯著差于8d方案（83%）。因此，目前歐洲廣泛使用每次50mg肌注的8d方案。Act-D方案中，目前報道Act-D雙周單劑量治療方案的CR率為69%~90%，在臨床應用較為廣泛。一項前瞻性研究比較了MTX多日（5d或8d）方案與Act-D雙周單劑量方案的療效，兩者的CR率分別為79%（22/28例）和88%（23/26例）；MTX的不良反應更多見，但差異無統(tǒng)計學意義。然而，該研究的樣本量未達到研究初期的設計量，故未能顯示哪種方案更好。Lawrie等在2016年納入7項隨機對照試驗（RCT）研究（包含667例患者）進行薈萃分析，認為對于LR-GTN，Act-D比MTX的初治緩解率可能更高（建議級別為中等），治療失敗率更低（RR=0.65，95%CI0.57~0.75）；而兩者的藥物副反應幾乎沒有差別。2018年，Li等對于同樣的臨床試驗，加入了4篇回顧性分析，共計987例患者，通過網(wǎng)狀薈萃分析顯示，Act-D單藥優(yōu)于MTX，其中Act-D5d方案可能是最佳方案，其次是Act-D雙周單劑量治療方案和MTX5d靜脈方案。既往曾有文獻報道，依托泊苷（VP-16）和氟尿嘧啶/氟尿苷（5-FU/FUDR）單藥化療用于LR-GTN，但由于化療副反應較重，且不利于管理，目前已經不再推薦這兩種單藥治療。推薦意見：LR-GTN的單藥化療推薦使用Act-D（雙周單劑量治療方案和5d方案）和MTX（MTX-FA8d方案或者MTX5d方案）。2.2單藥化療耐藥的定義和耐藥后的處理目前文獻報道，LR-GTN患者單藥治療后約20%~30%出現(xiàn)耐藥，需要接受補救化療和（或）手術治療。單藥化療耐藥的定義為：原發(fā)耐藥指在開始應用單藥化療的前2個療程即出現(xiàn)β-hCG升高或平臺（下降＜10%）；繼發(fā)耐藥指開始化療時有效，隨后β-hCG在2個療程中呈現(xiàn)平臺或升高。當對第1種單藥化療有反應，但因毒性反應無法耐受時，可更換另一種單藥。如果出現(xiàn)單藥耐藥，β-hCG呈現(xiàn)平臺且＜300U/L，可以改為另一種單藥化療。如果β-hCG呈現(xiàn)平臺且＞300U/L，或β-hCG升高，或出現(xiàn)新病灶，或者對兩種單藥化療均反應不佳時，建議改為聯(lián)合化療。推薦意見：β-hCG在2個療程中呈現(xiàn)平臺或升高稱為單藥化療耐藥。當一種單藥有效而因毒副反應無法耐受，或單藥耐藥時β-hCG呈現(xiàn)平臺且＜300U/L，可以更改為另一種單藥，其他情況建議更改為聯(lián)合化療。2.3單藥化療耐藥的危險因素及低危患者化療的再分層處理已有前瞻性及回顧性研究分析單藥化療耐藥相關因素。前瞻性研究包括2項，Osborne等的前瞻性Ⅲ期臨床試驗中，觀察到每2周單次靜脈輸注Act-D（1.25mg/m2）與每周肌注MTX（30mg/m2）方案的緩解率與預后評分負相關，在FIGO預后評分0~1分時分別為80.4%和70.4%；FIGO預后評分2~4分時分別為63.3%和40%；FIGO預后評分5~6分時，下降到44.4%和12.5%。如果結合前次妊娠性質和病理類型進行分析，F(xiàn)IGO預后評分0~4分并且前次妊娠為葡萄胎時，Act-D和MTX治療后的緩解率分別為58.3%和73.2%；FIGO預后評分5~6分或病理診斷為絨癌的患者，緩解率只有41.7%和9.1%。Hasanzadeh等的前瞻性臨床研究中，MTX（50~75mg/m2）周療方案總體緩解率為74.3%，但預后評分5分和6分時的緩解率下降到61.5%和12.5%。英國Charingcross醫(yī)院在2000—2009年診治的618例LR-GTN患者中發(fā)現(xiàn)［15］，MTX單藥治療的成功率在FIGO預后評分0~4分時77%~45%，5分時下降到35%，6分時僅為31%。美國西北大學滋養(yǎng)細胞疾病中心的678例LR-GTN患者中，當FIGO預后評分3~4分時，單藥化療耐藥風險是0~2分的2.02倍（P=0.027），5~6分時增加為5.56倍（P＜0.001）；病理診斷絨癌后的患者耐藥風險是非絨癌的2.67倍（P=0.007），治療前β-hCG≥10000U/L者耐藥風險是＜10000U/L者的2.62倍（P=0.002）。北京協(xié)和醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，葡萄胎后LR-GTN應用單藥Act-D治療的135例患者中，單藥耐藥的高危因素包括：FIGO預后評分≥5分（OR=15.2，P=0.022）、化療前血β-hCG≥4000U/L（OR=3.1，P=0.021）以及患者存在子宮體侵襲性病灶（OR=7.5，P＜0.001）。英國的Sheffield滋養(yǎng)細胞疾病中心的報道顯示，F(xiàn)IGO預后評分＜6分和6分者的耐藥率分別為34%和81%，β-hCG值＞1×105U/L和≤1×105U/L時，耐藥率分別為84%和34%。綜上可見，單藥方案在下列患者中成功率更高：預后評分0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌的患者。目前FIGO關于GTN的更新指南提出：對于FIGO預后評分為0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌的患者，建議首選單藥（如Act-D、MTX）化療；對于FIGO預后評分5~6分或病理診斷為絨癌的患者，一線采用單藥化療的失敗風險明顯增高，可以直接考慮按照高?；颊叩闹委煼桨高x擇聯(lián)合化療。對于單藥化療患者，β-hCG水平正常后需鞏固化療2~3個療程。有研究顯示，鞏固化療3個療程較2個療程的復發(fā)率顯著降低（4.0%vs.8.3%，P=0.006）。對于β-hCG已降至正常而影像學異常的患者，應以β-hCG作為療效判斷的可靠指標，不以影像學完全吸收作為治愈的標準。推薦意見：LR-GTN單藥化療的CR率與預后評分呈負相關。對于FIGO預后評分為0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌的患者，建議首選單藥（Act-D或MTX）化療；對于FIGO預后評分5~6分或病理診斷為絨癌的患者，可以直接考慮按照高?；颊叩闹委煼桨高x擇聯(lián)合化療。β-hCG水平正常后需鞏固化療2~3個療程。3低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的其他治療方式3.1手術治療目前，手術在LR-GTN治療中是主要的替代治療方式，以及用于某些急診情況的處理。常見手術方式包括二次清宮和子宮切除術。3.1.1二次清宮對于二次清宮在病灶局限于宮腔的LRGTN治療中的作用，已有幾項回顧性和前瞻性研究。支持二次清宮的觀點認為，二次清宮可以降低化療的使用率和療程數(shù)。Pezeshki等的研究指出，二次清宮可以使60%（171/282）的β-hCG低水平持續(xù)性GTD患者免于化療，同時，如果清宮后病理診斷為GTN，也為后續(xù)化療提供了合理的依據(jù)。Yarandi（2014）和Vandewal（2021）的回顧性研究表明，在二次清宮后，分別有83%和45%的患者免于化療而直接獲得CR。其余患者經過單藥化療也獲得CR。在一項前瞻性Ⅱ期臨床研究中，對于沒有子宮外轉移的FIGO預后評分0~6分GTN患者，40%（24例）通過二次清宮治愈，未接受化療［22］。然而，研究者并未找到有效預測單純二次清宮就可得到CR的因素，但可以觀察到年齡≤19歲或≥40歲和預后評分5~6分者均需要接受化療，由于樣本量有限，結論仍需進一步驗證。反對的觀點認為，二次清宮未能降低葡萄胎惡變的風險或者化療療程數(shù)，且存在發(fā)生手術并發(fā)癥的風險。日本的一項回顧性研究顯示，無論是常規(guī)行二次清宮還是僅在有殘留時行清宮術，葡萄胎后發(fā)生GTN的風險差異無統(tǒng)計學意義（15.2%vs.20.6%，P=0.364）。此外，是否二次清宮對于從首次清宮到β-hCG恢復正常的時間或化療療程數(shù)無影響。對于二次清宮與化療療程的關系，來自荷蘭的回顧性研究顯示，二次清宮組患者（85例）比未行二次清宮者（209例）的中位化療療程減少（5個vs.6個，P=0.036）。然而，前瞻性的Ⅲ期臨床試驗并未證實這一結果，達到CR的化療療程數(shù)在對照組與診刮組分別是（4.4±2.2）個和（3.8±2.3）個，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.14）?？傮w而言，二次清宮在LR-GTN治療中的作用仍需進一步探索。盡管二次清宮在特定情況下有其應用價值（如在陰道流血或影像學提示高度懷疑葡萄胎殘留時），但常規(guī)的二次刮宮不作為推薦。在某些病灶局限于子宮的患者中，二次清宮可能降低化療的概率，但目前尚不清楚哪些患者可以從二次清宮中獲益。因此，對于LR-GTN患者的二次清宮，應綜合考慮個體情況和臨床指征，以確保治療的有效性和安全性。推薦意見：二次清宮不作為常規(guī)治療，但在以下特定情況下建議考慮：（1）出現(xiàn)陰道流血且影像學檢查顯示葡萄胎殘留時，推薦進行二次清宮以清除殘留組織并降低惡變風險。（2）對于病灶局限于宮腔的患者，二次清宮可以減少化療的必要性和療程數(shù)。但二次清宮存在手術并發(fā)癥風險，如出血和感染，手術前需充分評估患者情況。3.1.2子宮切除由于化療的有效性和患者大多較年輕，子宮切除術在GTN治療中的作用有限。然而，在某些情況下，子宮切除術仍是治療的重要組成部分。對于LRGTN，子宮切除術通常適用于以下情況：子宮急診出血需要緊急處理時，存在子宮內耐藥病灶，以及在某些情況下作為一線治療（primarydefinitivetreatment）的選擇。子宮急診出血是子宮切除術的一個重要指征?；仡櫺匝芯匡@示，在接受子宮切除的患者中，7%~21.1%是由于急診出血。如果病變局限于子宮，80%的患者可以通過手術治愈；然而，如果已經存在其他部位的轉移，僅有25%的患者可以通過單純手術治愈，其余患者均需要術后補充化療等治療。如果考慮存在子宮耐藥病灶，子宮病灶切除或者子宮切除術也是化療以外有效的治療措施。對于以上兩種情況，如果沒有其他部位的轉移，子宮切除可以減小化療藥物的累計劑量。部分研究推薦將子宮切除術作為LR-GTN的一線治療選擇，這源于對化療副反應、早絕經或第二腫瘤風險的顧慮。來自法國的一項回顧性研究納入了72例病灶局限于子宮的患者，結果顯示82.4%的患者術后不需要后續(xù)化療（61/72）。需要補充化療的危險因素包括FIGO預后評分5~6分（exactOR=8.961，95%CI1.60~64.96），病理診斷為絨癌（exactOR=14.295，95%CI1.78~138.13）。荷蘭的回顧性研究表明，當病癥局限于子宮時，子宮切除作為一線治療可以使47.8%（11/23）的患者CR。進一步的研究應致力于明確哪些患者能從子宮切除術中獲益，來優(yōu)化LR-GTN的治療策略。與此同時，所有接受子宮切除術的患者在術后仍需密切監(jiān)測血清β-hCG水平，以確保早期發(fā)現(xiàn)和處理可能的復發(fā)。推薦意見：對于LR-GTN患者，子宮切除術在特定情況下推薦使用。主要手術指征包括子宮急診出血和存在子宮耐藥病灶。作為一線治療時，子宮切除術在無其他部位轉移的患者中可減小化療需求。存在其他部位轉移的LR-GTN患者，不推薦子宮切除術作為一線治療方式。3.2LR-GTN的免疫治療在GTN中，免疫治療或免疫治療聯(lián)合化療主要用于高危、復發(fā)耐藥患者。對于LR-GTN患者，目前僅在TROPHIMMUNPhaseⅡ期臨床研究的隊列A中報道了免疫治療的應用。該研究中，15例MTX治療耐藥的LR-GTN患者接受了Avelumab治療，結果顯示53.3%（8/15）的患者在平均9個療程用藥后達到β-hCG正常。對于Avelumab無效的患者，42.3%的患者給予Act-D，57.1%給予聯(lián)合化療后β-hCG降至正常?？傮w而言，Avelumab作為二線治療的有效率低于Act-D（72%）的療效。推薦意見：對于LR-GTN患者，目前尚不推薦免疫檢查點抑制劑作為單藥化療失敗后的二線治療。4低危妊娠妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤化療后的隨訪GTN患者在接受化療后，隨訪是確保治療效果和早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)的重要步驟。LR-GTN患者化療后的隨訪方案應包括以下幾個方面。4.1血清β-hCG水平監(jiān)測化療結束后，患者需要每周監(jiān)測血清β-hCG水平直至其恢復正常，通常需要連續(xù)監(jiān)測3次以上以確認CR。在此之后，建議每個月監(jiān)測1次，持續(xù)至1年，隨后每3~6個月監(jiān)測1次，至3年；每6個月1次，至5年。4.2臨床檢查化療結束后，應進行全面的臨床檢查，包括盆腔檢查、超聲檢查以及其他影像學檢查（如胸部X線或CT掃描），以評估疾病的緩解情況。4.3生活方式和健康管理鼓勵患者養(yǎng)成健康的生活方式，包括均衡飲食、適度鍛煉和避免吸煙等。對于有生育需求者，需提供專業(yè)的生育咨詢，評估其生育能力和計劃。4.4復發(fā)處理在隨訪過程中，如果發(fā)現(xiàn)血清β-hCG水平升高或出現(xiàn)復發(fā)跡象，需除外再次妊娠后，及時進行影像學檢查評估，確定是否為復發(fā)；再根據(jù)復發(fā)的具體情況，制定相應的治療方案，包括化療、手術治療或免疫治療等。推薦意見：LR-GTN患者在化療后的隨訪是確保治療成功和早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)的關鍵步驟。應定期監(jiān)測血清β-hCG水平、進行臨床檢查、提供健康教育和心理支持、指導生活方式以及早期干預復發(fā)。5生育力保護及再次妊娠化療藥物的生殖系統(tǒng)毒性多樣，取決于化療藥物的種類和患者的年齡。對于低?；颊叨?，單藥化療對卵巢功能的影響多數(shù)是短暫的。Act-D是一種抗生素，回顧性研究觀察到，患者在Act-D用藥期間出現(xiàn)暫時性抗米勒管激素（AMH）水平的降低，停化療1~3個月后可以部分恢復。AMH恢復的影響因素主要是年齡，與化療療程數(shù)無關。Act-D導致閉經的風險極低。MTX是一種葉酸拮抗劑，美國臨床腫瘤學會指南將MTX歸類為極低（＜20%）或無風險誘導女性永久性閉經。MTX對卵巢儲備功能也沒有影響，治療后生殖結局與健康女性相似。盡管GTN繼發(fā)于妊娠，但不是所有的患者都有再次妊娠的意愿，因而對于再次妊娠率的報道數(shù)據(jù)差距較大，取決于不同研究的基數(shù)。有研究顯示，57.1%~86%的患者可再次妊娠。對于妊娠時機的回顧性研究顯示，治療后6個月內妊娠的自然流產率比6個月以后再妊娠增加11倍，比1年后妊娠高23倍。圍產結局（如早產、死產、胎兒畸形等）與正常人群相比沒有差異。因此，對于LR-GTN患者，建議化療結束后避孕1年。推薦意見：化療結束后，建議定期監(jiān)測血清β-hCG水平，β-hCG持續(xù)正常12個月后可考慮再次妊娠。在計劃再次妊娠前，應進行詳細的孕前咨詢，包括病史、復發(fā)風險評估和遺傳咨詢等。在再次妊娠期間，需密切監(jiān)測血清β-hCG水平和胎兒發(fā)育情況。6結語本共識的制定旨在為臨床醫(yī)生提供LR-GTN診治臨床研究依據(jù)和規(guī)范建議。在診斷方面，通過FIGO/世界衛(wèi)生組織（WHO）預后評分系統(tǒng)，可以有效識別和分層LR-GTN患者。在治療方面，推薦使用Act-D和MTX作為主要的單藥化療藥物。對于預后評分5~6分或病理診斷絨癌的患者，可直接選擇聯(lián)合化療。對于單藥化療耐藥的患者，可根據(jù)其β-hCG水平和病理類型選擇合適的聯(lián)合化療方案。手術治療在特定情況下（如急診子宮出血、存在子宮耐藥病灶和作為病變局限于子宮患者的一線治療選擇）仍然是重要的治療手段。二次清宮在陰道流血或影像學高度懷疑葡萄胎殘留時有其應用價值。對于化療后的隨訪，定期監(jiān)測血清β-hCG水平、進行臨床檢查以及提供健康教育和心理支持是確保治療效果和早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)的關鍵。生育力保護和再次妊娠是LR-GTN患者治療后的重要考量。建議在化療結束后，血清β-hCG水平恢復正常并持續(xù)穩(wěn)定12個月后再考慮妊娠。