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疾?。? 腦膜炎
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盤點(diǎn)能透過血腦屏障的抗生素一、血腦屏障的臨床意義血腦屏障（BBB）由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMECs）、基底膜和膠質(zhì)細(xì)胞軸突構(gòu)成。其中起主要作用的是BMECs，它的功能形態(tài)特征包括：胞漿厚度一致，少“窗”，幾乎沒有胞飲泡，細(xì)胞間緊密連接，具有抗電性，細(xì)胞內(nèi)含有豐富的酶系統(tǒng)及大量線粒體，但缺乏收縮蛋白，從而構(gòu)筑起B(yǎng)BB的機(jī)械性屏障和酶屏障。BBB的臨床意義：（1）BBB允許葡萄糖、必須氨基酸、H2O以及CO2等小分子物質(zhì)自由通過，以適應(yīng)腦代謝需要。（2）BBB可阻礙分子量大于200的水溶性、解離型物質(zhì)通過，包括大多數(shù)化療藥和生物制劑，對(duì)維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起著極其重要的作用。（3）BBB尚存在外排系統(tǒng)，如ATP依賴性的藥物外排泵P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP），可限制脂溶性藥物在腦內(nèi)分布。（4）在顱內(nèi)炎癥狀態(tài)下BBB通透性增加，某些藥物可通過BBB，如抗生素進(jìn)入CNS治療顱內(nèi)感染。（5）甘露醇不能透過完整BBB是臨床上使用甘露醇提高血漿滲透壓脫腦內(nèi)水分，降低顱內(nèi)壓的原理。當(dāng)由于創(chuàng)傷、炎癥和缺血缺氧時(shí)，BBB遭到破壞，此時(shí)甘露醇進(jìn)入腦間質(zhì)內(nèi)，增加了腦細(xì)胞外液的滲透壓，反而加重腦水腫。（6）BBB通透性具有可調(diào)節(jié)性，某些藥物或制劑可一過性開放BBB，如組胺、甘露醇、緩激肽、Ca2+通道拮抗劑等，在腦腫瘤化療中具有重要意義。二、能透過血腦屏障的抗生素細(xì)菌性腦膜炎是細(xì)菌侵入腦膜導(dǎo)致的嚴(yán)重急性感染性疾病，通常是最常見的中樞系統(tǒng)感染。在選用抗生素治療時(shí)，一定要知道抗生素對(duì)腦脊液的穿透性。該穿透性和藥物的脂溶性、離子化程度、分子量和蛋白結(jié)合率有關(guān)。以下是對(duì)不同種類抗生素對(duì)正常和炎性腦脊液透過性的總結(jié)以及治療要點(diǎn)。⒈青霉素類⑴青霉素類大部分對(duì)正常腦脊液的透過性差，炎性腦脊液的透過性提高，在治療中青霉素、氨芐西林可用于治療腦膜炎奈瑟菌。⑵氨芐西林可治療單核細(xì)胞增多性李斯特菌、流感嗜血桿菌。⑶苯唑西林可治療甲氧西林敏感的葡萄球菌。⒉頭孢菌素/頭霉素類頭孢菌素同青霉素一樣對(duì)正常血腦屏障透過性差，三代和四代頭孢能透過炎性腦脊液。頭孢曲松或頭孢噻肟用于治療肺炎鏈球菌、產(chǎn)酶流血嗜血桿菌、克雷伯菌、大腸埃希菌引起的細(xì)菌性腦膜炎。頭孢他啶與氨基糖苷類聯(lián)合可治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染。TIPS：β內(nèi)酰胺制劑對(duì)CNS的作用依賴于兩個(gè)主要方面：1.腦膜炎時(shí)彌散率會(huì)顯著增加（比如青霉素，從2%增加到20%）；2.某些β內(nèi)酰胺制劑的耐受性很好，可以給予非常高的劑量（比如頭孢噻肟，F(xiàn)DA批準(zhǔn)治療普通感染的劑量是2g/day，但是最大量可達(dá)24g/day）。但必須認(rèn)識(shí)到存在重要的例外情況：2.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（卡拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦）不適宜治療CNS感染，因?yàn)樗麄兊腃NS彌散低，即使腦膜炎患者，并且CSF濃度持續(xù)低于有效的閾值；3.數(shù)據(jù)顯示幾種主要抗葡萄球菌β-內(nèi)酰胺制劑的CNS彌散很弱（比如cloxacillin和頭孢唑林）。⒊抗MRSA抗生素萬古霉素對(duì)炎性腦脊液的透過性好，可與頭孢曲松聯(lián)合治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌引起的中樞感染；與磷霉素聯(lián)合治療甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的中樞感染。⒋碳青霉烯類亞胺培南增加癇性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)用于CNS感染。美羅培南對(duì)炎性腦脊液的透過性好，可用于治療多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、嚴(yán)重需氧和厭氧混合的中樞感染。⒌喹諾酮類莫西沙星可用于治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌中樞感染；環(huán)丙沙星加氨基糖苷類可治療銅綠假單胞菌引起的感染。大部分氟喹諾酮類藥物的耐受性限制了其高劑量，因此它們?cè)谥委烠NS感染的適應(yīng)癥是有限的（比如，氟喹諾酮敏感菌，其他藥物治療不滿意），可以采用可耐受的最大劑量（比如靜脈環(huán)丙沙星1200mg/day，左氧氟沙星1000mg/day，或莫西沙星800mg/day）。⒍大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類對(duì)正常和炎性腦脊液的透過能力均差。⒎氨基糖苷類氨基糖苷類中的阿米卡星和慶大霉素能透過炎性腦脊液，可與其他藥聯(lián)合使用治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染，也可通過鞘內(nèi)注射的方式。⒏磺胺類磺胺甲惡唑（SMZ）/甲氧芐啶(TMP)、磺胺甲噁唑、復(fù)方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶可透過血腦屏障，腦膜呈化膿性炎癥時(shí)腦脊液濃度可達(dá)血濃度的80%-90%。⒐其他甲硝唑、替硝唑正常腦膜有很好的穿透性，炎性腦膜時(shí)腦脊液濃度為血藥濃度的90%。可聯(lián)合其他藥用于腦膿腫的治療。磷霉素可透過血腦屏障，炎癥時(shí)可達(dá)到血藥濃度的50%以上。就中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染而言，兩性霉素B的作用是個(gè)迷；盡管在CSF或腦組織中檢測(cè)不到它的成分，甚至腦膜炎的患者給予高劑量?jī)尚悦顾谺，臨床研究發(fā)現(xiàn)它是治療隱球菌腦膜炎最有效的藥物。在這種情況下，該抗真菌藥物的特殊代謝可能扮演著重要作用?？傊袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的感染的治療，首先在使用抗菌藥之前進(jìn)行腦脊液的涂片、培養(yǎng)以及血培養(yǎng)，同時(shí)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來前盡早進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療，選用易透過血腦屏障的殺菌藥。
頭孢他啶/阿維巴坦治療耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)所致神經(jīng)外科術(shù)后腦室炎和腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)分享肺炎克雷伯菌是腸桿菌科的一員，可引起身體多個(gè)部位的感染，包括肺炎、菌血癥、尿路感染、手術(shù)傷口感染、肝膿腫、膽管炎、腹膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。高毒力肺炎克雷伯菌的菌株表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗生素耐藥性，可選擇的敏感性抗生素種類有限，引起的顱內(nèi)感染致死率很高。我們分享了8例由碳青霉烯耐藥性肺炎克雷伯菌引起的神經(jīng)外科術(shù)后腦室炎和腦膜炎的治療經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)腦脊液分析的敏感性報(bào)告，對(duì)分離的微生物進(jìn)行靜脈和腦室內(nèi)抗菌劑治療。結(jié)果根據(jù)臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)進(jìn)行評(píng)估?？股厮幟艚Y(jié)果顯示所有菌株對(duì)粘菌素和較新的抗菌藥物頭孢他啶-阿維巴坦敏感。根據(jù)我們之前的經(jīng)驗(yàn)，5例患者最初開始靜脈注射和腦室注射粘菌素。后來由于治療無反應(yīng)，他們改用靜脈注射頭孢他啶和阿維巴坦。其余3例患者直接靜脈滴注頭孢他啶和阿維巴坦作為一線抗菌藥物。8例患者對(duì)抗菌藥物頭孢他啶和阿維巴坦表現(xiàn)出良好的治療反應(yīng)。除3例患者自動(dòng)放棄治療外，余下5例患者均被治愈。對(duì)于碳青霉烯類耐藥菌引起的神經(jīng)外科術(shù)后腦室炎和腦膜炎，靜脈注射頭孢他啶和阿維巴坦可考慮作為一線或序貫治療。