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狼瘡性腎炎在治療過程中要監(jiān)測哪些指標？LN需終身隨訪，主要是評估狼瘡活動及緩解的程度、疾病是否復發(fā)、有無臟器損傷及并發(fā)癥與合并癥等。隨訪指南建議活動期至少每月隨訪1次，疾病穩(wěn)定期每3-6月1次。監(jiān)測指標包括血常規(guī)，尿常規(guī)，尿蛋白/肌酐比值（ACR），24小時尿蛋白定量、血生化、補體、血沉及狼瘡自身抗體滴度等。武漢大學人民醫(yī)院腎病內(nèi)科科普號
狼瘡性腎炎的治療進入新時代眾所周知，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythe-matosus,SLE)是一種常見自身免疫性疾病，其發(fā)生率在我國約為萬分之7，多發(fā)于生育年齡婦女。SLE常累及多系統(tǒng)、多臟器，包括皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、腎臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等，具有抗核抗體、雙鏈DNA抗體等多種自身抗體。盡管超過90%的患者為女性，尤其是13~40歲的青年女性，老年、兒童及男性狼瘡也并不罕見。SLE的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為在遺傳、環(huán)境、激素等諸多因素作用的背景下，由于細胞凋亡清除障礙，自身抗原外露，激活免疫系統(tǒng)，繼之T、B淋巴細胞相互作用并增殖，漿細胞分泌自身抗體而致病。SLE一旦累及腎臟，即表現(xiàn)為狼瘡性腎炎（lupusnephritis,LN），患者的治療難度明顯增加，緩解率降低，臨床結(jié)局更差，甚至發(fā)展為終末期腎臟病，即尿毒癥。圖1SLE是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫病SLE是一種自身免疫疾病，其主要治療為免疫抑制治療。對于重癥增生性狼瘡性腎炎，即腎臟病理呈III或IV型±V型的患者，傳統(tǒng)的免疫治療采用激素聯(lián)合免疫抑制劑，常用的包括?環(huán)磷酰胺（CTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）、?他克莫司等，改善了LN患者的臨床預后，但也存在緩解率低，藥物相關(guān)并發(fā)癥等問題。臨床研究發(fā)現(xiàn)，目前激素+傳統(tǒng)免疫抑制劑的1年完全緩解率僅在30%左右。另一方面，激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑往往存在明顯的“靶外”副作用，如糖皮質(zhì)激素常出現(xiàn)向心性肥胖、股骨頭壞死，遠期的心血管副作用等；CTX等烷化劑存在骨髓抑制、不孕不育、腫瘤等副作用；他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）存在復發(fā)率高、長期治療的腎臟毒性等等。臨床實踐也發(fā)現(xiàn)，這些藥物的使用會明顯增加感染，包括致命性感染的風險。所以，LN的傳統(tǒng)免疫抑制治療像一把“雙刃劍”，有利有弊，利在促進疾病的緩解，弊在藥物相關(guān)的感染與器官損傷。那么，有沒有更好的選擇呢？有沒有更少副作用、更高緩解率的藥物呢？多達數(shù)十種新型藥物，其中主要是生物制劑用于SLE和LN的臨床研究，這些臨床研究有的已經(jīng)結(jié)束，有的還在進行中。主要包括針對干擾素受體、白介素、B細胞、漿細胞、補體、B淋巴細胞刺激因子（BAFF）等的單抗，還有新型鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。圖2免疫反應過程示意圖及免疫抑制劑和生物制劑的靶點阿尼魯單抗（Anifrolumab）可拮抗所有1型干擾素的相關(guān)活性，在3期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，阿尼魯單抗能改善SLE患者的臨床癥狀，因此2021年美國藥品和食品管理局（FDA）批準了阿尼魯單抗用于治療中度至重度SLE患者，尤其適用于狼瘡性皮損患者。然而Anifrolumab治療LN的II期臨床未達主要終點，III期臨床正在進行中。貝利尤單抗是B淋巴細胞刺激因子的單克隆抗體，BLISS-52和BLISS-76研究已經(jīng)證實了貝利尤單抗在SLE患者中的療效，使貝利尤單抗于2011年獲得FDA批準用于SLE的治療。2020年公布的BLISS-LN研究評估了貝利尤單抗合并常規(guī)治療在活動性狼瘡腎炎（III或IV±V型）成年患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，貝利尤單抗聯(lián)合常規(guī)治療可顯著提高LN的緩解率，降低腎臟相關(guān)事件或死亡的風險。所以，貝利尤單抗也獲得了FDA的批準用于LN的治療，并進入KDIGO指南LN的一線治療。目前，貝利尤單抗已經(jīng)進入我國醫(yī)保，上海新華醫(yī)院腎臟內(nèi)科使用貝利尤單抗有接近三年的豐富經(jīng)驗，貝利尤單抗在明顯提升療效的同時，還能大大減少激素和免疫抑制劑的劑量，減少副作用，對LN治療半年以上的緩解率高達75%，且沒有一例發(fā)生重癥感染。泰它西普是一種TACI-Fc融合蛋白，它靶向兩類對B淋巴細胞發(fā)育至關(guān)重要的細胞信號分子：BAFF和增殖誘導配體，從而降低B細胞介導的免疫反應，起到治療SLE的目的。在中國進行的IIb期臨床試驗提示，對中度至重度的SLE患者，泰它西普在第48周達到SLE應答指數(shù)4(SRI-4)響應的患者比例顯著高于安慰劑組，并且三個劑量組的泰它西普的嚴重不良事件和反應的比例都和安慰劑相近，表明泰它西普具有良好的耐受性。由此泰它西普獲得中國國家藥監(jiān)局(NMPA)批準在中國的有條件上市，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。目前治療LN的III期臨床已開始。盡管靶向清除B細胞的利妥昔單抗治療LN的LUNAR研究未證實療效，2代的CD20單抗奧妥珠單抗（Obinutuzumab）能更大程度地清除B細胞，已進行的II期臨床研究證實，對于狼瘡性腎炎III/IV±V型患者，奧妥珠單抗聯(lián)合MMF+激素治療的“標準治療”，76周、104周完全腎臟緩解率優(yōu)于安慰劑+標準治療，血清學指標，包括dsDNA滴度、補體水平均較安慰劑組顯著改善，安全性方面與安慰劑組基本相似。全球III期的REGENCY研究已啟動，讓我們拭目以待。伏環(huán)孢素（Voclosporin）是一種新型、潛在同類最佳（best-in-class）的CNI。與傳統(tǒng)的CNI相比，伏環(huán)孢素可能不需要治療藥物監(jiān)測、效力進一步增加和代謝譜改善。II期臨床研究證實，對增生性LN使用劑量為23.7毫克的Voclosporin，24周完全緩解率為32.6%，48周完全緩解率上升至49.4%。該數(shù)據(jù)幾乎是對照組中僅服用MMF+激素患者完全緩解率的兩倍。僅服用MMF的患者24周和48周治療期后完全緩解率分別僅為19.3%和23.9%。進一步III期臨床研究也證實，伏環(huán)孢素比安慰劑組的蛋白尿緩解率更高，然而伏環(huán)孢素組的血清學指標與安慰劑相比無明顯差異，這也再次引起了伏環(huán)孢素對LN的療效，至少在部分上，源自于其非免疫抑制作用的爭論。2021年1月，VCS成為獲FDA批準的第一個治療LN的口服藥。綜上所述，SLE和LN應根據(jù)患者受累部位及嚴重程度確定免疫抑制治療方案，選擇能控制病情的最小劑量的免疫抑制藥物，使患者緩解并維持長期穩(wěn)定。隨著生物制劑為主的新藥在臨床研究中取得了良好療效，貝利尤單抗、伏環(huán)孢素已經(jīng)進入指南推薦的LN一線治療推薦，利妥昔單抗、奧妥珠單抗乃至阿尼魯單抗也是非常有希望的治療藥物，對于難治性狼瘡性腎炎患者，我中心有過很多成功的案例。SLE和LN患者不再只能用激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療，新型生物制劑藥物使SLE和LN的治療進入了新紀元！張翀醫(yī)生的科普號