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疾?。? 結(jié)節(jié)性硬化癥
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人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素與結(jié)節(jié)性硬化患兒發(fā)育行為的相關(guān)性結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。在大腦室管膜下腦室壁和灰質(zhì)-白質(zhì)交界處的皮質(zhì)結(jié)節(jié)出現(xiàn)并與癲癇的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在高達(dá)90%的結(jié)節(jié)性硬化患者中會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常始于生命的第一年。癲癇（嬰兒期）痙攣是常見的，但常伴有局灶性發(fā)作或與之并存。超過一半的TSC患者有某種形式的智力障礙，大約三分之一的患者有嚴(yán)重的智力障礙，而相當(dāng)一部分患者沒有表現(xiàn)出智力障礙。我們非常關(guān)心結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為，在我們的機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中，確認(rèn)了38名接受過發(fā)育行為測試的0至8歲癲癇患兒。排除非局灶性癲癇、兒童期自限性局灶性癲癇和未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測試的患者后，對38名結(jié)節(jié)性硬化患兒進(jìn)行最終分析。在這些患兒中，27例男性（71.1%），11例女性（28.9），男性患兒明顯多于女性患兒。左利手5例，右利手19例，雙利手8例，不能確定利手10例；病程﹤﹦24個(gè)月的患兒11例（28.9%），病程>24個(gè)月的患兒27例（71.1%）。發(fā)病前大多數(shù)患兒認(rèn)知基本正常26例（68.4%），13例發(fā)病前就出現(xiàn)了認(rèn)知異常（31.6%）。病史中大多數(shù)患兒未出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)36例（94.7%），僅2例有癲癇持續(xù)狀態(tài)（5.3%）。發(fā)病年齡較早，平均為11.34個(gè)月，即不到1歲即發(fā)病，最早生后10天即發(fā)病。其中7個(gè)月及之內(nèi)發(fā)病的患兒為17人（44.7%），7個(gè)月之上的21人（55.3%）。測試時(shí)平均年齡為51.45個(gè)月，其中48個(gè)月及以內(nèi)21人（???55.3%），48個(gè)月以上16人（42.1%）。使用抗癲癇藥物數(shù)量2～5種，平均3.21種，其中2種（26.3%），3種（34.2%），4種（31.6%），5種（7.9%）。發(fā)作起源于左側(cè)18例，右側(cè)10例，側(cè)別不明10例。其中15例為起源于額葉（39.5%），12例起源于額葉外（28.9%），11例為起源不明（31.6%）。間期放電數(shù)量大量12例（31.6%），多量20例（52.6%），少量6例（15.8%）。間期放電范圍局灶性4例（10.5%），腦區(qū)性31例（81.6%），其他3例（7.9%）。非痙攣發(fā)作26例（68.4%），痙攣發(fā)作12例（31.6%）。從發(fā)作頻率來看，每天發(fā)作的患兒29例（76.3%），每周或每月者9例（23.7%）。性別、病程（不足2年和2年以上）、用藥數(shù)量各組間發(fā)育商未見顯著差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡小于7個(gè)月患兒視空間表現(xiàn)能力低于發(fā)病年齡大于7個(gè)月患兒，但在大運(yùn)動(dòng)、個(gè)人-社會(huì)、語言、手眼協(xié)調(diào)表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。病程低于2年半大運(yùn)動(dòng)能力明顯高于病程長于2年半的結(jié)節(jié)性硬化患兒，但在個(gè)人-社會(huì)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。測試時(shí)的年齡4歲患兒的視空間表現(xiàn)比年齡大于4歲的患兒差（P<0.05），但在大運(yùn)動(dòng)、個(gè)人-社會(huì)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。除大運(yùn)動(dòng)外，結(jié)節(jié)性硬化右利手的患兒在個(gè)人-社會(huì)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面均比非右利手患兒發(fā)育商高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為P<0.05，0.05，0.01，0.01）。從以上結(jié)果可以看出，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素和結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為有相關(guān)性，其體現(xiàn)在不能的分能力方面，影響也不盡相同。?孫朝暉醫(yī)生的科普號(hào)
源自父親的基因?qū)е铝撕⒆拥慕Y(jié)節(jié)性硬化、癲癇這個(gè)孩子因發(fā)作性點(diǎn)頭、肢體抬2年余來進(jìn)行術(shù)前評估。患兒5月齡出現(xiàn)發(fā)作，表現(xiàn)為點(diǎn)頭、肢體抬，成串出現(xiàn)，2-3串/天，10多下/串，后診斷“癲癇嬰兒痙攣征”，服用中藥（藥膏）未見療效。1年多前（1歲）于當(dāng)?shù)厥和t(yī)院住院應(yīng)用激素（具體不詳），未見療效，后口服多種抗癲癇藥物治療，最長2個(gè)月未見發(fā)作。1年多前出現(xiàn)四肢伸直、硬，伴雙眼上翻，持續(xù)約1分鐘，2次/月，后發(fā)作增多。目前發(fā)作：肢體抬、硬，伴輕微抖動(dòng)，發(fā)聲、哭喊，伴四肢亂動(dòng)，隨后肢體間斷上抬或身體扭一下，持續(xù)約30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多見，3-4次/周，最長2天無發(fā)作。目前服用多種抗癲癇藥物。該患兒生長發(fā)育里程碑落后，3個(gè)月會(huì)抬頭，5個(gè)月會(huì)翻身，8個(gè)月會(huì)爬，1歲10個(gè)月會(huì)走路，現(xiàn)無意識(shí)發(fā)音“babamama”。能逗笑，能追光追聲能追物，不會(huì)認(rèn)人，精細(xì)活動(dòng)差，只能抓握，不會(huì)捏。有刻板行為（喜歡吃手、咬東西），左手不如右手，走路左腳踮腳尖，走路不協(xié)調(diào)，走快會(huì)摔倒（倒向一側(cè)）。家族史中患兒父親結(jié)節(jié)性硬化（身體多處白斑，頭顱CT可見多處鈣化灶）。查體：身體多處色素脫失斑（右耳后，如圖示及右胸前）。我們來看一下她的輔助檢查結(jié)果：頭MRI（2023-7）：雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)硬化，右顳可疑。頭PET（2023-7）：各大腦皮層、皮層下核團(tuán)及小腦彌漫FDG代謝減低，其中雙側(cè)額葉、雙側(cè)顳葉及左側(cè)頂葉多發(fā)局部FDG代謝明顯減低，結(jié)合癲癇病史，考慮為癲癇發(fā)作間期腦代謝改變；符合結(jié)節(jié)性硬化影像表現(xiàn)。頭顱影像學(xué)融合印象：雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)硬化。發(fā)作間期腦電圖（2023-7）:右側(cè)額顳區(qū)、中央?yún)^(qū)、頂枕區(qū)多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散發(fā)或連續(xù)發(fā)放，右側(cè)中后顳區(qū)著；左側(cè)額顳區(qū)、后頭部少量低-中波幅棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散發(fā)發(fā)放，左側(cè)中顳區(qū)著發(fā)作期腦電圖（2023-7）:監(jiān)測到1次局灶性發(fā)作，（未見明顯臨床癥狀20多秒）肢體抬、硬，伴輕微抖動(dòng)，繼之發(fā)聲、哭喊，伴四肢亂動(dòng)，可見肢體間斷上抬或身體扭一下，隨后全導(dǎo)電壓下降，右側(cè)顳區(qū)3-4Hz中波幅慢波活動(dòng)發(fā)放，擴(kuò)散至雙側(cè)額、顳區(qū)中波幅不規(guī)則慢波活動(dòng)發(fā)放，左右可不同步，右側(cè)顳區(qū)略著，間斷出現(xiàn)雙側(cè)半球中-高棘慢波、尖慢波發(fā)放，持續(xù)3分鐘?；驒z測（2022-2）：檢測到可以解釋患者表型的致病性變異：TSC2移碼突變（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs92，父源)。從該患兒的病因來看，她的癲癇是結(jié)節(jié)性硬化，結(jié)節(jié)性硬化是遺傳性的，基因監(jiān)測可疑發(fā)現(xiàn)TSC（結(jié)節(jié)性硬化）基因突變，在我們中心TSC突變可以遺傳自父母，也可以為新生突變，這個(gè)患兒的TSC2基因突變來自于她的父親，出現(xiàn)了移碼突變（如上圖所示）。上圖直觀地展示了野生和突變的序列變化?？梢酝茰y，從1232移碼開始算，到第92變成了終止密碼子，也就是說1232以后的外顯子已經(jīng)沒有了，而是生成了一個(gè)新的序列，大概有91個(gè)氨基酸。通過查閱文獻(xiàn)我們知道，TSC2基因編碼了?200KD的蛋?tuberin，包含?個(gè)卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和?個(gè)羧基端區(qū)域，與TSC1形成復(fù)合體，參與mTOR信號(hào)通路的調(diào)控。該基因包含42個(gè)外顯?，編碼1807個(gè)氨基酸。其關(guān)聯(lián)疾病包括①局灶性?質(zhì)發(fā)育不良Ⅱ型，體細(xì)胞，該病是腦發(fā)育畸形相關(guān)疾病、常導(dǎo)致難治性癲癇相關(guān)的臨床表型，通常需要?術(shù)。②淋巴管肌瘤病，體細(xì)胞，該病是?種罕?的疾病，?乎只在?性中發(fā)?。③結(jié)節(jié)性硬化癥2型，該病以多器官系統(tǒng)的錯(cuò)構(gòu)瘤為特征、包括?腦、?膚、?臟、腎臟和肺。這些改變會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作、學(xué)習(xí)困難、?為異常和腎衰竭等。?約10%-30%的結(jié)節(jié)性硬化癥是TSC1基因變異導(dǎo)致的，TSC2基因變異導(dǎo)致的結(jié)節(jié)性硬化癥?例更?，并且導(dǎo)致的疾病表型?TSC1基因變異導(dǎo)致的表型更為嚴(yán)重。該病在OMIM中的表型包括：視?膜?素缺失斑塊、?管平滑肌脂肪瘤、?臟橫紋肌瘤、?質(zhì)結(jié)節(jié)和巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中16p13.3的等位基因缺失、注意缺陷障礙、孤獨(dú)癥、眼，?，肺良性腫瘤、?奶咖啡斑、?臟橫紋肌瘤、脊索瘤、?質(zhì)結(jié)節(jié)、?疏松的囊性區(qū)域，尤指指?、室管膜瘤、?部?管纖維瘤(?脂腺腺瘤)、TSC2中頻繁的新發(fā)突變(~60%)和/或性腺嵌合體、遺傳異質(zhì)性、巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、?齦纖維瘤、腦錯(cuò)構(gòu)瘤性病變、?度變異表型、多動(dòng)、甲狀腺功能減退癥、在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中，尤其是3號(hào)染?體中，著絲粒早分離(PCD)的頻率增加、嬰?痙攣、X線或CT?顱內(nèi)鈣化、學(xué)習(xí)困難、淋巴管肌瘤病，罕?、?多數(shù)病例是散發(fā)的、許多研究表明，結(jié)節(jié)性硬化癥2型(TSC2)的表型?結(jié)節(jié)性硬化癥1型更嚴(yán)重(如智?低下、癲癇發(fā)作多、丘疹多、丘腦樣?質(zhì)結(jié)節(jié))、智?障礙、雙側(cè)多發(fā)性腎?管平滑肌脂肪瘤、?肌橫紋肌瘤、三分之?的病例是家族性的、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、?釉質(zhì)凹陷、性早熟、患病率為1/6000?1/10000、腎癌、腎囊腫、視?膜星形細(xì)胞瘤、癲癇發(fā)作、?下結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、甲下纖維瘤、腎臟腫瘤(可能發(fā)展為惡性腫瘤，發(fā)病率不到2%)、?灰葉狀斑點(diǎn)、Wolff-Parkinson-White綜合征。但并非存在TSC2基因突變就會(huì)導(dǎo)致癲癇，本案例患兒父親雖然與患兒都有TSC2基因突變，但其父親僅有身體皮膚色素脫失斑和頭顱CT鈣化灶，但并無癲癇癥狀。孫朝暉醫(yī)生的科普號(hào)