泌尿外科

泌尿道感染是什么? 在AUA指南中，除非另有說明，泌尿道感染是指經(jīng)尿培養(yǎng)證實(shí)的急性細(xì)菌性膀胱炎及其相關(guān)癥狀。這些泌尿道感染的患者通常表現(xiàn)出一些急性癥狀，包括排尿困難、尿急和尿頻、血尿和新的或惡化的尿失禁。在這些癥狀中，排尿困難是一種高度特異性的癥狀，對(duì)年輕女性泌尿道感染的診斷準(zhǔn)確率超過90%。 復(fù)發(fā)性單純性尿路感染影響所有年齡、種族和民族的女性，這是一種非常普遍、治療昂貴和繁重的疾病。大約60%的女性在她們的一生中會(huì)經(jīng)歷有癥狀的急性細(xì)菌性膀胱炎，這通常被稱為泌尿道感染。令人驚訝的是，在全球泌尿道感染的每年治療花費(fèi)高達(dá)數(shù)十億美元，甚至在美國(guó)每年達(dá)到約20億美元。 那么，我們應(yīng)該如何診斷女性的泌尿道感染呢? 首先，我們應(yīng)該獲得完整的患者病史，并進(jìn)行盆腔檢查。 其次，我們必須記錄與先前癥狀發(fā)作相關(guān)的尿液培養(yǎng)陽(yáng)性。 然后，當(dāng)最初的尿液樣本被懷疑有污染時(shí)，我們應(yīng)該重復(fù)尿液研究。 最后，在治療泌尿系感染之前，我們應(yīng)該獲得患者的尿液分析、尿培養(yǎng)結(jié)果以及每一次急性膀胱炎的敏感性，在等待尿培養(yǎng)結(jié)果過程中，我們也可以提供初始治療來(lái)幫助我們?cè)\斷急性泌尿系感染的患者。 但是，在泌尿系感染的患者當(dāng)中，有關(guān)專家不建議常規(guī)做膀胱鏡檢查以及上尿路成像。根據(jù)急性發(fā)作性尿路相關(guān)癥狀和體征時(shí)確定微生物，這是診斷泌尿道感染的基本要素。尿液分析的這些信息可能有助于評(píng)估病人的培養(yǎng)結(jié)果。然而，尿液分析幾乎不能提高診斷的準(zhǔn)確性。 此外，對(duì)于泌尿系感染但無(wú)癥狀的患者，我們不應(yīng)該過度檢測(cè)尿液，包括尿液培養(yǎng)。我們不應(yīng)該治療無(wú)癥狀但帶有菌尿的患者，但孕婦或計(jì)劃進(jìn)行侵入性尿路檢查者除外。 確診后，我們應(yīng)該如何進(jìn)行治療和預(yù)防? 它包括抗生素治療、抗生素預(yù)防和非抗生素預(yù)防。在有癥狀性尿路感染的女性中，抗生素（呋喃妥因、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、磷霉素）治療屬于一線治療，這種治療方式依賴治療當(dāng)?shù)赜邪Y狀的泌尿系感染的女性患者的抗生素使用情況。我們常規(guī)對(duì)急性膀胱炎患者給予合理的短期抗生素治療，一般不超過7天。然而，所有的抗生素都有風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論其類別如何，因此，抗生素的管理應(yīng)該平衡癥狀的解決和減少?gòu)?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。與短期療程相比，單劑量抗生素增加了短期(治療后

膀胱癌是指發(fā)生在膀胱黏膜上的惡性腫瘤。是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是全身十大常見腫瘤之一。占我國(guó)泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率的第一位，而在西方其發(fā)病率僅次于前列腺癌，居第2位。2012年全國(guó)腫瘤登記地區(qū)膀胱癌的發(fā)病率為6.61/10萬(wàn)，列惡性腫瘤發(fā)病率的第9位。膀胱癌可發(fā)生于任何年齡，甚至于兒童。其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，高發(fā)年齡50～70歲。男性膀胱癌發(fā)病率為女性的3～4倍。 膀胱尿路上皮癌分為非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌（Nonmuscle Invasive Bladder Cancer NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌。對(duì)于新診斷為膀胱癌的患者中有約70%為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者多采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)約31%-78%的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，約1%-45%的患者進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。所以術(shù)后常規(guī)用膀胱灌注治療預(yù)防復(fù)發(fā)。常用灌注化療藥物包括絲裂霉素、吡柔比星、多柔比星、表柔比星、羥基喜樹堿。美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)(AUA)和歐亞聯(lián)盟(EAU)的指南將膀胱癌劃分為高危、中危、低危三個(gè)危險(xiǎn)級(jí)別： 由于高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌進(jìn)展及復(fù)發(fā)幾率較高，術(shù)后膀胱內(nèi)卡介苗（BCG）灌注治療是預(yù)防復(fù)發(fā)和進(jìn)展的最常用方案。然而臨床實(shí)踐過程中我們發(fā)現(xiàn)，在接受BCG灌注治療的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中約有50%的患者對(duì)BCG灌注效果欠佳，我們稱之為“卡介苗無(wú)應(yīng)答”（BCG unresponsive）， 除此之外。約70%接受BCG灌注治療的患者出現(xiàn)局部或者全身的藥物不良反應(yīng)（包括發(fā)熱、血尿、膀胱炎、膀胱刺激癥及全身不適）。這使得患者對(duì)于規(guī)范接受BCG灌注治療的依從性大打折扣，指南建議BCG治療失敗的患者接受根治性膀胱全切術(shù)（radical cystectomy RC），盡管接受RC手術(shù)多數(shù)能夠取得較好的療效，但是接受RC手術(shù)患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的概率為19%-64%，約1%-8%的患者死于RC手術(shù)。此外，由于接受RC手術(shù)后患者的生活質(zhì)量明顯下降，也讓很大一部分患者不會(huì)選擇RC手術(shù)。所以尋求新的治療方法對(duì)于這類患者顯得尤為重要。 下面就介紹一下目前研究中的對(duì)卡介苗不應(yīng)答的非肌肉侵襲性膀胱癌患者可用的免疫治療方法以及研究中潛在靶向藥物和基于免疫治療的聯(lián)合方案。 1、 卡介苗無(wú)應(yīng)答非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的非免疫治療 對(duì)于希望保留膀胱或者不適合行RC手術(shù)的患者，傳統(tǒng)的單一或聯(lián)合化療方案進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，大多數(shù)沒有得到FDA的批準(zhǔn)。戊柔比星是一種脂溶性、半合成的阿霉素類似物，也是是FDA唯一批準(zhǔn)的用于卡介苗難治性CIS患者的藥物。然而進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究表明，接受戊柔比星化療的患者中只有18%的患者對(duì)戊柔比星是完全應(yīng)答的，并且兩年內(nèi)僅有4%的患者保持無(wú)疾病狀態(tài)。 許多研究評(píng)估了吉西他濱用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的灌注治療，包括高危膀胱癌患者以及BCG無(wú)應(yīng)答患者。盡管結(jié)果因患者和腫瘤特征、劑量和療程的差異而顯得說服力不足。但是一項(xiàng)研究表明58名接受2兩個(gè)療程BCG治療后復(fù)發(fā)的患者，在接受3個(gè)月吉西他濱誘導(dǎo)治療以及1年的維持治療后，有47%的患者對(duì)吉西他濱完全應(yīng)答。有21%患者2年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)。45例NMIBC患者，包括41例卡介苗失敗患者，在開始誘導(dǎo)24個(gè)月后，34%的患者接受吉西他濱聯(lián)合多西他賽序貫治療取得成功。此外，有研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱和絲裂霉素C序貫膀胱化療可能也是卡介苗難治性NMIBC可行的治療方案 細(xì)胞毒性藥物如oportuzumab monatox和BC-819應(yīng)用于膀胱癌治療研究中。Oportuzumab monatox是新一代抗體藥物。其作用是通過靶定腫瘤細(xì)胞來(lái)幫助殺傷腫瘤細(xì)胞。BC-819是一種應(yīng)用于膀胱內(nèi)的基因治療藥物，它包括一個(gè)DNA質(zhì)粒結(jié)構(gòu)，特異性地向表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子H19的膀胱內(nèi)惡性細(xì)胞傳遞致命的白喉毒素。此外一項(xiàng)正在進(jìn)行的3期非對(duì)照試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，對(duì)于卡介苗無(wú)應(yīng)答的NMIBC患者，Oportuzumab monatox表現(xiàn)出良好的耐受性以及較高的活性。最后，放化療(放療和同步化療的結(jié)合方式)可能是NMIBC的另一種保留治療選擇 2、 卡介苗無(wú)應(yīng)答非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的免疫治療 在NMIBC患者中應(yīng)用免疫治療是有生物學(xué)和臨床基礎(chǔ)的?？ń槊缭贜MIBC中成功應(yīng)用證明了免疫治療對(duì)這些患者的有效性，并推動(dòng)研究其他免疫治療策略以克服卡介苗耐藥性。 傳統(tǒng)免疫治療策略，包括重復(fù)膀胱內(nèi)卡介苗治療、卡介苗+干擾素-a 溴匹立明、血藍(lán)蛋白和MCNA（分枝桿菌細(xì)胞壁-DNA復(fù)合物），療效欠佳。 眾所周知，基因組和表觀遺傳的改變是膀胱癌發(fā)生的機(jī)制，許多改變被認(rèn)為提供了可能引起強(qiáng)效抗腫瘤免疫反應(yīng)的新抗原。高級(jí)別NMIBC與肌層浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性膀胱癌有許多相同的基因組改變。30%的高級(jí)別NMIBC存在DNA損傷修復(fù)基因改變(如ERCC2、ATM、ATR、BRCA1/2、POLE)，與DNA損傷修復(fù)基因完整的高級(jí)別NMIBC相比，其突變發(fā)生率更高(p