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盤點能透過血腦屏障的抗生素一、血腦屏障的臨床意義血腦屏障（BBB）由腦毛細血管內皮細胞（BMECs）、基底膜和膠質細胞軸突構成。其中起主要作用的是BMECs，它的功能形態(tài)特征包括：胞漿厚度一致，少“窗”，幾乎沒有胞飲泡，細胞間緊密連接，具有抗電性，細胞內含有豐富的酶系統(tǒng)及大量線粒體，但缺乏收縮蛋白，從而構筑起B(yǎng)BB的機械性屏障和酶屏障。BBB的臨床意義：（1）BBB允許葡萄糖、必須氨基酸、H2O以及CO2等小分子物質自由通過，以適應腦代謝需要。（2）BBB可阻礙分子量大于200的水溶性、解離型物質通過，包括大多數(shù)化療藥和生物制劑，對維持腦內環(huán)境的穩(wěn)定起著極其重要的作用。（3）BBB尚存在外排系統(tǒng)，如ATP依賴性的藥物外排泵P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關蛋白（MRP），可限制脂溶性藥物在腦內分布。（4）在顱內炎癥狀態(tài)下BBB通透性增加，某些藥物可通過BBB，如抗生素進入CNS治療顱內感染。（5）甘露醇不能透過完整BBB是臨床上使用甘露醇提高血漿滲透壓脫腦內水分，降低顱內壓的原理。當由于創(chuàng)傷、炎癥和缺血缺氧時，BBB遭到破壞，此時甘露醇進入腦間質內，增加了腦細胞外液的滲透壓，反而加重腦水腫。（6）BBB通透性具有可調節(jié)性，某些藥物或制劑可一過性開放BBB，如組胺、甘露醇、緩激肽、Ca2+通道拮抗劑等，在腦腫瘤化療中具有重要意義。二、能透過血腦屏障的抗生素細菌性腦膜炎是細菌侵入腦膜導致的嚴重急性感染性疾病，通常是最常見的中樞系統(tǒng)感染。在選用抗生素治療時，一定要知道抗生素對腦脊液的穿透性。該穿透性和藥物的脂溶性、離子化程度、分子量和蛋白結合率有關。以下是對不同種類抗生素對正常和炎性腦脊液透過性的總結以及治療要點。⒈青霉素類⑴青霉素類大部分對正常腦脊液的透過性差，炎性腦脊液的透過性提高，在治療中青霉素、氨芐西林可用于治療腦膜炎奈瑟菌。⑵氨芐西林可治療單核細胞增多性李斯特菌、流感嗜血桿菌。⑶苯唑西林可治療甲氧西林敏感的葡萄球菌。⒉頭孢菌素/頭霉素類頭孢菌素同青霉素一樣對正常血腦屏障透過性差，三代和四代頭孢能透過炎性腦脊液。頭孢曲松或頭孢噻肟用于治療肺炎鏈球菌、產酶流血嗜血桿菌、克雷伯菌、大腸埃希菌引起的細菌性腦膜炎。頭孢他啶與氨基糖苷類聯(lián)合可治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染。TIPS：β內酰胺制劑對CNS的作用依賴于兩個主要方面：1.腦膜炎時彌散率會顯著增加（比如青霉素，從2%增加到20%）；2.某些β內酰胺制劑的耐受性很好，可以給予非常高的劑量（比如頭孢噻肟，F(xiàn)DA批準治療普通感染的劑量是2g/day，但是最大量可達24g/day）。但必須認識到存在重要的例外情況：2.β-內酰胺酶抑制劑（卡拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦）不適宜治療CNS感染，因為他們的CNS彌散低，即使腦膜炎患者，并且CSF濃度持續(xù)低于有效的閾值；3.數(shù)據(jù)顯示幾種主要抗葡萄球菌β-內酰胺制劑的CNS彌散很弱（比如cloxacillin和頭孢唑林）。⒊抗MRSA抗生素萬古霉素對炎性腦脊液的透過性好，可與頭孢曲松聯(lián)合治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌引起的中樞感染；與磷霉素聯(lián)合治療甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的中樞感染。⒋碳青霉烯類亞胺培南增加癇性發(fā)作的風險，不應用于CNS感染。美羅培南對炎性腦脊液的透過性好，可用于治療多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、嚴重需氧和厭氧混合的中樞感染。⒌喹諾酮類莫西沙星可用于治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌中樞感染；環(huán)丙沙星加氨基糖苷類可治療銅綠假單胞菌引起的感染。大部分氟喹諾酮類藥物的耐受性限制了其高劑量，因此它們在治療CNS感染的適應癥是有限的（比如，氟喹諾酮敏感菌，其他藥物治療不滿意），可以采用可耐受的最大劑量（比如靜脈環(huán)丙沙星1200mg/day，左氧氟沙星1000mg/day，或莫西沙星800mg/day）。⒍大環(huán)內酯類和四環(huán)素類大環(huán)內酯類和四環(huán)素類對正常和炎性腦脊液的透過能力均差。⒎氨基糖苷類氨基糖苷類中的阿米卡星和慶大霉素能透過炎性腦脊液，可與其他藥聯(lián)合使用治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染，也可通過鞘內注射的方式。⒏磺胺類磺胺甲惡唑（SMZ）/甲氧芐啶(TMP)、磺胺甲噁唑、復方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶可透過血腦屏障，腦膜呈化膿性炎癥時腦脊液濃度可達血濃度的80%-90%。⒐其他甲硝唑、替硝唑正常腦膜有很好的穿透性，炎性腦膜時腦脊液濃度為血藥濃度的90%?？陕?lián)合其他藥用于腦膿腫的治療。磷霉素可透過血腦屏障，炎癥時可達到血藥濃度的50%以上。就中樞神經系統(tǒng)感染而言，兩性霉素B的作用是個迷；盡管在CSF或腦組織中檢測不到它的成分，甚至腦膜炎的患者給予高劑量兩性霉素B，臨床研究發(fā)現(xiàn)它是治療隱球菌腦膜炎最有效的藥物。在這種情況下，該抗真菌藥物的特殊代謝可能扮演著重要作用?？傊袠猩窠浵到y(tǒng)的感染的治療，首先在使用抗菌藥之前進行腦脊液的涂片、培養(yǎng)以及血培養(yǎng)，同時進行藥敏試驗。培養(yǎng)和藥敏結果出來前盡早進行經驗治療，選用易透過血腦屏障的殺菌藥。孫普增醫(yī)生：《胃病》專號
重度顱腦外傷術后反復頑固硬膜下積液，顱骨修補后致顱內感染更重且仍有積液昏迷不醒(患者已授權)重度顱腦外傷術后反復頑固硬膜下積液，顱骨修補后致顱內感染更重且仍有積液昏迷不醒，李小勇腦脊液科重行顱骨修補等治療后終變清醒患者男，30歲，河北省保定市人。一、李小勇腦脊液科入院前病史患者于2017年6月21日，在工作執(zhí)勤時意外被車撞致重度外傷昏迷，急診至河北省保定市某三甲醫(yī)院，查頭顱CT示“雙側額葉及頂葉多發(fā)腦挫裂傷，左側顳骨凹陷性骨折”（圖-1）。圖-1：2017年6月21日頭顱CT急診進行了左側顳骨凹陷骨折復位術（圖-2）。圖-2：2017年6月21日頭顱CT術后次日即2017年6月22日，昏迷加重，復查頭顱CT示腦水腫加重，有出血（圖-3），當天急診給予了雙側額顳去骨瓣減壓術，術后給予氣管切開及營養(yǎng)神經等對癥支持治療。圖-3：2017年6月22日頭顱CT術后次日2017年6月23日，查頭顱CT示雙側去骨瓣減壓術后（圖-4）。圖-4：2017年6月23日頭顱CT該院繼續(xù)治療半月，期間3次查頭顱CT（圖-5、圖-6、圖-7）水腫有改善，且患者意識有好轉。圖-5：2017年6月24日頭顱CT圖-6：2017年6月25日頭顱CT圖-7：2017年6月29日頭顱CT因患者意識有點好轉，于2017年7月11日（在河北省保定市某三甲醫(yī)院治療20天）轉至北京某醫(yī)院進行康復治療，入院時查頭顱CT示硬膜下有積液（圖-8）。圖-8：2017年7月11日頭顱CT但轉院后第2天即2017年7月13日，體溫升高至39度，且開始間斷出現(xiàn)四肢強直發(fā)作伴大汗，意識障礙再次變差，查頭顱核磁（圖-9）后認為硬膜下張力性積液形成，左側為著伴左側腦室受壓；給予腰大池置管引流。圖-9：2017年7月13日頭顱CT2017年7月14日（住院治療3天），化驗腦脊液常規(guī)及生化均示顱內感染，給予抗感染治療，查頭顱CT示左側硬膜下積液有所減少（圖-10）。圖-10：2017年7月14日頭顱CT該院繼續(xù)治療11天，期間化驗化驗腦脊液常規(guī)及生化仍顱內感染，且仍間斷有痙攣發(fā)作，期間3次查頭顱CT（圖-11、圖-12、圖-13）示左側硬膜下張力性積液加重、伴中線移位。圖-11：2017年7月18日頭顱CT圖-12：2017年7月24日頭顱CT圖-13：2017年7月25日頭顱CT因左側硬膜下積液不斷加重（腰大池引流12天），拔除了腰大池引流，給予左側硬膜下積液穿刺外引流，術后意識有點好轉。左側硬膜下積液穿刺外引流后3天即2017年7月28日，查頭顱核磁示積液有減少（圖-14）。圖-14：2017年7月28日頭顱核磁左側硬膜下積液穿刺外引流后4天即2017年7月29日，查頭顱CT示硬膜下積液稍有減少（圖-15）。圖-15：2017年7月29日頭顱CT左側硬膜下積液穿刺外引流后15天即2017年8月8日，查頭顱CT示硬膜下積液沒有再繼續(xù)減少（圖-16）；避免加重顱內感染，于是拔除硬膜下引流再次更換為腰大池引流。圖-16：2017年8月8日頭顱CT第2次腰大池引流后4天即2017年8月12日，查頭顱CT示硬膜下積液又有增多（圖-17）。圖-17：2017年8月12日頭顱CT2017年8月16日（該院治療36天），進行了左側額顳部頑固性硬膜下積液腔探查、囊壁切除術，右側額部硬膜下積液腔探查、囊壁切除術及雙側額顳部顱骨修補術。顱骨修補術后次日即2017年8月17日，查頭顱CT示原雙側張力性積液腔消失（圖-18）。圖-18：2017年8月17日頭顱CT顱骨修補術后2天即2017年8月18日，患者意識有所好轉，表現(xiàn)為睜眼時間延長，查頭顱CT（圖-19）后認為顱骨修補術后，未見異常。圖-19：2017年8月18日頭顱CT但顱骨修補術后3天即2017年8月19日，出現(xiàn)發(fā)熱和間斷痙攣發(fā)作，還增加了頭部術區(qū)切口愈合差伴皮緣滲液，腦脊液化驗再次顯示顱內感染，調整抗生素為萬古霉素聯(lián)合美羅培南靜脈抗感染治療；同時給予了拔除頭皮皮下引流管。但拔除引流管后3天的時間內，雙側皮瓣下積液形成，期間3次查頭顱CT（圖-20、圖-21、圖-22）均示雙側額顳部再次出現(xiàn)硬膜下積液在不斷增加。雖然給予間斷穿刺抽吸，右側皮瓣下抽出少量紅色血性滲液；左側皮瓣下為黃色渾濁腦脊液，且左側額顳部傷口愈合差伴皮緣滲液進一步加重。圖-20：2017年8月20日頭顱CT圖-21：2017年8月21日頭顱CT圖-22：2017年8月22日頭顱CT患者在北京的醫(yī)院治療43天后因病情仍無改善，于是家屬決定轉到李小勇腦脊液科做進一步治療。二、李小勇腦脊液科治療過程和結果2017年8月23日（顱腦損傷術后昏迷63天，反復雙側硬膜下積液、發(fā)熱43天即顱骨修補術后7天）住入李小勇腦脊液科；入院時：昏迷，間斷高熱，頭部敷料包扎固定好伴局部滲出，雙側額顳部顱骨修補術后改變，尚未拆線，左側修補區(qū)頭皮下積液、張力高；頸強直并抵抗，頸前氣管切開套管固定在位，痰液粘稠；四肢肌力檢查不合作，肌張力增高；雙上肢呈屈曲態(tài)，雙下肢呈伸直狀態(tài)，大小便失禁（圖-23）。圖-23：2017年8月23日入院時入院時頭顱CT（圖-24）示顱腦損傷術后并雙側顱骨修補術后改變，雙側額部顱板下混雜密度影，雙側額葉密度減低，腦外積水(修補區(qū)、硬膜下)；肺部感染（片子丟失）；低鈉血癥；低蛋白血癥。圖-24：2017年8月23日頭顱CT入院后2天即2017年8月25日，進行了左側側腦室腹部外引流+左側原顱骨修補鈦網(wǎng)取出術（圖-25）。圖-25：2017年8月25日頭顱CT住院治療5天即2017年8月28日，刺痛后上肢能動，引流出黃色腦脊液，引流管壁內有血色腦脊液（圖-26）。圖-26：2017年8月28日住院治療7天即2017年8月30日，刺痛后下肢能稍動一下，眼睛變的能眨眼睛；頭左側頭皮下積液、張力變塌陷（圖-27）。圖-27：2017年8月30日住院治療10天即2017年9月4日，引流出的腦脊液顏色變淡黃色，變清亮（圖-28）；查頭顱CT示引流術后狀態(tài)，骨窗變塌陷（圖-29）。圖-28：2017年9月4日圖-29：2017年9月4日頭顱CT住院治療32天即2017年9月26日，引流出的腦脊液變透明清亮（圖-30），查頭顱CT示骨窗進一步塌陷（圖-31）。圖-30：2017年9月26日圖-31：2017年9月26日頭顱CT住院治療94天即2017年11月27日，左側骨窗頭皮瓣塌陷良好，眼神變好（圖-32），但體溫仍在37度左右波動。圖-32：2017年11月27日住院治療138天即2018年1月10日，進行了左側顱骨修補術（圖-33、圖-34）。圖-33：2018年1月10日頭顱CT圖-34：2018年1月10日左側顱骨修補術后繼續(xù)治療2個月，期間3次查頭顱CT（圖-35、圖-36、圖-37）示硬膜下積液慢慢完全消失。圖-35：2018年2月5日頭顱CT圖-36：2018年2月27日頭顱CT圖-37：2018年3月12日頭顱CT住院治療202天即2018年3月13日，進行了腦室腹腔分流術（圖-38）。圖-38：2018年3月13日頭顱CT2018年4月8日（李小勇腦脊液科治療228天），出院時：由入院時的顱腦外傷術后反復雙側硬膜下積液、顱內嚴重感染變正常（圖-39）；體溫變完全正常，入院時昏迷好轉為嗜睡；刺痛后肢體能動，四肢肌張力變基本正常（圖-40）。圖-39：出院時頭顱CT圖-40：2018年4月8日三、出院后隨訪出院后4個月即2018年8月13日來院復查。復查時：病情進一步好轉為：意識較出院時變好些，上肢自主活動基本正常，能簡單言語交流但脾氣有點暴躁時有罵人（圖-41）；查頭顱CT無異常（圖-42）。圖-41：2018年8月13日圖-42：2018年8月13日頭顱CT出院后一年半即2019年11月28日，來院復查。復查時：身體大幅度好轉，意識變完全清楚，言語交流變基本正常；上肢活動完全正常，能自己吃飯；但遺留了重度腦外傷后下肢不能走路（圖-43）；查頭顱CT示無異常（圖-44）。圖-43：2019年11月28日圖-44：2019年11月28日頭顱CT出院后5年余即2023年7月，來院復查。復查時：精神挺好，言語交流完全正常，上肢活動完全正常，仍遺留了重度腦外傷后下肢不能行走（圖-45）。圖-45：2023年7月李小勇醫(yī)生的科普號